文摘

介绍。当前使用的降血脂治疗和资格proprotein转化酶枯草杆菌蛋白酶/ kexin-9 (PCSK9)抑制剂的患者存活心肌梗塞(MI)是不知道。方法。使用数据从两个当代,全国范围内,未来,现实世界的注册中心稳定的冠状动脉疾病的患者,我们试图描述规定的降血脂治疗患者的心脏病学家之前MI和由此产生的资格PCSK9抑制剂根据欧洲心脏病学会(ESC) / (EAS)欧洲动脉粥样硬化协会和意大利监管机构(阿Italiana del Farmaco;AIFA)标准。研究群体分层根据以下的低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白)入学时水平:< 70 mg / dl;70 - 99 mg / dl,≥100 mg / dl。结果。在3074 mi患者低密度脂蛋白水平,目标水平的低密度< 70 mg / dl是出现在1186年(38.6%),而1150年(37.4%)低密度脂蛋白水平从70到99 mg / dl,剩下的738(24.0%)低密度≥100 mg / dl。他汀类药物更频繁地规定在mi患者低密度脂蛋白水平< 70 mg / dl(97.1%)比其他低密度群体( )。低剂量的他汀类药物规定的9.3%,而高剂量在61.4%的病人。他汀类药物+ ezetimibe协会疗法在不到18%的情况下使用。在整体人群中,293(9.8%)和450年(22.2%)导致资格PCSK9抑制剂,分别根据ESC /东亚峰会和AIFA标准。结论。mi患者治疗与常规降血脂治疗。少数mi患者将有资格PCSK9抑制剂根据ESC / EAS指南和意大利监管机构标准。

1。介绍

尽管长期预后患者心肌梗死(MI)后明显改善,这些患者的残余风险仍然很高的复发率缺血性致命和非致命的事件的20 - 30%[3年内1]。几位二级预防试验2,3]一直表现出低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白)水平之间的直接相关性实现在降脂治疗和动脉粥样硬化性心血管疾病的风险(ASCVD)。因此,当前国际准则的管理MI推荐低密度下降到目标水平的< 70 mg / dl使用高强度结合ezetimibe他汀类药物治疗,如果需要4- - - - - -6]。然而,现实生活中的数据表明,大多数mi患者未能实现推荐的目标(7,8]。低密度脂蛋白水平控制不好的原因未充分利用的降血脂治疗,缺乏配合治疗或他汀类药物耐药性和偏执9,10]。

的proprotein转化酶枯草杆菌蛋白酶/ kexin-9 (PCSK9)抑制剂evolocumab alirocumab已成为一个有前途的治疗高胆固醇血症的治疗,因为这些药物能够降低低密度脂蛋白的50 - 65% (11,12]。此外,两大试验结果(13,14]一直证明evolocumab和alirocumab都有效地降低了15% ( )主要不良心血管事件的复发与清单ASCVD高危病人。因此,指南的使用PCSK9抑制剂的病人在非常高心血管风险已经发布了几个科学组织。特别是联合共识声明从欧洲心脏病学会(ESC)和欧洲动脉粥样硬化协会(EAS)建议PCSK9使用应考虑患者的临床治疗ASCVD最大容忍他汀类药物治疗和/或ezetimibe但仍显示低密度> 140 mg / dL(> 3.6更易/ L)或低密度> 100 mg / dL(> 2.6更易/ L)没有/存在风险严重程度的指标,如家族性高胆固醇血症、糖尿病或严重/广泛ASCVD [15]。另一方面,在处理潜在的财务影响的昂贵PCSK9抑制剂在医疗保健系统中,国家监管机构也使用这些药物在临床实践中定义的标准。特别是国家健康和保健研究所(NICE)推荐的处方PCSK9抑制剂ASCVD患者只有在低密度脂蛋白浓度持续超过160 mg / dl(4.0更易/ L) (16)和意大利监管机构(阿Italiana del Farmaco;AIFA)当低密度脂蛋白浓度仍然高于100 mg / dL尽管最大限度容忍他汀类药物的使用剂量结合ezetimibe (http://www.agenziafarmaco.gov.it)。

根据建议之间的差异,没有研究相比PCSK9抑制剂的资格根据标准的科学社会或监管机构。分析大型实际数据库可能有用为了提供这些信息,这是关键不仅估计后续预算影响这些治疗的广泛应用,但同时也评价ASCVD高风险患者的比例没有达到推荐的低密度目标是谁剥夺了效益和改善结果的缺乏PCSK9抑制剂的使用。

使用稳定的冠状动脉疾病的数据注册(开始)17)和视野(使用抗凝治疗在急性冠状动脉综合征住院患者在意大利)mi (18),两名意大利当代,全国注册稳定冠状动脉疾病(CAD)的患者,我们试图描述那些规定的降血脂治疗前MI和由此产生的资格PCSK9抑制剂根据标准推荐的ESC /东亚峰会和意大利的监管机构。

2。方法

用于设置每个注册表的方法一直在前面描述的(17,18]。简单地说,他们的主要目标是评估临床特点以及管理和治疗稳定的CAD患者承认意大利心脏病中心,使用排水方法广泛足以代表整个国家提供数据。参与各种注册中心提供给所有意大利机构。医生指出,参与注册不应影响其临床护理或病人的管理。知情同意是获得所有患者意识到注册中心的性质和目的。报名是在门诊或日间医院访问或出院。当地研究机构审查委员会被告知根据意大利规则和批准了这项协议。

183年开始注册,心脏病中心包括5070名连续稳定的CAD患者不同时期之间的3个月2016年3月和2017年2月17]。在视野mi后注册表,连续165个心脏病中心包括1633 mi患者不同时期2017年3月和12月之间的3个月(18]。

在目前的分析,我们只包括患者心肌梗死史(st段抬高心肌梗死肝素)和/或NonST抬高心肌梗死(NSTEMI))和低密度脂蛋白胆固醇水平可以在报名的时间。

估计预处理的低密度脂蛋白胆固醇水平,我们治疗的低密度脂蛋白胆固醇水平乘以一个校正系数基于他们的低密度脂蛋白降低方案的效力提出之前(19]。总之,我们确定估计的低密度脂蛋白胆固醇降低特定降脂药物和剂量的效力。我们增加治疗的低密度脂蛋白胆固醇水平治疗效能,收益率估计预处理的低密度脂蛋白胆固醇水平。伴随ezetimibe的使用,我们增加了15%的相对减少低密度脂蛋白胆固醇(20.]。

所有患者纳入分析评估PCSK9抑制剂资格使用ESC / EAS临床指导建议15)和意大利监管机构AIFA发布的标准。根据ESC / EAS建议,任何话题记录临床SCVD包括mi患者没有糖尿病和低密度> 140 mg / dl收到最大限度容忍有效的他汀类药物(最好是阿托伐他汀、普伐)结合ezetimibe或独自ezetimibe(他汀类药物不能容忍)或mi糖尿病患者靶器官损伤和低密度> 100 mg / dl在最大限度容忍他汀类药物结合ezetimibe或独自ezetimibe(他汀类药物不能容忍)被认为是符合PCSK9抑制剂治疗(15]。我们认为糖尿病风险严重程度的唯一指标如其他人(如家族性高胆固醇血症或扩展/迅速发展ASCVD)没有两个组别中可用。根据AIFA标准,mi患者≤80岁,估计肌酐清除率(CrCl)≥30毫升/分钟(根据Cockroff-Gault方程)和低密度> 100 mg / dl,尽管治疗效力高的他汀类药物(20 - 40毫克伐40 - 80 mg阿托伐他汀)+ ezetimibe或者ezetimibe仅在存在证据确凿的他汀类药物不耐受的条件。被认为符合PCSK9抑制剂治疗(http://www.agenziafarmaco.gov.it)。因为它是不可能估计他汀类药物不耐受的存在,我们考虑过使用ezetimibe单独作为他汀类药物不耐受的代理。研究对象也根据以下的低密度脂蛋白水平分层招生:< 70 mg / dl;70 - 99 mg / dl,≥100 mg / dl。

2.1。统计分析

分类变量表现为数量和百分比由卡方检验和比较。提出了连续变量平均值和标准偏差(SD),除了他汀类药物剂量,报告为中值和内部四分位范围(差)和比较的方差分析(方差分析),如果正态分布,或由Kruskall-Wallis测试,如果不是。一个 值< 0.05被认为是具有统计学意义。所有的测试都是双向的。与SAS系统分析软件,版本9.4。

3所示。结果

参加两个注册中心的6702名患者中,3074(45.9%)有肝素和/或NSTEMI)和低密度脂蛋白水平从一开始(2171年和903年从视野MI后注册表)和被认为是在我们的分析。

入学的时候,目标水平的低密度< 70 mg / dl 1186个(38.6%)有mi专利注册,而有1150(37.4%)低密度脂蛋白水平从70到99 mg / dl,剩下的738(24.0%)低密度≥100 mg / dl。平均密度水平分别为82.5±32.3 mg / dl总人口和54.1±11.4,82.9±8.5,127.6±26.4 mg / dl ( )分别为3低密度群体。为不同的他汀类药物和剂量调整后,意味着估计预处理低密度值结果为105.9±28.4,162.8±36.8,254.0±82.5 mg / dl ( )在专利的三个类,分别。

患者基线特征的不同密度水平注册表所示1。与其他组相比,患者低密度脂蛋白水平< 70 mg / dl提出更高的血管再生之前,糖尿病和高血压患者相比,高胆固醇水平在招生。患者低密度脂蛋白水平推荐目标提出降低总胆固醇值,高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯和更高水平的肌酐、空腹血糖低入学率以及估计预处理低密度脂蛋白水平比其他病人组(表1)。

表1
病人的临床特点、血流动力学和实验室找到了根据基线低密度脂蛋白的水平。
3.1。降脂药物处方和资格PCSK9抑制剂

时放电或访问结束时,他汀类药物在2928年规定(95.3%)mi患者。这种情况经常发生在那些低密度脂蛋白水平< 70 mg / dl(97.1%)比其他组(96.2%,90.8%,70 - 99 mg / dl和≥100 mg / dl,分别; );另一方面,减少患者低密度脂蛋白水平≥100 mg / dl接受他汀类药物治疗(表2)。

表2
药理治疗放电/结束访问根据基线低密度脂蛋白的水平。

低剂量他汀类药物(阿托伐他汀≤10毫克/天,fluvastatin≤40毫克/天,洛伐他汀≤20毫克/天,普伐他汀≤20毫克/天,伐≤5毫克/天或辛伐他汀≤20毫克/天)规定的9.3%,而高剂量阿托伐他汀(≥40毫克或伐≥20毫克)在61.4%的病人(表2)。有意义的差异观察他汀类药物剂量的低密度组( )。阿托伐他汀是最使用他汀类化合物,尤其是患者低密度脂蛋白含量≤70 mg / dl(图1)。然而,意味着高剂量阿托伐他汀和辛伐他汀的患者低密度脂蛋白水平≥100 mg / dl入学率比其他组(表2)。关于其他降脂药物,ezetimibe独自(分别为2.7%与0.8%和1.0%; ),和他汀类药物协会+ ezetimibe更经常用于患者低密度脂蛋白水平≥100 mg / dl相比其他组( )(图2),即使在高剂量他汀类药物和ezetimibe被认为是(分别为11.9%与6.2%和8.3%; )。另一方面,与他汀类药物是一类与ω- 3脂肪酸在协会规定的约13%的病人,这3组(图中相当流行2)。


图1
他汀类化合物规定放电/访问结束时显示mi患者低密度脂蛋白的水平。

图2
协会的脂质降低策略__mi患者低密度脂蛋白的水平。__其他可能的组合没有显示在不到0.5%的情况下使用。

在整个mi队列接受他汀类药物和/或ezetimibe ( ),293人(9.8%)导致资格PCSK9抑制剂根据ESC / EAS标准(表3)。考虑到高剂量他汀类药物患者2029 + ezetimibe和肌酐水平,450(22.2%)有资格PCSK9抑制AIFA标准(表3)。

表3
估计mi患者的患病率有资格根据东亚峰会PCSK9抑制剂/ ESC和AIFA标准。

4所示。讨论

目前分析的主要结果包括一个大型的、现代、现实世界的mi如下:(1)大约40%的患者达到国际指南推荐的低密度脂蛋白水平的目标;(2)虽然他汀类药物在规定的大多数患者心肌梗死史,61.4%的病例采用高剂量和治疗协会是未充分利用的;(3)只有少数病人在非常高的风险有资格获得PCSK9抑制剂根据当前欧洲和国家标准。

病人在非常高的风险,一个低密度的目标< 70 mg / dl或减少至少50%如果基准密度70和135 mg / dl之间是一个类我推荐4- - - - - -6]。注册中心的数据显示,只有20 - 40%的患者最近MI稳定性冠状动脉疾病或接受他汀类药物达到推荐的低密度目标(21- - - - - -23]。我们的发现与这些报告协议也表明患者对低密度目标提出了更高的风险因素如血管再生之前,糖尿病和高血压相比,专利不是目标。这可能表明,心脏病学家倾向于更积极地治疗的患者被视为是在更高的风险(额外的风险因素的存在或ASCVD更严重的临床表现)。然而,高效能的使用他汀类药物之间缺乏关联,实现了低密度脂蛋白的水平,可能,或者,表明患者目标节目不太严重的基线密度标高。较低的估计预处理组患者低密度值在目标符合这种可能性。然而,后者进一步观察表明,在现实词临床有一些努力在调整类型和强度的ldl降低治疗基底和目标之间的距离是低密度值。

一些研究表明改进在使用和坚持他汀类药物治疗后MI过去2年(24- - - - - -26]。发起的成年人在一个大的回顾性队列研究他汀类药物在2007 - 2014年,坚持服用他汀类药物治疗达到64%在心肌梗死后1年27]。在最近的另一个分析超过110.000 MI在美国住院的,高强度的使用他汀类药物治疗增加逐步在2011年和2014年之间(28]。事实上,到2014年底,大多数病人出院后住院的MI强度高剂量。值得注意的是,类型的评价他汀类药物的使用表明,最常用的他汀类药物将从辛伐他汀、阿托伐他汀从2011 - 2014年第一季度(28]。因此,在我们的系列高强度的他汀类药物是总人口的61.4%,阿托伐他汀是最处方他汀类化合物,尤其是患者低密度脂蛋白水平低于推荐的目标水平。然而,我们发现,脂质降低协会疗法不太被结合使用他汀类药物+ ezetimibe规定在大约1 / 5例。

一些指导方针从科学的社会已经表明PCSK9抑制剂应考虑在高风险ASCVD患者如果密度目标没有达到传统ldl降低治疗(4- - - - - -6]。事实上,根据ESC /东亚峰会共同文件,患者应该被滴定的最大耐受剂量有效的他汀类药物(最好是阿托伐他汀、普伐);如果低密度脂蛋白水平仍高于建议的目标是,增加ezetimibe建议之前考虑PCSK9的抑制剂,以确保适当的病人处方前预处理新药(15]。甚至2016年美国心脏病学会(ACC)专家共识决策途径的作用nonstatin治疗低密度降低动脉粥样硬化性心血管疾病的管理建议使用ezetimibe之前考虑PCSK9抑制剂(29日]。一般来说,ESC / EAS标准似乎比北美标准[保守29日]。最近的分析潜在的瑞士的2023例住院急性冠脉综合征在2009年和2014年之间表示,建议发行的ACC指南将导致高5倍资格利率PCSK9抑制剂相比ESC /东亚峰会共识声明1年(分别为13.4%和2.7%)30.),模拟ezetimibe的固定效果。不考虑ezetimibe的模拟效果,病人资格PCSK9抑制剂根据ESC / EAS标准提高到11% (30.]。这个速度已经接近我们所观察到的现象在我们的群体中,在他使用ezetimibe在少数情况下,资格PCSK9抑制剂导致10%通过应用ESC / EAS的建议。另一方面,很少有系统的评估资格的利率PCSK9抑制剂通过监管标准迄今已报告。在最近的一项调查,记录的596例心血管疾病患者在利物浦在两家大型医院进行了分析,据估计,2.2%的mi患者都有资格在当前的指导下的脂质目标标准(16]。在我们的群体中,我们发现,22%的mi后会见了AIFA标准,这个数字大约是两倍相比,获得应用ESC / EAS标准和十倍高于报道下漂亮的标准(16]。因此,我们的分析明确证实,作为一个整体,ESC / EAS建议比AIFA保守的建议。虽然决定使用这些药物必须由特定的金融约束的医疗保健系统,ESC / EAS推荐可能排除很大一部分的高危患者的临床效益PCSK9抑制剂治疗。值得注意的是,在这些患者之前——也就是那些硬心血管表现力主要心血管事件的10年期利率大约是45%,即使处理最大限度容忍他汀类药物(5]。傅里叶的研究表明,治疗evolocumab对于那些低密度> 100 (AIFA阈值)应该达到的绝对风险降低约0.6% /年(13]。

4.1。研究的局限性

我们的研究必须评估的一些限制。首先,我们无法评估低密度在39%的患者中2的研究中,因此实际利率的资格PCSK9抑制剂可能被低估。另外,在建模EAS标准我们考虑所有的影响在任何剂量他汀类药物以及与ezetimibe单一疗法,这可能包括病人是强效的他汀类药物结合ezetimibe响应。必须承认,更严格的背景他汀类药物治疗的定义将决定进一步减少比例的病人有资格在ESC / EAS标准。肌酐水平,评估所需的资格根据AIFA标准,没有可用的235年(7.6%)我们的研究对象。然而,我们所知,这是人最大的mi患者的前瞻性群组PCSK9抑制剂已被评估的资格。第二,数据报告在目前的分析仅限于招生的时候,我们没有数据长期坚持规定的治疗,他们的变化和相对的结果。然而,临床随访1年招生的一个考虑注册(开始研究)已经发表,显示一个持久化他汀类药物治疗高于90%。最后,即使参与中心连续被要求包括在注册表中所有患者承认MI之前,我们不能确认报名过程中,由于缺乏管理审计。

5。结论

mi患者的发现在这个大群体由心脏病专家符合当前文献恰当的治疗在现实生活环境和提供了进一步的证据表明,很大比例的患者将受益于更积极的治疗与常规降血脂治疗。不到10%和30%的mi患者将有资格PCSK9抑制剂根据ESC / EAS指南和意大利监管机构标准,分别。

数据可用性

数据用于支持本研究的结果可在ANMCO Centro某数据所有者。

的利益冲突

所有作者报道,不存在任何潜在的利益冲突与任何公司/组织的产品或服务可能是本文中讨论。德卢卡和Temporelli博士收到Menarini扬声器费用,在提交工作。

资金

这两项研究的发起人是心脏保健基金会,一个非盈利的独立组织,也拥有数据库。数据的数据库管理、质量控制和数据分析的责任下心脏保健基金会ANMCO研究中心。开始研究部分由Menarini给予他们支持,意大利和阿斯利康给予他们的视野mi,意大利。没有补偿提供给参与的网站,调查人员,也不指导委员会的成员。这两项研究的指导委员会已经完全访问所有的数据,完成数据的完整性和准确性负责数据的分析。