文摘

抗血小板治疗是主要的治疗方法和二级预防心血管疾病(CVD),包括急性冠脉综合征(ACS)、短暂性脑缺血发作(TIA)或轻微中风,和外周动脉疾病(PAD)。的P2Y₁₂抑制剂,氯吡格雷是第一个,抗血小板治疗中扮演不可或缺的角色,因此在心血管疾病的治疗和二级预防。本文讨论了现有的证据关于心血管疾病患者的抗血小板治疗,重点是氯吡格雷的角色。结合阿司匹林,氯吡格雷是常用的双重抗血小板治疗(榫眼)的二级预防ACS。虽然新,P2Y更有效₁₂抑制剂(普拉格雷和ticagrelor)显示更大的减少缺血性风险与氯吡格雷在ACS患者的随机试验相比,这些新的P2Y₁₂抑制剂通常与出血的风险增加有关。Deescalation从普拉格雷的榫眼或ticagrelor氯吡格雷可能需要在某些ACS患者。此外,现实世界对ACS患者的研究尚未证实新的P2Y的好处₁₂抑制剂氯吡格雷。非常高风险的TIA患者或中风,短期榫眼与氯吡格雷+阿司匹林的第21至28天,其次是氯吡格雷单方长达90天,建议。有症状的患者氯吡格雷单一疗法也可以使用垫。总之,有强有力的证据支持使用氯吡格雷抗血小板治疗在一些临床设置,强调这种药物在临床实践的重要性。

1。介绍

有增加心血管疾病的发病率和患病率(CVD)在过去的几十年里,包括急性冠脉综合征(ACS),已成为全球死亡率和发病率的主要原因(1- - - - - -5]。CVD-related死亡人数在过去的十年里增加了12.5%,占全球约三分之一的死亡,主要是因为人口的增长和老龄化3]。ACS患者有增加新的缺血性事件的风险6,7)和缺血性心脏病和中风是全球心血管疾病负担的主要贡献者(3]。

心血管疾病患者血小板激活触发一个受伤或不正常的血管内皮,导致血小板聚集和随后的病理性血栓形成和缺血性事件(8]。因此,抗血小板治疗是治疗和二级预防心血管疾病的主要支柱。第一个药物作为抗血小板剂是阿司匹林,竞争环氧酶抑制剂,减少凝血恶烷₂合成和抑制血小板聚集。添加P2Y₁₂抑制剂作为第二抗血小板剂提供了进一步抑制血小板功能通过一个互补的通道和显示显著的好处在减少缺血性并发症患者的心血管疾病。因此,双重抗血小板治疗(榫眼)是在多个临床抗凝治疗的基础设置,包括ACS和缺血性中风(5,9,10]。

的P2Y₁₂抑制剂氯吡格雷、阿司匹林,已进行了广泛的调查作为榫眼的一部分。介绍了氯吡格雷是一种第二代thienopyridine,于1998年在美国(美国)。管理作为一个不活跃的药物前体,大约50%被药物通过胃肠道吸收流出运输车22。前体药物需要转换通过肝细胞色素P450 (CYP)酶,主要是2 c19,产生活性代谢物。因此,响应性氯吡格雷可能减少伴随的政府的药物竞争性抑制CYP酶(11,12]。此外,个别间变异性在氯吡格雷的反应已经观察到由于多种因素,包括年龄、药物之间的相互作用,并存病(如糖尿病或肾功能衰竭),和遗传多态性(13]。

普拉格雷和ticagrelor是第三代P2Y₁₂抑制剂开发解决缓慢开始和异构血小板抑制氯吡格雷的属性。ACS患者的随机对照试验(相关的)显示更大的减少复发性缺血性事件与这些小说代理与氯吡格雷(14- - - - - -17]。然而,新的P2Y₁₂抑制剂与非致死性出血并发症的风险增加有关,因此限制了受益。

在过去的几年里,有几个有趣的问题关于P2Y的使用₁₂抑制剂已经出现。首先,氯吡格雷是包括比较器代理相关ticagrelor和普拉格雷(14- - - - - -17],尽管大多数ACS患者接受ticagrelor或普拉格雷,氯吡格雷仍然广泛的规定(18]。其次,新一代P2Y的使用₁₂抑制剂与成本的增加和出血的风险更高16,17,19- - - - - -21),以及nonbleeding副作用(如呼吸困难ticagrelor使用)22]。因此,deescalation抗血小板治疗(即。,从新的P2Y更有效₁₂抑制剂氯吡格雷)已经成为stage-adapted疗法的一部分(23]。最后,现实世界的研究并没有证实新的P2Y的好处₁₂抑制剂氯吡格雷的疗效和安全性。例如,改变榫眼研究在ACS患者接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)表明,榫眼ticagrelor与不良临床和脑血管事件的风险增加与氯吡格雷(24与柏拉图试验),相比之下,这些事件也呈现出一定的下降与ticagrelor [17]。这些发现可能对榫眼使用产生重大影响,因此,氯吡格雷和新P2Y的确切作用₁₂抑制剂在不同临床设置还有待确定。

本文提供了一个全面和现有证据的关键讨论有关抗血小板在心血管疾病患者使用,重点是氯吡格雷在ACS的二级预防,短暂性脑缺血发作(TIA)或轻微中风,和外周动脉疾病(PAD)。

2。氯吡格雷在ACS: Deescalation的疗法

急性冠脉事件的全球注册(恩)疑似ACS患者显示,尽管二级预防治疗,7.1%的患者死亡,6.3%有经验的心力衰竭(HF), 4.4%经历过reinfarction ACS(在第一次2年之后6]。目前美国和欧洲的指南建议榫眼ACS患者(5,25,2018年欧洲心肌血管再生指南建议使用普拉格雷和ticagrelor氯吡格雷(23]。普拉格雷和ticagrelor有效程序MI ACS的急性期,因为自己的能力提高血药浓度(23]。

在过去的几年里,血栓性并发症减少使用最新一代药物洗脱支架(一部分)和P2Y更有效₁₂抑制剂,而意识不良结果的出血并发症的影响,包括死亡率,增加了(26]。因此,减少出血的风险已经成为榫眼的主要目标之一,和指导方针建议治疗的选择应考虑其平衡缺血性和出血事件的风险(23]。缺血性效益之间的优化平衡的必要性和出血风险,以及降低nonbleeding副作用的风险ticagrelor-related呼吸困难,或/和成本与长期使用新的P2Y有关₁₂抑制剂,导致了榫眼的发展(即“deescalation”。,从一个更强有力的P2Y有效₁₂抑制剂,通常是氯吡格雷)(23]。

Deescalation已经成为中长期出血减少战略PCI的患者后,当血栓形成的风险减少,但出血风险依然存在,并在患者被认为不适合长期的和更昂贵的抗血小板药物(例如,那些出血风险高或低社会经济地位),和临床试验评估的好处榫眼Deescalation ACS患者(27,28]。

2.1。血小板功能检测

血小板功能检测(击球)可用于评估个体的反应抗血小板治疗(29日,30.]。治疗高血小板反应性(HPR)与心血管事件的风险增加有关,包括支架血栓形成,而低血小板反应性(LPR)可能会导致一个增强应对P2Y₁₂抑制剂和增加出血风险(29日- - - - - -31日]。在ARMYDA-2研究中,击球时被用来评估是否加载600毫克剂量的氯吡格雷将实现更快速的最大血小板抑制300毫克负荷剂量,提供量身定制的抗血小板治疗的最终目标根据击球结果(32]。加载600毫克剂量的氯吡格雷现在是标准方法使用这种药物的患者接受PCI。然而,缺乏标准化的击球方法和分析变化可能导致误解的击球结果(33]。

相关的评估期间击球调整抗血小板治疗的临床效益或早期PCI后,包括庄严(34],TRIGGER-PCI [35],北极[36),和南极(37),未能证明击球的临床益处。这些研究可能的失败的一个原因是,HPR患者被随机分为氯吡格雷或切换到一个更强有力的P2Y延续₁₂抑制剂,尽管先前的研究已经表明,HPR对复发性缺血性事件的阳性预测值较低(< 60%)。阴性预测价值很高的一个适当的对氯吡格雷反应(> 90%),一个更合适的方法是研究缺血性事件调查与氯吡格雷延续和切换到ticagrelor没有HPR的病人,其主要分析的非氯吡格雷延续。

之前版本的欧洲指南心肌血管再生建议限制使用击球或基因检测特定高危患者(例如,那些支架血栓形成的历史,合规问题,怀疑抵抗,或出血风险高)(38]。然而,考虑到增加出血风险的新型抗血小板药物及其相关不利影响,可能导致停药,相关调查了替代deescalation策略可能包括击球时的作用。

主题研究调查结果在ACS患者(n= 646)后切换到氯吡格雷在1个月后ACS和持续的普拉格雷ticagrelor [27]。在ACS后1年,合并后的端点的心血管死亡,中风,意外住院导致血管再生,或出血学术研究协会(巴克)出血类别≥2发生在更多患者持续普拉格雷或ticagrelor相比那些转向氯吡格雷(27]。其他主题的局限性包括单中心和开放性设计,样本容量有限,患者失访或穿越到其他的治疗手臂超过事件的总数对许多个人的端点,低风险病人档案,没有数据在MI没有血管再生,支架血栓形成的研究是动力不足。尽管有这些限制,主题是第一个随机对照试验评估deescalation战略不是取决于击球。此外,没有显著差异在缺血性并发症1年,普拉格雷或ticagrelor与氯吡格雷,导致净临床效益的切换到clopidogrel-based榫眼[27]。

在TROPICAL-ACS研究中,PFT-guided榫眼deescalation(早期从普拉格雷氯吡格雷)是一系列普拉格雷在1年关于心血管死亡的风险,心肌梗死(MI),或中风(以下称为主要不良心血管事件(锤))在PCI ACS (28]。这项研究很重要,因为它代表没有击球(新P2Y的比较₁₂抑制剂)与PFT-guided策略。然而,一些限制TROPICAL-ACS是事实deescalation组中40%的患者需要升级回普拉格雷(从而消除任何出血优势),很难复制本研究在临床实践中,作为有两个治疗2周的变化。此外,没有使用氯吡格雷负荷剂量,没有提到过渡事件,比例高于预期的患者普拉格雷HPR(15%)、显示和数据类型的抗血小板治疗PFT-guided手臂没有可用的(28]。证据是提供考虑HPR可改变的危险因素,与HPR普拉格雷与缺血性事件的风险增加和LPR出血的独立预测因子与普拉格雷和氯吡格雷。

基于这些研究,最近的临床指南推荐榫眼deescalation策略可能对ACS病人被认为是另一种治疗选择。2018年欧洲指南心肌血管再生现在建议考虑PFT-guided榫眼deescalation策略作为替代榫眼策略,尤其是在ACS患者12个月有效的抗血小板治疗可能不合适的23]。此外,最近的一个共识声明支持击球——或者genotype-guided deescalation,尽管这些专家表示,在接受PCI的患者,PFT-guided deescalation可能只被看作是在特定的临床情况下(39]。

2.2。基因型检测

最近的一个随机对照试验调查的好处genotype-guided选择接受PCI术后抗血小板治疗的患者支架植入术(n= 2488)[40]。在这项研究中,受试者被分配到接受P2Y₁₂抑制剂治疗基于早期CYP2C19基因检测(genotype-guided组)或ticagrelor或普拉格雷(标准治疗组)。超过12个月,genotype-guided治疗是一系列标准的治疗对于合并后的净死于任何原因的不良临床结果,MI、明确的支架血栓形成,中风,或柏拉图主要出血(分别为5.1%和5.9%;95%可信区间,2.0−0.7;非劣性)。然而,出血的主要风险的结果是显著降低genotype-guided治疗与标准治疗(分别为9.8%和12.5%;风险比(人力资源),0.78;95%可信区间,0.61 - 0.98; )。值得注意的是,CYP2C19基因型在这项研究中使用中心实验室化验或现场即时执行装置(40],它代表为genotype-guided选择口服P2Y快速而简单的方法₁₂抑制剂(41]。此外,个性化药物基因组学的方法来选择患者抗血小板治疗ACS病人的遗传的基础上(如CYP2C19)和临床特点可以减少缺血性和流血事件42]。此外,民族和种族差异也在药物代谢是导致代谢酶的多态性表现(41]。之前测试的好处CYP2C19多态性处方药物洗脱支架植入患者氯吡格雷在PCI后提出了一些研究,主要在亚洲人口(43]。然而,遗传多态性只能解释12%的氯吡格雷响应变化(44),所建议的基因型和表现型之间的不和谐ARCTIC-Gene substudy [45]。

2.3。榫眼Deescalation在高危病人

在真实的意大利ACS患者和糖尿病的研究(n= 559),榫眼规定在88%的病人出院(39%,38%,23%接受氯吡格雷,ticagrelor,普拉格雷,分别)(46]。作者得出的结论是,这证实了“悖论”的使用更有效的药物来治疗病情加重患者在这个高危人群(46]。然而,增加缺血风险的特性也可以预测出血风险更高,这也可能解释的普遍使用氯吡格雷。糖尿病的存在可以增加缺血性事件的风险也显著增加出血并发症的风险。因此,从这个现实世界的研究数据表明,医生使用“早期deescalation”处方在出院药物他们认为最好的选择来管理thrombosis-bleeding风险权衡这些高风险患者。

在老年病人出血风险是特别关注的,代表了很大一部分的ACS患者;然而,这个病人是弱势的柏拉图和特里同试验(16,17]。在最近提出的流行时代的研究与nste - acs患者年龄≥70岁,12个月后,与ticagrelor与氯吡格雷治疗依从性为76%和51% (47]。最常见的理由中止ticagrelor出血,开始口服抗凝,呼吸困难。或大或小的相对风险与氯吡格雷出血明显减少了26%,与柏拉图主要出血报道在4.4%的患者氯吡格雷和8% ticagrelor或普拉格雷。净临床效益(定义为全因死亡率的复合,心肌梗死,中风,或柏拉图主要或次要出血)显示,3.4%的绝对风险差异的氯吡格雷,没有达到指定的截止(非47]。同样,> 74岁老年ACS患者2试验与ACS接受PCI后被过早地终止计划临时分析发现reduced-dose普拉格雷和标准剂量氯吡格雷之间没有显著差异的主要终点(复合的死亡、心肌梗死、禁用中风,或再入院治疗心血管原因或出血)(48]。在这项研究中,巴克出血率> 2之间类似普拉格雷和氯吡格雷(分别为4.1%和2.7%;比值比(或),1.52;95%可信区间,0.85 - 3.16; )(48]。虽然老年ACS 2试验的数据进行解释时应特别谨慎由于其过早终止,他们认为没有区别在疗效和安全性普拉格雷和老年ACS患者氯吡格雷。

3所示。氯吡格雷在ACS:现实世界的研究

虽然相关的被认为是临床研究的金标准,个随机对照试验参与者往往不同于患者在日常临床实践中,这可能会限制个随机对照试验结果的普遍性。因此,越来越多的postauthorization(第四阶段),实际对ACS患者抗血小板治疗的研究一直在进行。

比雷埃夫斯组集成数据从10欧洲ACS注册,获得一个全面概述P2Y的疗效和安全性₁₂抑制剂STEMI患者和non-ST-elevation ACS (nste - ACS)在实际临床实践(49- - - - - -51]。病人的特点和主要结果nste - acs患者和治疗STEMI榫眼显示类似的死亡率,缺血性事件,和出血事件比各种P2Y相关的报道₁₂抑制剂。然而,重要的区别在使用和病人之间选择氯吡格雷,普拉格雷,ticagrelor被发现。所有注册记录大量氯吡格雷的患者,减少患者在普拉格雷,ticagrelor使用只在有限数量的登记记录。此外,氯吡格雷老弱人群的管理在患者(51]。虽然结果的可比性受到注册中心之间的差异研究中设置,端点定义,和病人选择,比雷埃夫斯强调标准化的数据收集的重要性,使更健壮的共同分析多个注册(50,51]。

普罗米修斯注册中心研究了ACS患者接受PCI在八个中心在美国确定的频率普拉格雷使用及其与临床结果在这个病人的人口52]。普拉格雷使用钉头槌的显著降低率(HR 0.58;95%可信区间,0.50 - 0.67; )和出血(HR 0.65;95%可信区间,0.51 - 0.83; )在90天相比,氯吡格雷。然而,这些联系是减毒和不再显著倾向分层后,接受普拉格雷治疗的病人通常是年轻和出现并发症少于那些接受氯吡格雷(52]。

葡萄注册研究调查了氯吡格雷的长期疗效和安全性,普拉格雷,ticagrelor在实际急性ACS患者接受PCI (53]。经过1年的随访,钉头槌与普拉格雷和氯吡格雷低(分别为4.4%和10.1%;人力资源,0.53;95%可信区间,0.30至0.91),但类似ticagrelor和氯吡格雷(分别为6.8%和10.1%;人力资源,0.78;95%可信区间,0.54 - 1.12)。与氯吡格雷相比,任何类型的BARC-classified出血的风险高了普拉格雷(HR 1.61;95%可信区间,1.33 - 1.95)和ticagrelor (HR 1.81;95%可信区间,1.55 - 2.10)。调整后的比较显示,普拉格雷之间的任何结果没有区别,ticagrelor-treated病人。 This study concluded that, in PCI-treated patients with ACS, prasugrel showed better anti-ischemic benefits over clopidogrel, although the use of prasugrel and ticagrelor was associated with an increased risk of bleeding events [53]。

值得注意的是,这三个P2Y患者基线特征差异₁₂抑制剂组解释时应考虑葡萄注册研究的结果(53]。缺血性或出血并发症更常见的风险因素接受普拉格雷治疗的患者氯吡格雷组比或ticagrelor(即。,他们老了,更高的比例是女性,有高血压史,中风之前,或肾功能受损)(53]。类似的病人选择偏见以前在现实世界的研究报道比较与其他P2Y氯吡格雷₁₂抑制剂(54- - - - - -56]。此外,SWEDEHEART注册中心对ACS患者或没有PCI,研究与ticagrelor与氯吡格雷死亡率较低,但更多患者ticagrelor被接受PCI和ticagrelor优先用于低风险的患者出血和死亡(分别表示的运动和优雅的得分越低)(57,58]。

目前的指南建议使用ticagrelor在ACS患者氯吡格雷,主要基于柏拉图的随机试验的结果(17]。在柏拉图,ticagrelor显著降低钉头槌16%在12个月的风险相比,氯吡格雷(HR 0.84;95%可信区间,0.77 - 0.92; )但增加noncoronary动脉搭桥graft-related主要出血率(分别为4.5%和3.8%; )(17]。

值得注意的是,超过60%的患者接受PCI的柏拉图收到裸金属支架(bms),和大多数密不可分是第一代设备(17]。由于新一代密不可分,薄支架struts覆盖更多的生物相容性和生物可降解聚合物涂料、临床结果改善了与bms相比,第一代密不可分59- - - - - -61年]。因此,在临床实践中,大多数ACS患者治疗与新一代密不可分,显示良好的结果clopidogrel-based榫眼在相关的62年,63年]。

现实改变榫眼研究评估ticagrelor的安全性和有效性——与clopidogrel-based榫眼方案在ACS患者新一代密不可分(24]。在倾向score-adjusted多元分析,ticagrelor与风险增加有关的复合端点净临床和脑不良事件(定义为全因死亡、心肌梗死,中风,或主要出血;人力资源,1.75;95%可信区间,1.20 - 2.55; )和主要出血(HR 2.75;95%可信区间,1.34 - 5.61; )与氯吡格雷(24]。这些结果是一致的与葡萄注册表(53]。此外,在改变榫眼,增加出血风险观察ticagrelor尽管更多transradial程序,更多的泵抑制剂的使用,和更少的糖蛋白IIb / iii a抑制剂的使用,周期性出血[因素可能会减少24]。这些数据也符合主题的审判,从普拉格雷或PCI ticagrelor氯吡格雷1月后缺血性结果没有显著变化但导致更少的流血事件27]。因此,现实世界的研究不确定新P2Y的卓越功效₁₂抑制剂氯吡格雷在ACS患者PCI和新的关于这个主题的研究是十分必要的。

以及在ACS患者有效且安全的,有研究表明,氯吡格雷是成本有效的患者人群,据估计约3000美元生活的成本效益比一年了(64年,65年]。因此,根据世界卫生组织的标准,氯吡格雷是成本有效的国家的人均国内生产总值(gdp)超过1000美元(66年]。

4所示。氯吡格雷在短暂性脑缺血发作,急性中风

TIA的特征和次要的缺血性中风是一种快速复苏从脑缺血的症状67年,68年]。这种快速临床复苏可能表明存在高危缺血性组织,病理生理的特征,可能负责更大的不稳定(68年,69年]。因此,尽管TIA和轻微中风不引起致残症状,他们通常先于更为严重,禁用中风,或其他血管事件(70年,71年]。系统回顾和荟萃分析发现中风的风险是17% TIA后90天(71年),在以人群为基础的数据库研究中,中风的风险相结合,MI,或死亡是22%一年随访后TIA (72年]。最近的TIA注册中心的一项研究表明,TIA或中风复发的风险仍然类似指数事件后在1 - 5年(73年]。

早期启动抗血小板治疗建议noncardioembolic中风或TIA患者预防复发性中风或心血管事件。在以人群为基础的表达研究中,TIA后早期治疗可以降低80%的90天中风复发的风险(74年]。在另一项研究中,早期中风复发的风险显著低于快速TIA病人评估和治疗相比,标准治疗(分别为9.7%和4.7%; )(75年]。

阿司匹林是最常见的抗血小板剂用于治疗患者TIA或中风的历史,因为它可以减少中风复发的风险。相关证明,榫眼也可能是有效的在这些病人76年- - - - - -79年]。然而,直到最近,意大利指南指出,榫眼只需要考虑选择高风险TIA和轻微的中风患者在短时间内(2 - 3周)后中风发作(80年]。

4.1。榫眼TIA或中风的二级预防

一些相关研究的有效性和安全性榫眼患者二级预防TIA或中风的历史。

的匹配试验7599例TIA或中风的近代历史,阿司匹林+氯吡格雷没有明显减少的风险缺血性中风的复合主要终点,MI,外周动脉疾病的恶化,血管性死亡,或者再入院治疗对急性缺血与安慰剂比较+氯吡格雷在18个月(相对风险降低6.4%;95%可信区间,4.6−20.4; )(78年]。然而,危及生命的出血的发生率高于单独使用阿司匹林+氯吡格雷与氯吡格雷(分别为2.6%和1.3%;差异,1.3%;95%可信区间,0.6 - 1.9; )。因此,该研究表明,增加阿司匹林,氯吡格雷在高危患者并没有显著降低主要血管事件和与主要出血的风险增加有关78年]。此外,出血并发症研究持续时间保持不变,这可能表明存在一个时间保证金后出血的风险可能会超过任何缺血性受益。

5170年机会试用中国nondisabling缺血性中风或TIA患者氯吡格雷+阿司匹林仅21天紧随其后的是氯吡格雷69天(榫眼)减少复发性缺血性中风和出血性中风的风险比阿司匹林仅32%(分别为8.2%和11.7%;人力资源,0.68;95%可信区间,0.57 - 0.81; )(81年]。榫眼与类似的中度或重度出血率(每组0.3%; )或出血性中风(每组0.3%; )与阿司匹林单独(81年]。有趣的是,氯吡格雷+阿司匹林组继续有一个1年的随访后显著降低患中风的风险(HR 0.78;95%可信区间,0.65 - 0.93; )(82年]。这些研究结果表明,与阿司匹林+氯吡格雷榫眼,启动事件在24小时内的索引,优于阿司匹林预防中风的危险,不增加出血的风险TIA患者或轻微中风81年]。

机会的概括性的结果完全可以质疑研究在中国,在一个人口与大动脉颅内动脉粥样硬化的发病率高于其他国家。此外,机会筛选41561名中风或TIA患者找到了5170(12.4%)合适的招收对象,和主要的缺血性中风患者,出血性转化的风险,被排除在外(81年]。最后,本次试验的结果不能广义指数超过90天后事件之后,因为出血的风险累积与氯吡格雷+阿司匹林和阿司匹林单独补偿带来的好处相比,正如前面所示的研究(77年,78年,83年]。

点试验比较了安全性和有效性氯吡格雷+阿司匹林和阿司匹林单独在一个非中国4881人口nondisabling缺血性中风或TIA患者(84年]。在12小时内出现症状,病人被随机分配接受氯吡格雷(600毫克负荷剂量75毫克每天)+阿司匹林(50 - 325毫克每天)或阿司匹林仅为90天。氯吡格雷+阿司匹林是主要的风险显著降低缺血性事件(缺血性中风、心肌梗死或缺血性血管性死亡)与阿司匹林单独(分别为5.0%和6.5%;人力资源,0.75;95%可信区间,0.59 - 0.95; )和更高的风险主要出血90天(分别为0.9%和0.4%;人力资源,2.32;95%可信区间,1.10 - 4.87; )(84年]。这个更高的风险相关的主要出血可能是氯吡格雷加阿司匹林治疗的长期和高的初始负荷剂量氯吡格雷(600毫克)用于试验。值得注意的是,研究结果的证实和扩大机会试验的结果,支持假设的有效使用榫眼二次中风的早期预防与种族[84年]。

判断二次分析的时候,主要功效事件率与氯吡格雷+阿司匹林在0-21天3.6%和1.4%在22 - 90天0-21日子里和5.6%和0.9%与阿司匹林单独[22 - 90天期间85年]。相反,主要出血率保持不变在两组90天0-21日子里(0.4%和0.5%在22 - 90天与氯吡格雷+阿司匹林0-21日子里和0.2%和0.2%与阿司匹林仅在22 - 90天)(85年]。这些结果,再加上机会试验的结果,说明榫眼的最佳时间(氯吡格雷+阿司匹林)第21至28天。此外,机会的结果表明,经过第一阶段的榫眼(22 - 90天),氯吡格雷仅比阿司匹林更有效仅从天22到90年相比,不增加出血的风险(81年]。最近metaregression 11相关和24175例显示,最大的利益的榫眼的预防中风复发的患者中观察到一个更在基线风险升高,增加了中风的严重程度,或并发颈动脉疾病和病人早期启动的榫眼≤3个月(86年]。

在考虑新P2Y的效果₁₂抑制剂,苏格拉底审判发现ticagrelor并不优于阿司匹林减少中风的风险,MI,或死亡在90天在急性缺血性中风患者或TIA (87年]。尽管没有显著差异的群体之间的严重不良事件,永久中止与ticagrelor更为常见,主要是由于呼吸困难(已知的ticagrelor不利影响17,88年))(87年]。有趣的是,在12的荟萃分析相关的阿司匹林和控制后的二级预防TIA或缺血性中风(n= 15778),阿司匹林可复发性缺血性中风的风险降低了58% (HR 0.42;95%可信区间,0.32 - 0.55; )和禁用或致命缺血性中风71% (HR 0.29;95%可信区间,0.20 - 0.42; ),但这些好处减少长期使用(89年]。这些数据支持了需要更多的强化抗血小板治疗(榫眼)postevent早期,当缺血性风险较高,和更少的强化治疗之后出血并发症的风险降到最低。

2018年美国心脏协会/美国中风协会指南建议使用榫眼(阿司匹林和氯吡格雷)21天小中风患者(类的推荐活动花絮,证据级别B-R) (10加拿大中风),和2018年更新指南建议榫眼和氯吡格雷+阿司匹林21 - 30天之后,单一疗法单独使用阿司匹林或氯吡格雷在非常高风险的TIA患者(ABCD2评分> 4)非心源栓子来源或轻微中风(证据级别)90年]。2018年,意大利中风组织(ISO)蛙泳预防和教育意识扩散(传播)工作组推荐与阿司匹林+氯吡格雷榫眼轻微中风或TIA患者(30天91年]。

5。氯吡格雷的外周动脉疾病

外周动脉疾病(PAD)的特征是动脉狭窄或堵塞的下肢动脉粥样硬化所致。“外周动脉疾病”一词包括了所有在动脉粥样硬化疾病以外的冠状动脉和主动脉92年]。垫是一个全球性的健康问题,高水平的估计相关的发病率和死亡率和整体的3 - 10%,> 70岁和15 - 20%的(93年]。这个负担预计将显著增加在未来20年里,由于人口老龄化和动脉粥样硬化危险因素的变化。在未来10年期间(2000 - 2010),垫是特别是低收入或中等收入国家更普遍比高收入国家(94年]。

垫的危险因素包括年龄、糖尿病、高血脂、高血压、吸烟、和动脉硬化在其他网站95年]。板通常是无症状在最初的临床阶段。最常见的第一个症状是间歇性跛行(IC),定义为身体活动引起的下肢疼痛,迅速缓解静止93年]。疾病进展可能会导致严重的肢体缺血(CLI),定义为疼痛在休息或缺血性溃疡和坏疽93年),这是与严重的下肢功能障碍和截肢的风险很高,尤其是在患者不能接受手术或血管内血管再生(96年]。此外,垫通常表现出多血管疾病患者也可以表现为冠状动脉疾病(CAD)或脑动脉疾病,这进一步降低了他们的生活质量(97年]。有症状或无症状患者垫全因死亡率的风险增加,心血管死亡、心肌梗死,中风,甚至对传统的风险因素调整后(92年,95年]。

板管理的目的是减轻症状和预防疾病进展和并发症92年]。治疗包括生活方式的改变,如改变饮食和增加体力活动,修改和因素,如戒烟和降压和降脂药物的起始92年]。心血管疾病的风险因素可以导致动脉粥样硬化的发展和壁血栓由于血小板激活98年,99年修改),抗血小板治疗除了因素是减少心血管事件标志治疗患者垫(92年]。

5.1。抗血小板治疗垫

2017年欧洲心脏病学会(ESC) /欧洲血管外科学会(esv)指南指出,长期推荐单抗血小板治疗外周动脉疾病患者症状(类的推荐我,证据级别)和所有病人在接受血管再生(类的推荐我,证据等级C) (92年]。在这两种情况下,氯吡格雷可能优于阿司匹林(IIb类的推荐,证据等级B) (92年]。然而,抗血小板治疗不是孤立的无症状患者经常表示垫由于缺乏证明受益。

这些建议为基础,至少在某种程度上,在CAPRIE试验的结果(One hundred.]。在这项研究中19185例MI的历史,缺血性中风,或症状垫,主要结果的相对风险(锤)与氯吡格雷与阿司匹林显著降低(分别为5.3%和5.8%;相对风险降低8.7%;95%可信区间,0.30 - 16.5; )(One hundred.]。虽然这些结果表明,长期氯吡格雷治疗可能优于阿司匹林在减少心血管事件的风险,这些好处是边际。但在阿司匹林,氯吡格雷的好处主要是由患者所示的巨大影响,提高的可能性,氯吡格雷和阿司匹林有同等功效的子群与MI患者。症状患者在基线垫(n= 6452),氯吡格雷与阿司匹林降低22%有关的相对风险钉头槌(HR 0.78;95%可信区间,0.65至0.93),也显著减少心血管死亡的风险(HR 0.76;95%可信区间,0.64 - 0.91)。两治疗组可比的主要出血率(One hundred.]。

在魅力试验中,与氯吡格雷+阿司匹林榫眼并不比阿司匹林单一疗法更有效预防的主要结果钉头槌稳定动脉粥样硬化疾病患者或多个心血管风险因素(n= 15603)[77年]。魅力的事后分析参与者与垫(n= 3096)显示,主要的结果发生在类似的速度与氯吡格雷+阿司匹林和阿司匹林单一疗法(分别为7.6%和8.9%;人力资源,0.85;95%可信区间,0.66 - 1.08; )(101年]。然而,榫眼减少其他次要的端点的风险,如心肌梗死(HR 0.63;95%可信区间,0.42 - 0.96; )和住院率缺血性事件(HR 0.81;95%可信区间,0.68 - 0.95; )。有轻微的出血率增加氯吡格雷+阿司匹林和阿司匹林单独(OR, 1.99;95%可信区间,1.69 - 2.34; ),虽然严重的利率、致命或中度出血组(没有差异101年]。

在柏拉图的事后分析试验17),冠状动脉疾病患者和并发垫显示一些缺血性受益ticagrelor与氯吡格雷(102年),PEGASUS-TIMI 54审判之前MI患者(n= 21162),并发垫(n= 1143)显示明显更大的绝对风险降低钉头槌ticagrelor相比之下,患者没有垫(103年]。

大多数研究调查的影响抗血小板治疗在高危atherothrombotic疾病都集中在ACS患者和稳定的CAD。欧几里得试验旨在评估与ticagrelor与氯吡格雷抗血小板治疗的患者症状垫(n= 13885)[104年]。在这个试验中,发病率的主要疗效端点(锤)类似ticagrelor和氯吡格雷(分别为10.8%和10.6%;人力资源,1.02;95%可信区间,0.92 - 1.13; ),和主要安全端点(主要出血)发生在1.6%的病人在两组(HR 1.10;95%可信区间,0.84 - 1.43; )。急性肢体缺血的发生率和血管再生是类似的团体之间,而缺血性中风的相对风险显著降低了ticagrelor与氯吡格雷(分别为1.9%和2.4%;人力资源,0.78;95%可信区间,0.62 - 0.98; )。与ticagrelor致命的出血事件较少,但比氯吡格雷停药的ticagrelor,包括中止由于出血104年]。因此,尽管显示出一些好处垫在早先的研究中,患者与ticagrelor单一疗法,P2Y更有效₁₂抑制剂比氯吡格雷,没能证明任何好处/氯吡格雷单一疗法在减少心血管不良事件的速度在欧几里德几何学的研究和显示类似的主要出血率。

有趣的是,指南针的审判rivaroxaban使用(有或没有阿司匹林)稳定的心血管疾病患者(105年)可能有助于启发我们理解患者的抗血小板的作用和抗血栓形成的策略。罗盘,这包括建立CAD患者,垫,或者两者兼有,主要疗效端点(锤)发生在4.1%的病人rivaroxaban +阿司匹林组中,4.9% rivaroxaban单药治疗组、阿司匹林单药治疗组和5.4%,减少24%的相对风险与低剂量钉头槌rivaroxaban +阿司匹林和阿司匹林单独(HR 0.76;95%可信区间,0.66 - 0.86; )(105年]。Rivaroxaban +阿司匹林也与全因死亡率的减少与阿司匹林单独(分别为3.4%和4.1%;人力资源,0.82;95%可信区间,0.71 - 0.96; )。相比之下,rivaroxaban独自与显著减少钉头槌和阿司匹林单独的风险(HR 0.90;95%可信区间,0.79 - 1.03; )。主要出血事件被报道与rivaroxaban +阿司匹林(3.1%)或rivaroxaban单一疗法(2.8%)比阿司匹林单药治疗(1.9%;对于比较)105年]。在协议分析患者的垫从指南针试验(n= 7470),有钉头槌的风险减少了28%,减少了46%的风险主要肢体不良事件(男性),和一个主要的截肢的风险减少70% rivaroxaban +阿司匹林和阿司匹林单独(106年]。然而,增加的主要和次要出血率观察rivaroxaban加上阿司匹林与阿司匹林单药治疗相比。

有趣的问题起源于一个罗盘的关键分析试验结果是为什么阿司匹林选为这个试验的比较器吗?考虑到近三分之一的病人在研究垫和考虑到有些矛盾的证据支持阿司匹林在临床(107年)与氯吡格雷的研究如CAPRIE [One hundred.),不同的结果可能假设预期从一个比较rivaroxaban和氯吡格雷。然而,考虑到间接的限制比较和差异在上述的设计研究中,这些数据表明,垫、患者氯吡格雷的安全就可能比rivaroxaban +阿司匹林,可比功效对钉头槌。

6。结论

Deescalation ticagrelor或普拉格雷在ACS患者氯吡格雷推荐缺血性之间获得一个最优平衡利益和出血风险和减少风险的不利影响(如呼吸困难)和/或增加的成本与长期使用新的P2Y有关₁₂抑制剂。Genotype-guided榫眼deescalation可能青睐。此外,氯吡格雷可能被视为第一选择老年ACS患者的抗血小板治疗。真实世界研究的结果有质疑新P2Y的卓越功效₁₂抑制剂对ACS患者接受PCI治疗氯吡格雷。

患者的中风或非常高风险的TIA,密集的榫眼,应服用阿司匹林+氯吡格雷的第21至28天急性事件之后,紧随其后的是更少的强化治疗长达90天,以减少出血并发症的风险;氯吡格雷可能比阿司匹林抗血小板单一疗法更有效。患者的症状,或那些经历了外围血管再生,氯吡格雷抗血小板的首选代理单一疗法是基于CAPRIE和欧几里得试验的结果。

总之,考虑到有力证据支持功效,安全,和成本效益的氯吡格雷抗血小板治疗在几个不同的临床设置,医学界的熟悉,其广泛的可用性,和低成本,氯吡格雷仍然是一个重要的药物在临床实践和抗血小板治疗的中流砥柱。

的利益冲突

GP是安进的扬声器/顾问/顾问委员会,赛诺菲,拜耳,勃林格殷格翰的发言,BMS-Pfizer,第一三共制药,阿斯特拉捷利康,Sigma-Tau, Malesci PIAM,默沙东公司。通用汽车发言人/顾问赛诺菲,拜耳,BMS-Pfizer。CC收到赛诺菲的咨询费用,拜耳,BMS-Pfizer,第一三共制药。磅是安进的扬声器/顾问/顾问委员会,赛诺菲,拜耳,BMS-Pfizer,第一三共制药,阿斯特拉捷利康。

确认

作者要感谢博士赫尔南马球卷曲和莎拉·格雷格施普林格医疗通讯撰写大纲和初稿的手稿。这个医疗援助是由赛诺菲安万特写作。