长非编码RNA热空气作为竞争内源性RNA调节Connexin43重构在心房纤颤骗取微RNA - 613

文摘

几项研究已经表明,长非编码RNA (lncRNAs) hox成绩单反义RNA(热空气)是参与一些心血管疾病通过调节基因表达作为竞争内源性RNA(龙头)。GJA1编码Cx43是一个潜在的目标基因的微rna - 613 (mir - 613)。与此同时,还有一个潜在的目标监管热空气和mir - 613之间的关系。本研究旨在调查热空气功能是否为龙头、调节Cx43表达心房纤颤(房颤)骗取mir - 613。热空气的表情,mir - 613, Cx43被发现在右心房附件45心脏瓣膜疾病患者,其中包括23名慢性房颤患者。热空气中,underexpressed HL-1细胞模型构造确认Cx43热空气的影响。然后,Cx43表达检测作证后热空气之间的相互作用和mir - 613 cotransfecting热空气和mir - 613。此外,荧光素酶检测进行验证热空气可以调节Cx43改造为龙头、骗取mir - 613。热空气和Cx43的表达显著下调在慢性房颤组。热空气调节积极HL-1 Cx43表达的细胞。热空气Cx43表达的调节效应可以显著减毒mir - 613。 Moreover, the inhibitory effect of miR-613 on the Cx43 expression could be obviously mitigated by HOTAIR. At last, luciferase assays confirmed HOTAIR functioned as a ceRNA in the Cx43 expression by sponging miR-613. Our study suggests that HOTAIR, functioning as a ceRNA by sponging miR-613, is an important contributor to Cx43 remolding in AF.

1。介绍

心房颤动(房颤)是最常见的临床快速性心律失常,与中风的风险增加有关,痴呆、心力衰竭、心肌梗死(1]。房颤的影响在世界范围内大约有3300万人(1]。然而,房颤的发病机制还不完全清楚,这限制了医疗干预房颤的影响。

焦异位放电和再入两房颤的主要决定因素被认为是启动和永存2]。缓慢的传导速度和缩短耐火度促进再入3]。缝隙连接,连接相邻细胞的细胞质,在心脏传导的关键调节器(4]。缝隙连接的通道,两个hemichannels组成的,每一个都是由六个连接素(Cxs) [5]。Cx43是哺乳动物最重要的Cxs心房(5]。最近的一项研究表明缺乏Cx43可以减慢传导速度在心肌细胞(3,4]。Tuomi et al。4)发现的转基因老鼠Cx43 g60s突变更容易诱发心房心律失常。Igarashi et al。6)表明,基因治疗与腺病毒表达Cx43改善心房传导和防止房颤心房踱步在猪模型。这些研究表明干预措施针对Cx43房颤的治疗可能是有前途的。但是,Cx43的基本调节机制在房颤仍有待阐明。

小分子核糖核酸(microrna)是一类小,非编码rna的长度与年龄在18岁至25岁之间的核苷酸,而消极的调节目标基因的表达被绑定到一个互补序列的3 - - - - - -未翻译区(3 - - - - - -utr)目标mrna来推广它们的降解或压抑他们翻译7]。许多研究表明,microrna的失调与心血管疾病有关,如心律失常(8),心肌梗死(9),和心脏衰竭10]。mir - 613是参与胃癌,结肠癌,阿尔茨海默病(11- - - - - -13),但它的作用在Cx43房颤的改造仍然未知。

长非编码rna (lncRNAs),类rna的长度超过200个核苷酸,关键球员在转录调控和表观遗传基因调控在心血管疾病14]。这是其中一个重要的方法来调节基因的表达,lncRNAs函数作为竞争内源性RNA(龙头)骗取microrna [15,16]。龙头、机制提出了Salmena et al。172011年)。在这个假设,信使rna, lncRNAs circRNAs可以彼此“交谈”,绑定共享microrna使用microrna的反应元素(18]。这种有针对性的绑定模式可以抑制microrna像“海绵”,最终抑制microrna的调节下游靶基因。最近,越来越多的研究表明,lncRNAs与房颤相关(19]。此外,一些lncRNAs,骗取microrna的龙头,导致房颤(20.]。lncRNA-HOX成绩单反义RNA(热空气)是参与许多心脏疾病,如心肌梗死(21和先天性心脏病22]。然而,热空气在房颤的作用尚不清楚。多项研究表明热空气调节基因表达作为电抗器,在一些疾病23]。此外,新的证据支持,热空气能海绵mir - 613和上调其下游靶基因的表达24]。因此,本研究旨在作证的假设热空气可以作为龙头、调节Cx43重构在房颤骗取microrna - 613。

2。材料和方法

2.1。人类心房样本

总共45 valvar心脏病心脏手术患者分为慢性房颤组(23例长期持续性房颤)和窦性心律(SR)组(22例)。45岁患者的特点包括在当前研究总结在表1。慢性房颤时的诊断评估医疗记录和12导心电图结果由两个心脏病专家。登记病人的手术适应症是按照2017 ESC / EACTS心脏瓣膜病的管理指南(25),证实了两名有经验的心胸外科医生。那些有高血压、糖尿病、冠状动脉疾病,感染性心内膜炎、肿瘤、血液疾病、活跃的风湿病,肺部疾病,甲状腺机能亢进或自身免疫性疾病被排除在本研究之外。协议是在赫尔辛基宣言,人类道德委员会批准广西医科大学第一附属医院。所有患者加入这项研究给书面知情同意。右心房附件(RAA)组织收集在体外循环下手术干预的开始。然后,组织在液氮快速冻结进一步生化研究。

2.2。预测mir - 613的目标

的目标mrna mir - 613被使用以下四个软件:预测TargetScan (http://www.targetscan.org/),miRDB (http://mirdb.org/)、黛安娜(http://www.microrna.gr/microT)和米兰达(http://www.microrna.org/microrna/home.do)。那些一直被四个数据库被认为是潜在的目标mrna mir - 613,和维恩图是根据网上的结果画维恩图工具(http://bioinformatics.psb.ugent.be/webtools/Venn/)。预测后,分数高的潜在目标基因序列分析了由美国国家生物技术信息中心爆炸计划。

2.3。免疫组织化学染色

冷冻RAA组织是嵌入在最佳切削温度分段复合(10月)和低温恒温器在-25°C。部分(3μ米厚度)是固定的4%聚甲醛在室温下15分钟。然后,部分是孵化anti-Cx43抗体(细胞信号技术,丹弗斯,妈,美国)稀释1:150一夜之间在4°C。孵化与主抗体后,我们洗了部分在室温下3次每次5分钟。随后,孵化了一个次要的部分抗体(细胞信号技术,丹弗斯、马、美国)稀释1:500年在室温下2小时。最后,免疫组织化学染色图像被光学显微镜(奥林巴斯、东京、日本),并进一步分析了ImagePro + 6.0(美国媒体控制论、贝塞斯达马)。

2.4。细胞培养和转染

HL-1鼠标心房细胞系,从默克公司购买& Co . Ltd(美国新泽西州进军)。HL-1细胞复苏后,细胞在DMEM培养(美国盖Gibco)补充10%胎牛血清的边后卫,100 U /毫升青霉素、链霉素和100毫克/毫升。培养24小时后,所有的细胞在显微镜下观察。如果细胞培养约70% - -80% 6-cell-culture盘,用于慢病毒转染或microrna Lipofectamine 3000试剂(美国表达载体,卡尔斯巴德,CA)根据制造商的指示。包含热空气核包含热空气的慢病毒,慢病毒,车辆,mir - 613模拟,mir - 613模拟负控制(数控)从GenePharma购买有限公司(上海,中国)。表列出所有相关序列转染2。转染细胞的无血清培养系统在24小时,然后收获进行进一步的实验。首先,验证热空气Cx43表达的影响,Cx43测量,分别在HL-1细胞转染载体,包含热空气的慢病毒,慢病毒包含热空气数控,包含热空气核的慢病毒,或包含热空气siRNA数控慢病毒。然后,作证热空气和mir - 613之间的相互影响,我们设计了功能救援和抑制Cx43的测试。分别在细节,发现Cx43 HL-1细胞cotransfected mir - 613模拟,慢病毒包含热空气,及其相关数控。

2.5。实时定量PCR (RT-qPCR)分析

从组织和细胞总RNA提取试剂盒试剂(美国表达载体,卡尔斯巴德,CA)。从组织中提取了microrna RNAiso小RNA试剂(豆类、东京、日本)。总rna reverse-transcribed到互补cDNA使用PrimerScript™RT试剂盒与gDNA橡皮擦(豆类、东京、日本)根据制造商的协议。PCR过程如下:一个周期在95°C 30秒,紧随其后的是40 95°C的周期为31秒5秒和60°C。融化曲线分析在65 ~ 95°C。microrna是腺苷酸,随后转化为互补使用Mir-X™microrna的第一链合成装备(Clontech实验室、山景、钙、美国)根据制造商的协议。上面提到的PCR过程是相同的。所有的数据计算获得的2^{- - - - - -ΔΔCt}方法。我们使用热空气和Cx43 GAPDH作为内部参考。U6作为内部标准规范mir - 613的基因表达。所有的引物序列RT-qPCR表列出2。

2.6。免疫印迹分析

从组织和细胞总蛋白提取里帕缓冲区(Beyotime生物技术研究所、上海、中国)与PMSF (Sigma-Aldrich,圣路易斯,密苏里州,美国)。由BCA蛋白质测定总蛋白浓度测量工具(Beyotime生物技术研究所、上海、中国)。煮了5倍的蛋白质sds - page加载缓冲区(Solarbio,北京)和10%钠十二烷基sulfated-polyacrylamide凝胶电泳分离,然后转移到0.22μm的PVDF膜(美国Billerica的微孔,MA)使用迷你Trans-Blot电泳转移细胞系统(Bio-Rad、大力神、钙、美国)。膜被封锁的1 h与5%的脱脂牛奶在室温下TBST(20毫米Tris-HCl, 0.5 M氯化钠,0.1%渐变20)和孵化anti-Cx43抗体(Abcam,剑桥,英国)稀释1:1000和anti-GAPDH抗体(Abcam,剑桥,英国)稀释1:10000一夜之间在4°C。随后,细胞膜是孵化IRDye®800 cw山羊anti-rabbit免疫球蛋白或山羊anti-mouse免疫球蛋白(美国LI-COR生物、林肯、NE)稀释1:10000 1小时在室温下。与《奥德赛》系统的信号检测和量化(LI-COR生物技术、林肯、NE、美国)。相对于GAPDH蛋白质带强度是表示。

2.7。荧光素酶活性测定

作证GJA1是否是mir - 613的直接目标基因,3UTR GJA1序列包含一个结合位点mir - 613及其突变体被克隆到荧光素酶报告质粒pmirGLO构建一个野生型(GJA1-WT)和突变(GJA1-Mut)荧光素酶报告质粒重组,分别。随后,HEK293T细胞cotransfected GJA1-WT荧光素酶报告质粒重组或GJA1-Mut荧光素酶报告质粒重组和mir - 613模拟或mir - 613模拟数控。来验证是否热空气与GJA1 mir - 613绑定,这些细胞被cotransfected GJA1-WT荧光素酶报告质粒重组和mir - 613模拟,mir - 613模拟数控,mir - 613模拟+包含热空气的慢病毒,或包含热空气数控mir - 613模拟+慢病毒。荧光素酶活性测定和dual-luciferase记者分析系统(美国WI Promega,麦迪逊)和分析转染后24小时。

2.8。统计分析

在我们的文章中,连续数据,首先进行正态分布检验。如果数据不属于正态分布,我们将数据分析之前进行对数处理数据。提出了连续数据 (SD)。同时,SD显示误差在我们文章的图表。分析了两组之间的连续变量的未配对的学生 - - - - - -测试或Mann-Whitney测试和使用单向方差分析在多个组Holm-Sidak测试紧随其后。离散数据显示为百分比。两组之间的离散变量卡方检验进行了分析。一个值< 0.05被认为是具有统计学意义。所有使用SPSS 20.0统计分析(SPSS Inc .)、芝加哥、生病。美国)。

3所示。结果

3.1。热空气参与Cx43改造在房颤

热空气在慢性房颤组的表达显著下调RT-qPCR相比老组( ;图1(一))。然而,与老组患者相比,没有明显差异mir - 613表达RAA慢性房颤患者的组织( ;图1 (b))。Cx43 mRNA水平和Cx43蛋白水平在慢性房颤组显著下调( ;数据1 (c)和1 (d))。一致,减少Cx43表达被包含IHC检测慢性房颤组( ;图1 (e))。这些结果表明,热空气可能与Cx43表达呈正相关。

3.2。预测rna mir - 613的目标

初步的生物信息学预测后,我们发现199年目标基因完全mir - 613(图2(一个)),有一个潜在的结合位点与mir - 613 3 - - - - - -UTR GJA1信使rna,这表明GJA1可能是一个假定的目标基因mir - 613(图2 (b))。有趣的是,一些证据表明,热空气直接目标RNA。因此,我们推测,热空气可能与GJA1争夺mir - 613绑定促进Cx43表达。

3.3。热空气衰减抑制效应的积极调节Cx43 mir - 613 Cx43表达

作证热空气是否参与Cx43的规定在心肌细胞中,热空气击倒或过表达HL-1细胞模型。转染后,RT-qPCR结果显示,热空气核抑制热空气(的表达 ;图3(一个))。相比之下,慢病毒包含热空气热空气的表达明显增加( ;图3(一个))。没有显著差异表达mir - 613每组( ;图3 (b)),表明热空气并未直接参与mir - 613表达的调节。免疫印迹结果表明Cx43蛋白质水平显著增加热空气组,同时显著降低热空气核组( ;图3 (c))。之间没有显著差异Cx43蛋白质水平控制,热空气NC组和热空气siRNA NC组。这些证据表明,热空气积极监管Cx43表达HL-1细胞。

进一步研究热空气如何积极调节Cx43表达在心肌细胞,HL-1细胞转染了mir - 613模拟,mir - 613模拟数控,mir - 613模拟+慢病毒包含热空气,或mir - 613包含热空气数控模拟+慢病毒,分别。在每组Cx43蛋白水平测定。结果表明,Cx43蛋白质水平mir - 613组相比明显减少控制和mir - 613数控组,但Cx43蛋白质水平mir - 613 +热空气组相比明显升高mir - 613组( ;图3 (d))。然后,HL-1细胞转染与含有热空气的慢病毒,慢病毒包含热空气数控、慢病毒包含热空气+ mir - 613模拟,或慢病毒包含热空气+ mir - 613模拟数控,分别。每组Cx43蛋白水平检测。结果表明,热空气组Cx43蛋白质水平显著增加控制和热空气NC组相比,但Cx43蛋白水平在热空气+ mir - 613组相比显著减少热空气的组或热空气+ mir - 613数控组( ;图3 (e))。

上述表明,存在竞争关系的监管Cx43热空气和mir - 613之间,和热空气积极调节Cx43衰减抑制mir - 613 Cx43表达的影响。

3.4。热空气可以通过骗取控制Cx43表达的电抗器,mir - 613

作证热空气是否会直接与GJA1争夺mir - 613绑定促进Cx43表达,两步进行了荧光素酶检测。在第一步荧光素酶化验,我们证实GJA1是否mir - 613的直接目标基因。mir - 613的结合位点和GJA1 3UTR图所示4(一)。荧光素酶测定结果表明,mir - 613能够抑制GJA1-WT荧光素酶活性的荧光素酶报告质粒重组。然而,GJA1-Mut荧光素酶报告质粒重组无法抑制了mir - 613 ( ;图4 (b))。这些结果说明GJA1直接下游mir - 613的目标,和热空气有结构性基础与GJA1争夺mir - 613绑定。在第二次荧光素酶化验,我们证实热空气之间的竞争关系和GJA1 mir - 613绑定。GJA1-WT重组荧光素酶报告质粒和mir - 613模拟数控cotransfected, mir - 613模拟,mir - 613模拟+慢病毒包含热空气,或mir - 613模拟+慢病毒包含热空气数控HEK293T细胞,分别。结果表明,mir - 613显著抑制荧光素酶活性GJA1-WT荧光素酶报告质粒重组,但mir - 613在荧光素酶的抑制作用的活性GJA1-WT荧光素酶报告质粒重组被热空气中和( ;图4 (c))。这些发现表明,热空气可以直接与GJA1竞争mir - 613绑定和积极调节Cx43表达通过骗取mir - 613作为龙头。

4所示。讨论

目前,许多成就在心脏病学的治疗,但房颤的风险仍是影响人们的生活,随着年龄的增加。lncRNAs值得注意的是,最近的一些研究表明,lncRNAs失调是相对于房颤的发病机制(26- - - - - -29日]。lncRNAs被认为是一种很有前途的房颤干预的目标。我们最好的知识,这是第一个研究阐明热空气对监管的具体影响房颤的心房电重构的Cx43表达通过充当龙头、海绵mir - 613。

在我们的研究中,老或房颤患者基线特征之间没有明显的差异,除了增加房颤患者左心房(LA)直径。按照我们的研究中,超声心动图结果进行AF-TIMI 48研究还发现增大拉和减少55%的房颤患者左心房排空分数(29日]。LA扩大由此减少在洛杉矶函数代表了不适应的结构和功能重构,进而促进电重构和环境有利事件AF (30.,31日]。

lncRNAs已经发现有多个生物功能相关的转录,转录后的,平移,表观遗传基因调控32]。热空气位于12号染色体HOXC11和HOXC12之间。热空气被发现与许多心血管疾病相关。高et al。21)表明,热空气的表达减少患者的血清急性心肌违规。希腊et al。33)报道,热空气在缺血性心力衰竭患者明显下调。赖et al。34的差别)发现,对这些热空气在横向主缢痕与心室肥大大鼠模型。Zhang et al。35]报道过度的热空气可以减少心肌违规大小和心肌坏死标志物的水平在冠状动脉结扎大鼠模型。综上所述,热空气的差别,对这些流程中涉及不同的心脏疾病,表明热空气可以作为心血管疾病的保护作用。类似于上面的研究,我们发现,减少热空气在RAA慢性房颤患者的表达,这表明表达下调热空气可以促进房颤的发生。

另一方面,Cx43的蛋白质含量,降低慢性房颤患者中,热空气的表达水平呈正相关,表明热空气可能参与Cx43重塑Cx43的差别在房颤。对这些与心房电重构、已证实在动物模型和人体组织的研究。Igarashi et al。6)观察到的表达Cx43房颤的猪模型表达下调。缺乏Cx43可以减慢传导速度在贲门的细胞,含铅的电传导的不均匀性,减少电耦合。在我们之前的研究中,我们发现,异形的Cx43可以减少细胞分散和心里单型的电导率36]。Cx43异常引起这一切变化形成的病理基础电气改造和增加房颤的诱导性。心房Cx43的数量和空间分布可以通过恢复基因干预与腺病毒表达Cx43、保持心房传导和防止房颤的心房快速节奏猪模型(6]。

为了检测潜在的热空气和Cx43之间的关系,我们使用热空气或小干扰rna转染HL-1热空气细胞。免疫印迹结果证实,热空气会积极调节Cx43的表达。但是热空气调节Cx43表达的细节目前还不清楚。有趣的是,GJA1编码Cx43 mir - 613的预测作为一个潜在的目标。在我们的研究中,Cx43蛋白质水平显著下调,mir - 613模拟和GJA1-WT荧光素酶活性的荧光素酶报告质粒重组被mir - 613模拟明显抑制。这些结果表明,GJA1编码Cx43 mir - 613的直接目标和mir - 613负调控Cx43表达posttranscription水平。

证据表明lncRNAs可以增加与microrna调节下游靶基因的表达在posttranscription水平,作为“分子海绵”弱化消极监管效果的microrna目标基因(37,38]。最近,热空气被提议作为龙头、骗取microrna microrna的调节目标基因的表达。例如,热空气可以竞争性结合mir - 331 - 3 - p调节HER2的表达在胃癌(39]。在目前的研究中,mir - 613的抑制效果Cx43表达被热空气部分减毒。与此同时,mir - 613模拟中和热空气在Cx43的积极的监管。这些结果初步表明,热空气可以通过与GJA1竞争规范Cx43 mir - 613绑定。因为有研究表明热空气直接目标mir - 613 (40,41),我们没有重复荧光素酶试验来验证热空气是否mir - 613的目标。我们专注于竞争关系mir - 613之间的绑定GJA1编码Cx43和热空气。因此,另一种荧光素酶检测。荧光素酶活性在HEK 293 t细胞cotransfected GJA1-WT荧光素酶报告质粒重组和mir - 613模拟,或GJA1-WT荧光素酶报告质粒重组和mir - 613模拟+热空气。我们发现mir - 613显著抑制荧光素酶活性GJA1-WT荧光素酶报告质粒重组,但mir - 613在荧光素酶的抑制作用的活性GJA1-WT荧光素酶报告质粒重组被热空气中和。这些研究结果进一步验证热空气调节Cx43表达直接骗取mir - 613。值得注意的是,没有显著差异表达的每组中mir - 613。这表明,热空气并未直接参与mir - 613的规定。这些证据也支持热空气调节Cx43的洞察力骗取mir - 613。

我们的研究提供了重要的见解如何热空气特别与mir - 613 Cx43重建房颤。然而,我们的研究也有一些局限性。由于小尺寸样品,只有包括SR或慢性房颤患者心脏瓣膜病,热空气在Cx43的监管效果无法评估在不同类型的心脏病。此外,动物模型来验证结果的需求来自这个调查体内。

总之,目前的研究发现热空气的表达减少房颤患者和热空气积极监管Cx43改造在房颤作为龙头、骗取mir - 613。热空气/ mir - 613 / Cx43轴可能是小说承诺干预房颤的电重构的目标。然而,仍需要进一步的调查来验证这个结果体内。

数据可用性

所有的数据用于支持本研究的发现是由志远江下执照。请求访问这些数据应该戴Weiran(电子邮件:daiweiran2008@163.com)。

的利益冲突

作者没有利益冲突的披露。

作者的贡献

李姗姗,Weiran戴,和肖颖曹国伟进行了实验。Weiran戴秉国和双周写的手稿。提供关于钟帮助设计的实验。志远江修订后的手稿。Weiran戴和肖颖曹国伟的贡献同样这项工作。提供关于钟和志远江共同通讯作者。

确认

我们要感谢我们的老师钟博士和我们团队所有人的努力。中国自然科学基金会(国家自然科学基金委)格兰特(没有。81660054也没有。81760060),广西自然科学基金(没有。2016 gxnsfba380115也没有。2017 gxnsfaa198053)为这个项目提供了资金。本研究也支持了广西医科大学第一附属医院。

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