文摘

这一荟萃分析的影响进行了分析NQO1多态性在华法林维持剂量。使用严格的纳入和排除标准,我们搜索PubMed、EMBASE,和Cochrane图书馆资格研究发表在7月7日之前,2021年。提取所需的数据,并在必要时专家咨询。审查管理器5.4版本软件被用来分析之间的关系NQO1多态性和华法林维持剂量。四篇文章涉及757名患者被包括在分析中。患者NQO1rs10517 G运营商(AG)运营商或GG运营商)所需的48%的华法林维持剂量高于那些AA航空公司。患者NQO1 rs1800566华法林剂量CT运营商需要13%高于那些CC运营商,协会与其他对比观察不到的NQO1 rs1800566基因型。然而,获得的结果进行比较NQO1rs1800566基因型需要确认,作为重要的变化在敏感性分析结果发现。我们的分析表明,NQO1rs10517andNQO1rs1800566变异状态影响所需的华法林维持剂量。

1。介绍

华法林是口服抗凝剂,广泛用于治疗和预防血栓栓塞事件由于其抗凝疗效和经济适用性,特别是在发展中国家的病人。然而,它有一些缺点,比如一个狭窄的治疗范围,高个人间变异性维护用量,和负面影响的风险,包括血栓栓塞和致命出血的复发风险(1]。

之前的研究表明,基因多态性,包括那些CYP2C9,CYP4F2,VKORC1,GGCX,与华法林剂量调整(2- - - - - -7]。此外,临床特征,如身高,体重,和目标国际标准化比率值,可以影响华法林维持剂量(8- - - - - -10]。然而,这些因素不占所有当前华法林剂量要求个体和种族的差异11]。遗传多态性除了临床因素可以占大约50%的变异性的华法林剂量需求(12,13),而NQO1治疗性基因型可能另外解释方差的华法林剂量(14]。此外,一个重要的关系NQO1(rs1800566和rs15017)基因型和华法林剂量被观察到15,16];因此,NQO1可能导致华法林剂量变化。

NQO1位于16号染色体和编码NAD (P) H脱氢酶醌,醌类的一种酶,催化还原,包括维生素K (14]。维生素K回收期间,维生素K降低维生素K NQO1对苯二酚。有研究报道,个人携带突变基因的等位基因都没有NQO1活动,而个人有一个突变基因的杂合的low-to-intermediateNQO1活动与野生型相比,个人(17,18]。华法令阻凝剂施加循环互变现象的行动通过干扰维生素K维生素K环氧化物(19]。因此,NQO1活动相关的酶的能力减少维生素K和双香豆素需要抑制的浓度NQO1活动(20.]。自从发现了NQO1,各种在体外和在活的有机体内有研究报道,NQO1多态性是重要的维持减少维生素K缺乏维生素K的环氧还原酶(VKOR) [21- - - - - -23]。先前的研究表明,NQO1rs1800566变异减少凝血能力和缺血性中风的风险比野生型变体(24]。因此,NQO1rs1800566多态性可能影响华法林的剂量要求。Momary et al。25关注的效果NQO1rs1800566在华法林用量需求。随后,许多研究各种病人的数量之间的关系NQO1和华法林剂量要求,发现一个显著差异在华法林剂量的多样化NQO1基因型(9,15,16,25]。然而,不同的角色NQO1基因型是有争议的。钟等人报道,在朝鲜人民,NQO1rs1800566变异纯合子运营商需要稳定的华法林剂量低于野生型等位基因的人(9];El Rouby等人表示NQO1rs1800566变异与更高的剂量要求有关拉美裔人群(15]。之间没有关联已确定NQO1rs1800566和华法林在非洲或欧洲血统的数量25,26]。的作用NQO1基因型在不同种族的人们可能有所不同。虽然以前的荟萃分析证实了的影响CYP2C9,VORCK1,GGCX,CYP4F2基因型在华法林剂量(2- - - - - -6),研究的影响NQO1在华法林剂量是有限的。因此,我们研究了个体的影响NQO1基因型在平均每日华法林剂量(MDWD)使用荟萃分析。

2。材料和方法

2.1。搜索策略

寻找合格的英语研究发表在7月7日之前,2021年,进行了在PubMed、EMBASE, Cochrane图书馆。以下关键词:使用的搜索策略(NQO1或“烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸、减少醌氧化还原酶”)和(华法林)和(基因或基因或基因或等位基因多态性或药物基因学)。包括文献引用检查,和作者联系以获得必要的数据。

2.2。研究入选标准

以下使用严格的入选标准:(1)所有研究评估和华法林的维持剂量之间的关系NQO1多态性和华法林(2)信息维护用量(平均值和标准偏差,SD)和样本大小NQO1基因型组报道。不严格要求病人特征(华法林的迹象,其他药物相互作用、目标国际标准化比率范围、年龄、种族、性别,等等)。在所有的研究报告。

2.3。研究的排除标准

排除标准包括以下几点:(1)出版类型包括评论文章、摘要、会议论文集,和案例报告;(2)不可用数据意味着华法林剂量和SD和样本量NQO1基因型组;和(3)转载文章。

2.4。数据提取

独立数据提取,包括临床特征(如第一作者的名称,出版年,样本大小、目标国际标准化比率范围,华法林的迹象,主要种族,性别比例,和平均年龄),样本大小,等位基因频率,和华法林维护用量(平均值和标准偏差,SD)NQO1由两个评论家(子宫切除术和零转移)基因型。不一致的信息,两个评论家检索和讨论达成共识的原始数据。

2.5。研究质量评估

包括研究的质量评估是由两个独立评论家(和XPP子宫切除术)。Newcastle-Ottawa规模应用于评估质量的所有研究[27]。每个研究分配得分为0 - 9,研究被定义为高质量分数≥7时。

2.6。统计分析

荟萃分析,NQO1rs1800566 CT或TT运营商被定义为“rs1800566 T载体,而NQO1rs10517 AG)或GG运营商定义为“NQO1rs10517 G航空公司。“审查管理软件5.4版本是用于分析之间的关系NQO1基因多态性和华法林维持剂量。我们使用方差倒数法体重每项研究,和平均差(MD)是用来确定的影响NQO1基因型在平均每日华法林剂量(MDWD)。计算加权平均差(大规模杀伤性武器),每个MD乘以每个研究的相对权重。大规模杀伤性武器的总和在每个比较计算获得大规模杀伤性武器。在荟萃分析中, 测试是用于检查的影响NQO1多态性在华法林维持剂量。的影响NQO1基因型被认为是重要的时 值小于0.05。科克伦的的手段 测试(Mantel-Haenszel卡方测试)是用来测试在每个基因异质性荟萃分析比较组,并使用的表达的结果 价值和 价值。当 值≥0.1或 值≤25%,被认为是同质性。固定效应模型也被用来计算总大规模杀伤性武器;否则,选择一个随机效应模型。

消除异质性的来源,敏感性分析通过取消单独的研究在某种秩序。此外,Begg的测试(28)和食叶蛾的测试(29日)在每一个荟萃分析应用于评估发表偏倚。

3所示。结果

3.1。研究识别和特征

文献筛选过程的示意图如图1。总共有124篇文章筛选,四篇文章描述757患者中包括荟萃分析9,25,30.,31日]。所有包括研究发表在英语在2007年和2020年之间。只有一篇文章提到非洲裔美国人(25]。其他包括研究被称为亚洲人口(9,30.,31日]。此外,只有两个研究重点之间的关系NQO1rs10517基因型和MDWDs9,30.]。根据Newcastle-Ottawa范围清单,所有研究的7恒星被认为是高质量的。使用的四个研究的荟萃分析的特点如表所示1。


图1
文献筛选过程的流程图用于的荟萃分析NQO1多态性和华法林维持剂量。
表1
基本特征和质量分数的结果包括在系统综述研究。
3.2。荟萃分析
3.2.1之上。关系NQO1 rs1800566和华法林维持剂量

有四篇文章(9,25,30.,31日)包含在这个荟萃分析,结果如图所示2。相比NQO1 rs1800566纯合基因型(CC运营商),CT基因型患者华法林剂量高出13% ( 值= 0.01,95%可信区间(CI) 0.03 - -0.22)。使用固定效应模型分析揭示了同质性。其他比较无显著差异被发现(TT和CC: ;T运营商与CC: ;CT对TT: ),和随机效应模型被应用于其他的比较NQO1 rs1800566基因型组显著的异质性(所有检测 值< 0.1, 值> 50%)。

(一)
(一)
(b)
(b)
(c)
(c)
(d)
(d)
图2
森林阴谋说明的影响NQO1rs1800566多态性在华法林剂量要求。(a)相对rs1800566 CT的华法林剂量要求航空公司相比,CC运营商(野生型)。(b)相对rs1800566 TT的华法林剂量要求运营商与CC运营商。(c)相对的华法林剂量要求rs1800566 T运营商(CT或TT运营商)和CC运营商。(d)相对rs1800566 CT的华法林剂量要求运营商和TT运营商。意味着(SD):平均值和标准偏差的规范化华法林剂量与每个基因型有关。第四:逆方差;置信区间:置信区间。方括号中的值表示95%的置信区间。
3.2.2。关系NQO1 rs10517和华法林维持剂量

只有两个研究[9,30.包含在这个荟萃分析,其中包括420名患者。因为每个基因型患者的数量有限,我们只进行了对比NQO1rs10517 G运营商和AA航空公司。结果如图所示3。与AA航空公司相比,G运营商要求明显高于MDWD值( )。同质性观察荟萃分析( , ),因此,使用固定效应模型。


图3
森林情节的影响NQO1rs10517在华法林维持剂量。相对的华法林的剂量要求NQO1rs10517 G航空公司(GA或GG运营商)相比,AA航空公司(野生型)。意味着(SD):平均值和标准偏差的规范化华法林剂量与每个基因型有关。大规模杀伤性武器:加权平均数的差异;置信区间:置信区间。
3.3。敏感性分析

通过敏感性分析进行单独取消选择研究。没有发现明显的变化之间的比较NQO1rs10517 G运营商和AA航空公司,而一个明显的变化被发现的比较NQO1rs1800566 (CT与CC;TT与CC;T运营商和CC)。研究人员建议,NQO1显著影响华法林维持剂量在一些亚洲人口(15];因此,我们删除一项研究没有在亚洲人群进行(25并进行了荟萃分析NQO1rs1800566和华法林维护亚洲人群的剂量。没有亚洲和所有人群的区别(数据表所示2)。

表2
每个基因型和华法林剂量的平均值的比较变异的影响NQO1rs1800566基因型在亚洲和华法林剂量要求所有人群。
3.4。发表偏倚

贝格和食叶蛾的测试应用于每一个荟萃分析。没有发表偏倚在之间的关系被发现NQO1多态性和华法林剂量(数据表所示3)。

表3
贝格为每一个荟萃分析的测试。

4所示。讨论

NQO1被认为是其中的一个基因多态性影响华法林维持剂量(14- - - - - -16]。维生素K周期中,维生素K降低维生素K对苯二酚的NAD (P) H:醌氧化还原酶1 (NQO1)。NQO1enzyme活动的能力的影响NQO1基因型,特别是NQO1rs1800566 [32]。当一个C取代T 609位置的cDNA、脯氨酸取代丝氨酸在187功能的蛋白质的氨基酸,导致可能损失的外部交互与其他必要的正常运转(半个32]。这是证明个人的NQO1rs1800566变异纯合子没有NQO1活动,和个人NQO1rs180056杂合的有low-to-intermediateNQO1活动比野生型的(18,33]。华法林对其行动的转换通过干扰维生素K环氧维生素K的维生素K周期,导致降低激活维生素K-dependent凝血因子(19]。因此,NQO1可能影响华法林维持剂量。

以前的荟萃分析的作用CYP2C9,VKORC1,CYP4F2多态性在华法林剂量进行维护4,6,34,35]。然而,这些研究并没有完全解释治疗华法林剂量的变化(14,16]。NQO1基因型可能是一个因素,可能影响华法林剂量(21,23),而之间的关系NQO1基因型和华法林维护剂量是有争议的。2012年,想等人证实NQO1rs1800566基因型明显影响warfarin-required所需剂量和预测不同基因型患者华法林剂量较高(14]。钟等人表明患者NQO1rs1800566变体基因型要求降低华法林维持剂量;患者NQO1rs10517变体基因型要求更高的华法林维持剂量与野生型的人比如[9]。然而,一些研究发现之间没有明显的联系NQO1多态性和华法林维护用量需求(30.,31日]。尽管Asiimwe等人证实NQO1rs1800566没有重大影响的非洲黑人患者华法林剂量荟萃分析,所扮演的角色NQO1基因型在华法林维护其他民族没有调查,其他的关系NQO1基因型和华法林剂量没有研究,这项研究的样本量太小(36]。直到现在,之间的关系NQO1基因型和华法林剂量尚不清楚,特别是non-Black-African病人。因此,我们进行了一项荟萃分析来分析之间的关系NQO1多态性(rs1800566和rs10517)和华法林维持剂量。

我们发现NQO1MDWD rs10517 G航空公司要求48%高于AA航空公司。患者的NQO1 rs1800566,那些所需的CT基因型高13% MDWD比CC基因型,这是重要的,而其他比较没有显著差异(TT和CC;T运营商与CC;CT对TT)。

在我们的分析中,我们选择两个单核苷酸多态性(snp)NQO1基因,rs1800566 rs10517,已被证明是与华法林维护剂量显著相关。然而,我们的研究结果表明,两个单核苷酸多态性的影响华法林维持剂量是不一致的。这可能是由于不同机制的两个单核苷酸多态性在华法林。Rs10517在3 UTR区域NQO1基因可能改变蛋白质的功能通过信使rna二级结构的影响和移植凝血因子活性(37),而NQO1rs1800566影响维生素K的新陈代谢,从而影响华法林(的反应9]。

敏感性分析通过取消执行研究分别在一定的顺序显示比较无显著变化NQO1rs10517 G运营商和AA航空公司,这表明我们的结果稳定可靠。显著变化的比较NQO1rs1800566基因型(CT与CC;TT与CC;T运营商和CC)。因此,的结果NQO1必须考虑rs1800566基因型比较谨慎。

众所周知,的频率VKORC1和CYP2C9显著不同的民族,不同的贡献VKORC1和CYP2C9基因型华法林剂量在不同的种族人群中要求不一致(15]。此外,人们认为NQO1在一些亚洲人口显著影响华法林维持剂量(15];因此,我们研究在非裔美国人(25),进行了荟萃分析NQO1在亚洲人群rs1800566和华法林维持剂量。然而,与所有人群相比,结果显示无显著差异,可能是因为文章和数量有限的样本的大小NQO1rs1800566。没有白人人口包括在分析中。因此,的影响NQO1基因型在华法林剂量白种人还不清楚我们的荟萃分析。

我们的荟萃分析显示,患者NQO1rs1800566 CT基因型要求更高的华法林剂量比CC基因型(野生型基因型),和水平的证据NQO1华法林剂量rs1800566是三年级(可用http://www.pharmgkb.org/)。然而,结果是与先前的研究的结果(17,24]。这可能是因为NQO1变异等位基因可能是在连锁不平衡功能的单核苷酸多态性在某些人群(15]。因此,研究需要关注的根本原因NQO1协会。此外,没有发现显著差异的比较NQO1rs1800566 (TT和CC;T运营商与CC;CT对TT),可能是因为数量包括研究和患者的样本大小NQO1rs1800566基因型是很小的。尽管患者NQO1rs10517变体基因型(AG)运营商和GG运营商)需要维护华法林剂量高于野生型的纯合子(AA航空公司)基因型在我们的荟萃分析,的影响NQO1rs10517基因型在华法林应该考虑小心因为包括研究的数量是有限的。进一步分析之间的关系NQO1基因型(rs1800566和rs10517)和华法林维持剂量需要确认我们的结果。

我们的研究有一些局限性。首先,使用的文章数量很小,其中只有四个研究NQO1rs1800566和两个研究NQO1rs10517。第二,研究只包括非洲裔和亚裔的病人。第三,一些研究显示之间的显著的影响NQO1基因型和华法林剂量并不包括因为缺乏数据。我们的研究结果还需要进一步的研究来支持。

5。结论

这一荟萃分析侧重于华法林维持剂量之间的关系NQO1多态性。我们发现NQO1 rs1800566CT运营商需要华法林剂量与CC运营商相比,高出13%,也没有联系其他的比较观察NQO1 rs1800566基因型。NQO1rs10517 G航空公司要求48%的华法林剂量高于AA航空公司。NQO1 rs1800566多态性和NQO1rs10517多态性可能显著影响个体华法林用量需求。额外的多民族人群中更大样本量的研究需要避免选择性偏差和确认我们的发现。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

音)田是整个研究的担保人。音)田处理研究的概念。记者肖处理研究设计。音),Bingrong周,分钟的歌,和林剑锋的文学研究。音)田和Bingrong周负责数据采集。音)田,陈一颤,青青王,Lijuan康数据分析/处理解释。记者肖和清秀吴负责统计分析。音)田,分钟的歌,剑锋林负责稿件的准备。音)田处理手稿知识内容的定义。音)田手稿编辑处理。 Lihong Tian and Pingping Xiao were in charge of manuscript revision/review. Lihong Tian was in charge of the manuscript final version approval.

确认

我们要感谢Editage (http://www.editage.cn/)英语编辑。这项工作得到了2020名年轻和中年骨干福建省卫生培训计划(2020号GGB068)和厦门医疗卫生指导项目(3502号z20199137)。