心血管疾病中的血小板反应:营养和药物干预的性别相关差异

摘要

心血管疾病(CVD)是全球最大的死亡原因之一，其流行、病因和结局与遗传、代谢和环境因素有关，其中性别和年龄依赖性差异可能起关键作用。在CVD的危险因素中，血小板过度活跃尤其值得一提，因为它参与了主要心血管事件(包括中风、心肌梗死和周围血管损伤)的病理生理学，并与性别/年龄差异密切相关。几个因素(例如，激素状况和传统的心血管危险因素)，以及血小板相关因素(例如如质膜组成、受体信号和血小板来源的微粒)可以阐明血小板功能和CVD发病和结局的性别差异，特别是与当前初级和二级干预策略的疗效相关。在这里，我们研究了有关血小板生物学的性别差异及其与特定心血管事件的关系和常见抗血小板治疗反应的现状。此外，随着健康营养被广泛认为在CVD中发挥着关键作用，我们还关注了特定的饮食成分(尤其是多不饱和脂肪酸和类黄酮)和模式(如地中海饮食)，这些也以性别依赖的方式影响血小板功能。这些结果强调，充分了解性别相关差异将有助于设计个性化策略，以预防和/或治疗血小板介导的血管损伤。

1.介绍

非传染性疾病(主要是心血管疾病(CVD)、癌症、糖尿病和慢性呼吸系统疾病)是全球死亡的主要原因:2016年，非传染性疾病导致4100万人死亡，占全球死亡人数的71% [1.]。其中，心血管疾病在过去20年中仍然是全球最大的死亡原因：根据世界卫生组织上一份报告，2016年缺血性心脏病和中风共导致1520万人死亡[1.］.

遗传、代谢和环境因素相互作用，导致代谢和/或生理变化（超重和肥胖、血压升高、血糖和胆固醇水平升高），这是心血管疾病的关键风险因素。一些风险行为（吸烟、不运动、不健康饮食和酗酒）可以进行深度调整，以降低心血管疾病的患病率。

值得注意的是，心血管疾病的患病率、病因和结局也与性别（基于生物学特征，如基因表达、激素、解剖学和免疫系统）和性别（基于社会和结构决定因素）的差异密切相关通常，女性的预期寿命比男性长，但心血管疾病，包括心肌梗死、中风、心肌病和高血压性心脏病，表现出与性别和年龄相关的发病率：事实上，它占男性死亡总数的40%，占65岁以上女性死亡总数的49%[2.］.这一发现可能是由于与男性相比，女性心血管疾病风险因素的患病率有所增加[3.,4.]在此背景下，还应回顾，由于女性在心血管疾病临床试验中的代表性不足，女性心血管疾病的患病率、结局、预防和治疗往往被低估[5.,6.］.

在生物风险因素中，血小板正在成为新的参与者，因为血小板聚集增加是心脏病发作、中风和血栓形成的主要决定因素：事实上，活化血小板是血栓闭塞动脉的主要成分，在动脉粥样硬化形成过程中在血管内斑块形成中发挥作用[7.］.因此，抗血小板治疗或其他干预策略(如促进食用富含抗氧化剂和植物化学化合物、纤维和单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸(PUFA)的食物)对预防和治疗高危患者的血管事件正变得越来越重要[8.–16]。偶然地，也在这种情况下，在聚集反应能力和对血小板聚集抑制剂的敏感性方面，可以确定性别差异[17–19］.

基于这一背景，在这篇综述中，我们将对男女血小板功能的主要差异进行研究，以确定其与特定心血管事件以及对主要和次要干预策略的反应之间的关系。

2.心血管疾病风险、血小板功能和性别

血小板计数和平均血小板体积通常与血小板活化标志物相关，与卒中、心肌梗死和冠心病的风险增加（以及预后和死亡率）显著相关[20.–22]因此，血小板数量和大小是诊断和监测血栓栓塞疾病的常用工具[23,24]活化血小板也是动脉粥样硬化形成的主要参与者，因为它们分泌促炎症趋化因子，促进动脉粥样硬化内皮细胞中粘附分子的表达[25]在动脉粥样硬化动物模型中，血小板/内皮相互作用先于动脉粥样硬化病变的发生，抑制血小板粘附可减少动脉粥样硬化斑块中的内皮功能障碍和白细胞募集[25］.因此，目前使用的抗血小板治疗已被证明在减少血栓事件(与高风险环境中动脉粥样硬化血栓事件的显著风险降低相关，包括急性冠状动脉综合征患者)方面有效。不仅通过抑制血小板活化，还通过下调内皮功能障碍和炎症[26］.

1999年，Miller和合作者强调，可以从血小板中发现一种针对性别的血管活性因子释放。特别是，他们发现分泌的环氧化酶1 (COX-1)代谢物ω-6多不饱和脂肪酸(PUFA)花生四烯酸ω-（6，AA）((即。、血栓素A2 (TxA2)和前列环素(PGI)_2.)，以及从血小板中分泌的血清素，在雄性猪中高于雌性猪，但去卵巢的雌性猪的血小板中所有血管活性化合物的浓度高于雄性猪。因此，这项开创性的研究强调，血小板活性的性别差异可能解释了冠状循环损伤反应的差异，通常在男性和女性中观察到[27]从那时起，进行了几项研究，以揭示性别相关的差异，并了解这些差异如何影响血小板生物学和CVD发病。

众所周知，传统的心血管疾病风险因素(包括肥胖、血脂异常、炎症、糖尿病、高血压和吸烟)女性比男性更多，而且女性心血管疾病风险比男性更依赖于年龄[28,29］.尽管如此，心血管疾病在男性中的患病率高于女性[30.,31];这种性别差异一直持续到女性进入更年期，心血管疾病发病率迅速上升，直到超过男性[32–35］.因此，一项研究招募了59名男性( 年)及75名绝经后妇女( 年）心绞痛和非阻塞性冠状动脉疾病（ANOCA）患者发现，两组在血脂谱和血栓形成方面存在显著差异[36］.事实上，女性的总胆固醇、总LDL-C、HDL-C及其亚型和idl水平较高，而且凝血酶诱导的血小板-纤维蛋白凝块强度、凝血指数和纤维蛋白原活性也较高。炎症标志物(包括OxLDL、OxLDL/)无差异β2GPI和尿11-去氢溴乙烷B_2.)在女性中更常见的不良心血管事件可能归因于ANOCA患者的基础血栓前表型[36–38］.

在月经周期中产生的女性激素水平施加的心脏保护作用（未经期属后丢失）可以解释观察到的性别之间的差异。虽然目前的评论不关注性激素的分子和细胞机制，但需要突出显示其行动（特别是血小板）的一些细节。来自两性表达受体的人类血小板17β-雌二醇α呃β)和er调节蛋白，以及雄激素和孕激素受体[39–42]然而，关于性别、类固醇激素和血小板功能之间相互作用的现有文献数据存在争议。事实上，已报道不同激动剂对血小板聚集产生的积极或消极影响，甚至没有与性别相关的影响[27,43–47］.此外，17的前聚集效应β-据报道，在健康男性和女性血小板中都存在雌二醇[48];相反，Coleman等人的研究小组[44]最近报道，女性血小板聚集和激活潜能均增加，17β-雌二醇预处理使男性血小板女性化，在血小板激活因子(PAF)作用下导致类似的血小板行为。因此，一项针对静脉血栓形成危险因素的大规模、以人群为基础的病例对照研究(MEGA研究)显示，服用口服避孕药的女性具有显著的血栓栓塞风险，与使用雌激素剂量呈正相关[49］.正如最近回顾的，关于绝经期激素治疗对女性血小板激活的影响的结果在很大程度上也是矛盾的，很可能是由于各研究的实验设置的异质性[44,50]睾酮能增强TxA2受体密度和血小板聚集性的证据使这个相当复杂的谜题更加复杂[51,52］.

除了激素变化，其他几个与血小板生物学相关的因素可以解释血栓形成前状态;其中的一些，通过几个实验和临床证据加以强调，将在下面的段落中进行描述。

2．1．血小板质膜脂肪酸组成

区别男性和女性血小板的主要特征是质膜的脂肪酸组成，尤其是与女性有关的脂肪酸组成ω6 (AA)ω-3（二十碳五烯酸）（20 : 5.ω-3, EPA)和二十二碳六烯(22:6ω-3, DHA)酸)不饱和脂肪酸一项研究招募了40名健康的男性和34名女性(年龄在20-50岁)的白种人，结果表明(尽管这些脂类的日常收入相同，以及ω6 /ω-3多不饱和脂肪酸比率）与男性相比，女性在磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺中的DHA和EPA含量更高，相反，男性的AA和其他脂肪酸含量更高ω6(欧米伽53］.相反，一项对照、随机、双盲研究报告，在补充含油鱼类12个月后，血小板膜中EPA和DHA的含量没有显著的性别差异[54]，尽管受试者的年龄范围太广(即。，20-90）可能是一个不容忽视的重要混杂因素。

更高的ω-3 PUFA在女性磷脂中的比例可能与磷脂转化的性别依赖差异有关α-亚麻酸ω-3, ALA)到EPA和DHA。事实上，人类可以通过一系列的去饱和和伸长从ALA中内源性合成EPA和DHA，但年轻女性表现出更强的能力来产生长链PUFAs，这依赖于雌激素的作用[55]尤其是在健康的年轻女性中，约21%的膳食ALA转化为EPA，9%转化为DHA[56]，而在健康年轻男性中，只有8%的膳食ALA转化为EPA，0-4%转化为DHA[57］.因此，女性血液循环中DHA浓度更高，从而增加了DHA的供应，使其进入血小板膜[55,58,59］.在女性循环血小板中，用EPA和/或DHA替换AA会改变磷脂双分子层，从而改变膜相关分子的活性(即。、磷脂酰丝氨酸、GPIIb/IIIa暴露和p -选择素)[60,61]它还减少促聚集和促炎性类二十碳烯酸的生成，例如TxA2（通过竞争性抑制COX-1）和12-氢（过）氧二十碳四烯酸（12-H（P）ETE）（通过竞争12-脂氧合酶（12-LOX））的生成[62–64］.因此，膜磷脂的不同掺入导致不同程度的血小板聚集和血管闭塞，从而起到保护作用ω-3多不饱和脂肪酸对心血管风险的影响[64］.

2．2.血小板受体和血小板衍生的微粒

血小板受体和下游信号级联受性别（和年龄）的影响，这取决于所使用的受体； 年龄范围：男性为19-82岁，女性为21-70岁），事实上，血小板糖蛋白（GP）Ib/血管性血友病因子（vWF）相互作用的性别和年龄依赖性降低，女性的年龄相关变化比男性更为深刻[65］.相反，seestito和同事[47]报告说，62名健康受试者(11名男性和17名男性)在性别(和年龄)方面没有变化 年，22个人，12个人 在血小板对胶原和ADP的反应中，尽管老年人的血小板比年轻人更容易聚集。基于这些发现，应考虑不同的实验设置和样品分层可能解释不同的血小板行为。

尽管在血小板表面表达了GPIIB-IIIa（纤维蛋白原受体）总数的性别差异，但尤为妇女表现出更高的受体反应性：响应于ADP和凝血酶受体激活肽（捕集器），实际上，纤维蛋白原/ GPIIB的量- 在健康女性（特别是在肥沃的受试者中）比男性显着更大，综合复合物显着更大[66]在CRUSADE研究中，GPIIb/IIIa活性的性别特异性差异似乎也出现了，其中患有非ST段抬高急性冠脉综合征（NSTE ACS）并接受GPIIb/IIIa拮抗剂（依替巴肽、替罗非班）治疗的女性患者比男性患者表现出更多的出血事件[67］.尽管女性被认为是出血的危险因素，特别是在内科或外科手术后[68–70]，尽管如此，在研究中可以确定几个混杂因素，特别是(i)平均年龄的差异(妇女: 年,男人: (二)妇女中存在其他危险因素(肥胖、高血压)，重要的是，(三)与男性相比，妇女用药过量可能会产生偏倚结果。最后，研究表明，男性的血小板通常对激活α肾上腺素和5-羟色胺信号通路的2-肾上腺素能受体[71]，同时表现出较强的TxA2受体相关聚集反应[51］.

在活化过程中，血小板释放微粒（pMPs），具有不同功能特性的膜泡的异质群体：基于其分子和抗原组成，事实上，这些PMP可以调节多种生物功能，例如凝血、炎症和将生物活性分子转移到其他细胞[72–74］.高血栓前活性已被广泛报道为循环pmp [75,76，可作为早期和晚期CVD诊断和预后的特异性候选生物标志物。事实上，在冠心病风险评分较高的健康受试者中，血浆pMP水平较高[77]，以及它们的数量和表型(即。，P-选择素和磷脂酰丝氨酸的表面表达）与复发性CVD事件呈正相关[78,79］.

根据她们的父母出身，发现了明显的性别差异，健康妇女的pmp数量明显高于相应的对口妇女[80］.pMP的依赖于月经周期的差异也存在:一项纳入27名健康女性和18名健康男性的病例对照研究表明，女性的pMP释放增加，特别是在黄体期[81］.因此，这一发现表明，较高的循环pmp(连同其他危险因素，包括怀孕、口服避孕药和激素治疗)可能导致静脉血栓栓塞的高风险 年(49,82,83］.

2.3.代谢综合征患者的血小板和心血管疾病风险

代谢综合征是一组心脏代谢危险因素，包括中心性肥胖、高血压、糖代谢受损和血脂异常[84,85]几项荟萃分析表明，代谢综合征的心血管疾病风险女性高于男性，肥胖和胰岛素抵抗的性别差异可能部分解释了这种风险的增加[86,87］.一项由3827名参与者(2169名男性和1658名女性)参与的韩国横断面研究显示，患有代谢综合征的女性血小板计数正相关，平均血小板体积负相关，但在男性中未观察到这种趋势[88］.此外，最近的一项前瞻性纵向观察队列研究(Framingham心脏研究)评估了3289名男性和3895名女性(平均年龄49岁)的蛋白质生物标志物谱，以确定不同性别之间的关键生物途径[89].在分析的71个生物标记物中，两组中86%的生物标记物存在显著差异；特别是，女性表现出炎症、免疫反应和肥胖相关途径的上调，而男性的血小板内稳态和纤维化途径丰富[89］.根据现有文献数据，这些循环CVD生物标志物的性别差异在绝经后女性中减弱，证实了绝经后CVD风险显著增加[89］.鉴于这些与性别相关的差异，鼓励医生在一级心血管预防和个性化治疗策略设计中注意性别特异性风险[90］.

3.干预研究

已经建立了几种干预策略来减少与冠状动脉、脑血管和周围血管疾病相关的临床事件的发生率。世界指南起草了一级(降低无临床症状人群的风险)和二级(临床表现为CVD的人群)预防，涉及生活方式的改变和药物的使用。在这里，我们将重点关注饮食习惯和抗血小板治疗，因为这是性别差异最明显的干预措施。

3．1.营养策略

直到几年前，在营养与CVD相关性的研究中，传统的研究方向是识别有害食品(如未加工的红肉和加工过的肉、含糖饮料)和营养物质(如反式——以及饱和脂肪、胆固醇和钠)，现在已被严格禁止食用[15,91］.相反，最近出现的所谓“积极食物/营养素”的重要性，其饮食的减少或缺乏在增加心血管风险方面起着同样重要的作用[15,91]一致地，基于特别富含抗氧化剂、植物化学物质、纤维、维生素、单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸的食物的饮食，如地中海饮食（MD）和素食饮食，在世界范围内被认为是预防心血管病及其危险因素的保护性饮食[8.–15］.此外，在此背景下，人们已经认识到，个体对特定饮食习惯的反应存在性别相关的差异(例如与绝经前女性相比，男性表现出更有利的特定心脏代谢变化[92–95］.

一些食物模式和生物活性成分似乎特别有趣，除了对心血管有益的作用外，它们对血小板的作用也与性别有关。

3.1.1. 地中海饮食

MD是地中海盆地的一种典型饮食模式，其特点是广泛食用水果、蔬菜、谷类、豆类、鱼类、橄榄油作为主要脂肪来源，并适度摄入红酒。由于食用这些食物，坚持MD的受试者承担了健康饮食中大量的主要营养素[96］.

在Moli-sani人群为基础的队列研究中，已有14586名意大利健康男性和女性参与，研究了MD对血小板的粘附作用[97]。食物摄入量由食物频率问卷确定，而MD依从性则通过MD评分（MDS）和意大利地中海指数（IMI）进行分析，前者评估特定MD项目的摄入量，后者与意大利消费的典型产品特别相关。本研究得出的结论是（i）对MD的更大依从性与血小板计数的减少显著相关；（ii）更大依从性的受试者进入血小板计数最高组的几率降低；（iii）高胆固醇血症和C反应蛋白（炎症标志物）的增加然而，最有趣的发现是，尽管所有个体的平均血小板计数在正常范围内，但它与预测的男性CVD风险直接相关，而与女性CVD风险无关[97]与这一发现相一致，之前一项基于Moli-sani人群的队列研究表明，特定的健康MD食品，特别是富含抗氧化剂和植物化学物质，对男性的保护作用远大于女性，使其免受高血压和炎症的影响[96］.因此，这一发现表明，健康的饮食习惯是预防心血管疾病的有效策略，然而，需要特别注意与性相关的反应。

3.1.2.ω-3多不饱和脂肪酸

超越不同的效率ω-3多不饱和脂肪酸在男性和女性中的生物合成，然而转换率很低，无法满足生理需要[55–57]；因此，营养指南建议从鱼类（特别是冷水脂肪鱼，如鲑鱼、鲭鱼、金枪鱼、鲱鱼和沙丁鱼）和其他海鲜中摄取EPA和DHA。有时，还以油性鱼类或鱼油（通常是鱼肝油）的形式补充EPA和DHA或磷虾油胶囊，建议，虽然EPA和DHA的含量在每一个这些制剂不同[98］.

几项人口研究表明，食用鱼类(作为健康饮食模式的一部分)与中风发病率和死亡率呈负相关，因此，EPA和DHA被列为有益于心血管健康的营养素[99,One hundred.］.由于流行病学研究中，在EPA和/或DHA心血管保护作用的机制中，血小板激活的减少值得特别提及。用icosapent乙基干预试验（减少）研究的心血管事件减少，其中超过8000名高风险患者进行了持续5年，证明用EPA-乙基酯（每克油提供更多EPA，关于其他补充剂）明显减少了25％的主要CVD事件[101］.这种有益效果很可能来自于EPA作为血小板COX-1的底物与AA竞争的能力，从而平衡了前聚集性血栓素A2的生产[102］.

不同研究的主要发现是ω-3 PUFAs在一级和二级预防中以性别特异性的方式抵消CVD风险因素[103］.一项荟萃分析表明，鱼和ω-3 PUFAs与较低的中风发病率和死亡率相关，尤其是在女性和体重较高的人群中 公斤/米^2.[104］.Phang和合作者[105已经证明了1.0μM EPA、DHA和二十二碳五烯酸（DPA）减少了从健康受试者分离的血小板聚集。根据已发表的文献，当男性和女性人群的数据结合在一起时[106–108]，全部测试ω3 PUFAs降低了血小板聚集，但在疗效方面存在显著差异:结果显示EPA最有效，对DHA和DPA的抑制率都显著高于EPA。当数据按性别分开时，同样的抑制血小板聚集的模式ω-3只在男性组中观察到PUFA，而在女性组中观察到差异。因此，仅在男性中观察到的EPA最显著的抗聚集作用可能表明性激素和ω-3 PUFAs调节血小板活化级联[105].同一组[109也证实了这些发现在活的有机体内:在一项盲法安慰剂对照干预试验(招募15名男性和15名女性参与者)中，单次急性口服EPA-(提供1 g EPA;EPA / DHA )或DHA-（提供1 g DHA；EPA/DHA )研究了富含油脂对聚集反应的影响。再次发现了性别特异性反应：DHA（而非EPA）显著降低女性的血小板聚集，而EPA（而非DHA）仅对男性有抑制作用。因此，EPA补充后睾酮水平与血小板聚集成反比关系因此，出现的情况是，男性可能从EPA补充中获益更多，考虑到在w3多不饱和脂肪酸中，EPA更有效地并入男性血小板，这可以部分解释[59］.此外，女性对DHA更敏感的发现似乎与以下证据相一致:与饮食摄入无关，女性循环中DHA的浓度高于男性[59］.在同一人群中，作者还观察到循环pmp促凝活性的性别依赖性反应。在男性受试者中，单剂量富含epa的油抑制pMP活性(-22%)，同时抑制血小板聚集;相反，在女性受试者中，富含dha的油可降低血小板聚集，而与pMP活性无关[110]从而指出pMPs是一种潜在的机制途径ω-3 PUFAs可能会不同程度地调节血小板活性，从而产生心血管益处。

然而，该研究也有一些局限性，包括基线特征的差异(女性年龄更大，绝经后年龄，而男性BMI更大，睾丸激素水平更高)和血小板相关参数的差异(男性滞后时间更长;女性的血小板计数和血小板聚集基线升高)。

因此，尽管现有证据强调了性别效应ω-3 PUFAs对血小板功能的影响，还需要进一步的工作来建立性激素与这类营养素之间相互作用的确切机制，未来的有力研究应该被评估，以证明独特的膳食建议ω-3 PUFAs在男性和女性。

虽然有一些数据表明ω-3多不饱和脂肪酸（取自鱼类或补充剂）在高危CVD患者中的治疗价值，尽管如此，到目前为止，其治疗价值尚不清楚，因为结果不是决定性的，有时还存在争议[101]。此外，还应考虑一些混淆（通常令人困惑）的因素，例如（i）从鱼类（也是其他重要营养素的来源，如硒、碘、锌、钙和蛋白质）、强化食品中摄取多不饱和脂肪酸的差异(例如，富集的人造黄油或补充剂;（ii）与高PUFA摄入相关的有害影响，特别是通过补充剂，即。、鱼油中有毒化合物(即汞、二恶英和多氯联苯)浓度过高;(iii)其他依赖的负面事件ω-3多不饱和脂肪酸本身，如延长出血时间、增加脂质过氧化和消除正常免疫反应。

虽然饮食修改可能有助于防止病理条件下,所有这些元素指出,我们远离固体,scientific-based知识发展个性化PUFA的补充方案,以防止和管理心血管疾病,还需要进一步的研究来更好的定义精确的膳食迹象。

3.1.3.黄酮类化合物

黄酮类化合物是一个由5000多种羟基化多酚化合物组成的大家族，包括六个具有饮食意义的主要亚类，即花青素、黄烷-3-醇（也称为黄烷醇），黄酮醇、黄酮酮、黄酮和异黄酮。这些植物化学物质大量存在于水果、蔬菜、可可以及茶和葡萄酒等饮料中。几种因素可能会影响食品中的黄酮含量，其中包括农业实践、环境条件、成熟、储存和食品加工；因此，植物中的报告值含量应视为近似值[54,111］.

类黄酮通常以糖苷（如异黄酮和花青素）的形式存在，这一化学特征以及其他因素（包括一些其他化学特征、与食物基质其他成分的相互作用、结肠微生物群的组成以及肠道和肝脏代谢），影响它们的代谢命运和生物利用度[54,111］.例如，花青素和没食子儿茶素不易被吸收，而异黄酮似乎是生物可利用性最强的类黄酮[111］.

除了这些证据外，富含水果和蔬菜的饮食对健康的潜在益处，尤其是与心血管系统相关的黄酮类化合物也受到了特别的关注[111］.事实上，大多数(但不是所有)流行病学研究都极大地表明，饮食中摄入大量类黄酮(大约每天200毫克类黄酮)与心血管疾病风险和死亡率呈负相关[112–117］.然而，不可忽视的是，它们的一些有益作用也可能归因于其他生物活性成分(包括其他多酚、维生素和矿物质)，与类黄酮协同作用。

如果黄酮类化合物最初被认为主要作为抗氧化剂，现在，它已被证实通过发挥其他生物活动，如(i)诱导血管内皮舒张，(ii)抑制内皮功能障碍，(iii)刺激一氧化氮释放，对心血管健康产生积极的影响。(iv)抑制血小板聚集，(vi)下调促炎介质[116,118］.事实上，有一致的观点认为这些化合物直接作用于各种信号通路，其中包括与P2Y相关的信号通路_1./P2Y₁₂（ADP受体）、GPVI（胶原受体）、蛋白酶激活受体1（PAR1；凝血酶受体）和COX-1信号，黄酮类化合物（特别是从可可、茶、色素大米、朱砂和燕麦中提取的黄酮类化合物）通过这些信号减轻血小板粘附、脱颗粒和聚集[119］.

在这方面，干预研究已经表明黄烷醇，包括儿茶素、表没食子儿茶素、表没食子儿茶素没食子酸酯单体;二聚体(茶黄素、茶红素);和聚合物(原花青素)，似乎最有效的减少血小板过度激活。大多数研究都集中在黄烷醇的两种主要饮食来源，即。，可可制品和绿茶[120］.举个例子，一项双盲随机安慰剂对照试验招募了20名充血性心力衰竭患者，评估了市售富含黄烷醇的巧克力对血小板和内皮功能的急性和慢性影响，并将其与不含巧克力的可可酒作为对照。作者报告说，摄入可可后不久，只有富含黄烷醇的可可能导致外周血管扩张，内皮功能改善，血小板激活减少[121]黄烷醇在可可有益效果中的确切作用已由Ostertag及其同事进一步评估[122他评估了血小板反应的潜在性别差异。在他们的盲法随机对照试验中，研究人员比较了富含黄烷醇的黑巧克力(含 毫克黄烷-3-醇)和标准深色(含 毫克黄烷醇)和白色巧克力(不含黄烷醇)对健康男性和女性血小板的影响。通过收集男性和女性组的数据，他们发现，急性食用这两种黑巧克力可以减少ADP和凝血酶依赖的血小板激活和聚集，并增加胶原蛋白/肾上腺素诱导的血小板聚集离体出血时间;这些效果是有时间依赖性的，在富含黄烷醇的黑巧克力中更为明显。根据血小板信号级联的性别差异[51,66,71]在食用富含黄烷醇的黑巧克力后，ADP触发的途径在男性中被显著抑制，而凝血酶依赖的信号在女性中被完全减弱。对黄烷醇及其代谢物的血浆或尿液浓度的分析显示，黄烷醇的性别相关吸收或代谢可能会导致上述结果解释这些植物化学物质影响血小板功能的不同功效[122]然而，应该强调的是，白巧克力也能改善男性的血小板分布[122]，从而表明存在其他化合物，但尚未确定，能够以性别依赖的方式发挥抗血小板作用。

除了黄烷醇外，异黄酮(如大豆黄酮和染料木素)也值得一提。这些黄酮类化合物主要存在于大豆和大豆食品中，具有雌激素和抗雌激素作用;因此，它们也被归为植物雌激素[111］.因此，它们的摄入量(通过食品和补充剂)是广泛调查的对象，特别是在激素敏感的癌症研究领域。此外，众所周知，他们的假设可以改善更年期的一些症状，如潮热[123]这一证据，加上异黄酮以性别特异性方式改善脂质分布和内皮功能的发现，强化了这些植物雌激素也有益于心血管健康的观点[124–126]，特别是绝经妇女，缺少雌激素依赖保护。例如，三项前瞻性队列研究发现了较高摄入的异黄酮和豆腐（但不是大豆饮料）和中等患有男性和女性冠心病的风险之间的正相关;尽管如此，在妇女中，豆腐的有利协会在没有激素的情况下在没有激素的情况下更加明显或未经激素的绝经后妇女[127］.

异黄酮抑制的能力体外胶原蛋白或AA通过其作为TxA2受体拮抗剂的作用能力的机制诱导血小板活化似乎值得注意[128]一项双盲随机研究明确强调，补充大豆异黄酮通过降低血小板TxA2信号传导降低血栓形成的风险[129］.将二十九个健康的绝经后妇女（45-60岁）随机分配给两组，接受100毫克/天大豆异黄酮提取物或安慰剂，3个月;是什么，补充对普通CVD危险因素（脂质型材，血压和人体测量措施）没有显着影响，同时显着降低了TXA2受体密度（来自 来 fmol / 10^8.血小板)[129].相反，先前一项评估大豆蛋白补充剂（富含异黄酮）对健康年轻男性的慢性影响的研究表明，尽管大豆补充剂严重增加了异黄酮的血浆浓度，但这种增加也不足以显著抑制离体血小板聚集或改善脂质分布[130］.

总之，尽管饮食和性别对血小板的影响是有启发性的(见表)1.)，饮食对血小板功能的控制仍远未实现，因为我们的知识(特别是关于生物利用度、代谢和食物成分活性的性别差异)仍然存在差距，需要更多的研究。

4.抗血小板治疗

目前的抗血小板治疗主要针对酶(如COX-1)、受体(如血栓烷或ADP受体)和糖蛋白(如GPIb或GPVI) [132,133］.在抗血小板药物中，最广泛使用的是Aspirin，其不可逆地抑制COX-1，从而防止AA转化为TXA2;尽管如此，它不适用于TXA2独立的信令途径，而且，长期使用导致出血事件的风险增加[134]。为了克服这些局限性，还开发了其他药物，如P2Y12受体抑制剂氯吡格雷、普拉格雷和替卡格雷。第一种是最常用的药物，但其治疗起效延迟，并可能导致凝血功能障碍；普拉格雷抑制血小板聚集的速度比氯吡格雷快；最后一种抗血小板聚集的药物血小板药物在不增加总体出血的情况下发挥CVD保护作用，并且作为P2Y12受体可逆抑制剂，在机体清除后失去药理活性[135,136］.

尽管女性在心血管临床试验中所占的比例较低，但许多调查指出，上述与女性相关的一些情况(如激素状况和血小板生物学)必须考虑到阿司匹林的一级预防。仅以女性健康研究为例，该研究对39876名健康女性(≥45岁)进行了为期10年的监测，评估了阿司匹林的疗效，报告了对缺血性中风( ; )；然而，该药物也导致了胃肠道出血风险的平行增加[137]其他临床试验和荟萃分析证实，阿司匹林治疗对女性心血管事件和心血管疾病死亡率无明显益处，但总体出血风险显著增加[134,138］.基于这些发现，在使用阿司匹林治疗女性时应特别注意。

一项涉及79,613名心血管心脏病患者(其中23,533名是女性)的随机试验的荟萃分析显示，氯吡格雷(除了阿司匹林)显著降低了男性和女性的心血管事件。尽管在绝对获益方面的性别差异并不显著，但在长期抗血小板治疗中，女性的事件风险高于男性，氯吡格雷治疗似乎只对男性有效。由事后BleeMACS研究的亚分析收集了来自欧洲(德国、希腊、意大利、荷兰、波兰和西班牙)、亚洲(中国和日本)、北美(加拿大)和南美(巴西)15个中心的数据，仅在女性中观察到的出血率增加与普拉格雷-/替格瑞洛双抗血小板治疗相关[139］.最后，意大利多中心START抗血小板注册中心调查了625名男性和215名女性急性冠脉综合征患者的抗血小板治疗选择及其对一年临床结局的影响。在这项研究中，双抗血小板治疗在男性患者中更为常见，而在两性患者中，氯吡格雷是女性的最佳选择，而普拉格雷则优先用于男性。然而，治疗方面的性别差异并没有导致不同的结果。因此，在双抗血小板治疗中，P2Y12抑制剂的选择是性别特异性的(为了抵消通常在女性中观察到的出血风险增加)，但它的临床结果与性别无关[140］.

高比例的个体通常经历抗血小板治疗抵抗，这损害了心血管事件的成功预防，而抗血小板治疗抵抗的一些决定因素是性别反应的[141–146］.160例稳定型冠心病患者(118名男性和42名女性)的前瞻性研究 年），事实上，对长期双重抗血小板治疗显示出与性相关的反应（75 阿司匹林和氯吡格雷三个月（mg/天）：与男性相比，女性更易对阿司匹林和氯吡格雷产生耐药性[19］.造成最差反应的主要原因有两个:女性具有(i)更大的聚集能力，可能是因为能够结合纤维蛋白原的血小板受体密度更高，以及(ii)炎症状态增加，突出表现为前聚集性c反应蛋白(CRP)浓度更高以及白细胞和粒细胞数量更多。

5.结论

迄今为止的证据表明，在心血管疾病的预防、诊断和治疗方面存在性别差异。在可改变和不可改变的危险因素中，血小板过度活跃值得特别提及，因为血小板的激活和聚集，以及血小板与内皮细胞的相互作用和与免疫细胞的相互作用，在心血管疾病的发生中起着重要作用主要心血管事件的病理生理学，包括中风、心肌梗死和外周血管损伤。此外，血小板生物学受到多种因素的深刻调节，包括性激素、营养素和炎症介质（图1）1.)因此，男性和女性不仅表现出不同的血小板功能，而且对常用抗血小板药物以及特定的饮食习惯也有不同的反应。总之，充分了解性别差异是设计预防和治疗血小板介导的血管损伤的定制策略的最终目标。

缩写

12 h (P)的疾病:	12氢（过）氧二十碳四烯酸
12-LOX：	12-Lipoxygenase
ANOCA:	心绞痛与非阻塞性冠状动脉疾病
AA:	花生四烯酸
体重指数：	身体质量指数
CRP：	C-反应蛋白
心血管疾病：	心血管病
COX-1:	环氧酶1
DHA:	二十二碳六烯酸
分区:	Docosapentaenoic酸
环保局:	二十碳五烯酸
医生:	糖蛋白
改善:	Platelet-activating因素
pMP:	血小板微粒
PGI2.:	环前列腺素
PUFA:	多不饱和脂肪酸
RR:	相对比率
TxA2:	血栓素A2
TPA:	凝血酶受体激活肽
vWF:	血管性血友病因子。

利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

作者的贡献

M.瓦莱里亚·卡塔尼(M. Valeria Catani)和伊莎贝拉·萨维尼(Isabella Savini)同样是资深作家。

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