使用CytoSorb治疗危重COVID-19病人:审查的基本原理和当前的临床经验

文摘

COVID-19大流行导致了我们一生中最大的全球健康危机。有积累的证据表明,大量的病人病危COVID-19展览提供主机响应表现为细胞激素风暴或细胞因子释放综合征,这反过来会导致高的死亡率。正如在其他hyperinflammatory条件,体外细胞因子去除可能潜在的有利影响这群COVID-19病人。CytoSorb血液净化设备是最广泛研究细胞因子去除平台大量证据表明早期干预可以提供快速血流动力学稳定和改善重要器官的功能。本综述的目的是提供一个概览的病理生理背景hyperinflammation COVID-19和总结当前可用的证据hemoadsorption在这些病人的影响。

1。背景

COVID-19大流行导致最大的全球健康危机我们的一生,特别是在重症监护病房(icu) [1]。疾病导致不仅高传染性和死亡,而且普遍的经济负担和沉重的经济损失(2]。根据世界卫生组织(世卫组织)共识的最新数据(27.04.2021网站访问),已经有1.46亿多例和全世界超过300万的伤亡报道3]。

有积累的证据表明,大量的危重COVID-19患者经常表现出病毒一起RNAemia特异表达的免疫反应(4)与hyperinflammation展现作为细胞激素风暴或细胞因子释放综合征(CRS),进而导致观察到的高的死亡率(5,6]。细胞因子在这些COVID-19案例看起来像是二级hemophagocytic lymphohistiocytosis (sHLH),严重hyperinflammatory综合症,这在近30%的情况下源于病毒感染的潜在条件(5,7- - - - - -9]。报告从中国和意大利铁蛋白水平升高,通过识别标志,进一步证实与严重COVID-19病例(机械的相似之处10]。

上述机制支持假设除体外细胞因子可能有利影响COVID-19患者类似的其他hyperinflammatory条件(11]。此外,观察到的高死亡率和严重COVID-19疾病可能至少部分解释为一个微分响应这些患者的常规治疗,应用在之前的流感流行[12,13]。因此,承认hyperinflammation中起着重要的作用关键COVID-19情况下加上迫切需要替代治疗方法导致了全世界成千上万的CytoSorb治疗。本综述的目的是总结积累从全球的经验证据和临床结果COVID-19 CytoSorb疗法。

2。早年的经历

后大幅增加危重COVID-19病人不知所措icu在世界各地,许多专家识别一些重要的开始,这部小说的不同特征的临床综合征。代表在《柳叶刀》杂志上的一篇文章节选呼吸Ronco用药等人证明了早期识别独特的病理生理学和欲望的全球专家尝试新的治疗方法:“最后,sepsis-like综合症可能经常发生由于病毒本身或叠加细菌感染,在这种情况下,因为药理方法显示可怜的结果,新的体外器官支持治疗包括haemoadsorption和haemoperfusion,新的吸附剂墨盒消除细胞因子和其他传播介质,应考虑”。(14]。泰等人进一步支持这一治疗方法原则,声明的精化COVID-19病理生理学,“控制炎症反应可能是针对病毒一样重要“(15]。

一些国家医疗社会整合CytoSorb流感大流行期间在他们的早期治疗指南(图1)[16]。意大利肾脏病学会是第一批推荐CytoSorb使用COVID-19患者急性肾损伤(AKI)第三阶段接受连续肾脏替代治疗(一般)17]。手册COVID-19预防和治疗的浙江大学医学院、中国(18),巴拿马和哥伦比亚/指南还建议anticytokine风暴治疗危重症的早期阶段(19]。最重要的是,4月10日,2020年,美国食品和药物管理局批准紧急使用授权CytoSorb使用”危重患者COVID-19证实或迫在眉睫的呼吸衰竭“(20.]。

3所示。理由在COVID-19 CytoSorb疗法

有两种类型的触发器的宿主免疫反应:损害(意思组织创伤手术造成的,事实上的创伤、缺血再灌注损伤,无菌炎症等)或其侮辱。循环介质在这些场景中发现被称为有关分子模式(湿)和其分子模式(PAMP时),分别,都可能导致系统释放的细胞因子和其他炎症介质。人们已经发现,高水平的支持和抗炎介质都是与死亡率增加有关(21]。

CytoSorb疗法,一个吸附血液净化技术,旨在消除水平升高血液中的细胞因子和其他炎症介质,目的是作为辅助治疗系统性hyperinflammation通过调节细胞因子风暴。

吸附器最初用于条件,细胞因子血浆浓度增加(例如,在脓毒性休克或其他非传染性的hyperinflammatory条件),但也被证明是有效的肌红蛋白的去除和胆红素,以及抗血栓形成的ticagrelor和rivaroxaban22- - - - - -24]。主要吸附剂去除疏水性物质的分子量低于60 kDa从全血。其去除特性可以解释的相当广泛但size-selective绑定吸附聚合物本身,同时也似乎是一个浓度去除效率,高血浆浓度的物质比低水平更有效地清除。值得注意的是,物理化学机制防止细胞因子的完全删除。

证据表明CytoSorb可以有效清除循环炎性细胞因子最初所示随机脓毒性休克动物实验(25]。CytoSorb最初批准在欧盟(EU)在2011年,从那时起,全世界超过130000治疗执行主要用于管理系统性hyperinflammation和难治性休克。CytoSorb疗法也被成功地用于记录例通过(26,27]。最近建议通过病人的管理提到细胞因子吸附,这可能帮助拯救生命垂危的病人从有害的细胞因子风暴28]。

CytoSorb治疗应被视为一种辅助治疗的情况被认为是标准治疗没有达到足够的临床稳定的病人29日]。开始治疗,然而,仍应早期,即。,within the first 24 hours after diagnosis of, e.g., septic shock [30.),或危及生命的发展COVID-19 [31日]。每个吸附器可用于最多24小时,和治疗新的吸附器应该继续直到有足够的临床改善。通过设备的流量,可以在一个独立的方法用于纯血液灌流模式,或者通过集成到一个医学界一般电路,建议在150毫升/分钟和700毫升/分钟。

使用CytoSorb抗凝治疗是必需的,因为它是每一个体外方法;然而,通常不需要专门为CytoSorb改编,当与其他体外疗法一起使用(32]。

整体临床经验和发表的报告显示,CytoSorb疗法经常与快速血流动力学稳定表示通过减少血管加压的需求,加速减少血清乳酸水平,改善肺功能,所有这些都被认为是关键的临床结果。同样重要的是要注意,安全设备的优惠和支持的事实没有任何确认意外device-related不良事件报告日期(29日,33,34]。

尽管它一直集中在文献中讨论是否hyperinflammation COVID-19与否,是一个典型的特点,答案是更复杂的不仅仅是一个简单的是或否。早期的报告强调细胞激素风暴的存在,主要是基于观察白介素- 6 (IL)水平升高(35,36]。最近的两篇文章从病危COVID-19患者细胞因子的水平相比水平在脓毒症患者,急性呼吸窘迫综合征(ARDS),和其他条件,得出的结论是,细胞因子风暴COVID-19不是一个典型的特征(37,38]。然而,纯粹的“关键疾病”的定义(38)或“ARDS”(37]不一定涉及细胞因子的患者人群吸附可能是有益的。大多数可用的文献报道相关的积极成果CytoSorb治疗患者共享以下已经完成了临床特征(29日,33,34,39]:(我)Vasoplegic冲击要求高剂量升压(2)高浓度的细胞因子和/或炎症生物标记(3)至少2(心血管和呼吸道),但更经常3(包括急性肾功能)或多个器官系统失败的治疗开始前

COVID-19高度的临床表型变量从无症状病例多系统器官衰竭(40),一个非常类似的异构性脓毒症的临床表现和ARDS41,42]。因此,虽然这是事实,hyperinflammation可能不是所有危重COVID-19患者的主要特性(37,38),一些作者已经观察到细胞激素风暴的ICU患者(43,44]。这个病人显示了上述迹象,并不能提高标准药物治疗后,可以受益于体外细胞因子由CytoSorb移除。

除了细胞因子,等炎症介质激活补体因子(C3a和C5a)甚至物质如缓激肽可能是重要的因素在关键COVID-19表型和可以解释这个复杂的高度可变的肺外表现,仍然没有完全理解疾病(45,46]。体外测试CytoSorb显示有效的去除C3a ca5 [47,48]。

众所周知,细胞因子合成和分泌的病人是一个持续的过程,但它是特别明显的病危。有很好的证据基础研究的动物,hemoadsorption不仅导致可核查的减少血浆炎症介质水平也作用于一个更深刻的层面,即衰减的NF-kB DNA结合活性,促进新创生产减少细胞因子在肝组织和中性粒细胞(49,50]。在此基础上,一个持久hemoadsorption对细胞因子水平的影响超出了主要去除可以认为。

在这个复杂的病理生理学设置涉及多个介质和优质的冗余,重叠,和/或反馈机制,CytoSorb疗法的广泛的行动目标的各种炎症物质除了细胞因子可能在至少theoretically-beneficial (51]。

Hypercoagulopathy代表COVID-19的另一个独特的临床特征和可能引发的血管内皮细胞损伤(52]。前瞻性多中心研究,26% COVID-19危重患者静脉血栓栓塞(53]。病毒直接损伤似乎是一个重要因素;然而,炎症贡献凝固的激活也可以参与进来,从而增加另一个潜在的有益贡献的治疗方法目标调制特异表达的免疫反应,例如,hemoadsorption。

总的来说,病理生理学COVID-19可能包括几个不同的有害的通路,因此很可能没有单一疗法可以同时所有这些目标(54]。然而,随着这些通路可能是hyperinflammation有关,针对这一过程在选择辅助治疗方法如hemoadsorption病危COVID-19患者病理生理的理由似乎有声音。

4所示。临床数据

发表的数据量与CytoSorb治疗COVID-19仍然有限,一般也对其他辅助治疗方法,因为这仍然是一个相对较新的领域的想法。许多机构的经验只有在教育在线研讨会,提出而发表的数据仅限于案例报告和案例系列迄今最大的经验来自沙特阿拉伯(31日]。

本系列最近出版的情况下由Alharthy AKI患者回顾性分析50 COVID-19要求连续肾脏替代治疗(一般)也接受CytoSorb [31日]。并发症在这个人口包括感染性休克,急性呼吸窘迫综合征(ARDS),和CRS。CytoSorb疗法的临床疗效(结合一般血管加压的需求,显著减少顺序器官衰竭(SOFA)评估分数,和乳酸,il - 6,和铁蛋白水平,以及PaO的改进₂/ FiO₂比率。随机对照数据的初步分析从德国在八COVID-19患者血液透析滤体外膜肺氧合(vv-ECMO)表明,il - 6减少更加明显在CytoSorb + ECMO集团(n= 4)比ECMO只有集团(n= 4)尽管较高的基线水平(55]。

另一个观察性研究从意大利连续报道了九COVID-19重症肺炎患者需要持续气道正压(56]。五个病人血液灌流治疗使用CytoSorb吸附剂,而剩下的4名患者没有接受CytoSorb和作为对照组。结果显示更好的临床课程CytoSorb-treated患者比对照组患者。所有五个CytoSorb病人除了一个活了下来,只有两个气管插管,机械通风,而所有控制病人需要插管和通风,不幸死亡。一小四SARS-CoV-2肺炎患者回顾性分析患者最近报道的结果在两个单独叫(TCZ)和两个患者TCZ + CytoSorb hemoadsorption(公顷)51]。所有患者机械通气的il - 6水平,c反应蛋白(CRP)、PaO₂/ FiO₂比率测量之前、期间和之后的治疗。在所有患者中,il - 6在治疗期间增加;终止后,其值大幅下降只有在那些处理哈。相反,在所有患者CRP下降;西藏扶贫办₂/ FiO₂增加三个病人和保持稳定。

另一个最近的出版物包括22 COVID-19病人将在ECMO由于病情的严重程度,但他们没有选择(57]。第一批11连续患者CytoSorb吸附器集成到ECMO电路和与下一个11个病人在ECMO没有CytoSorb。八个病人存活60天CytoSorb组(73%),与七个患者相比对照组(64%)。

本文的两个作者(RFR和JCR-R)在大容量COVID-19中心(58)最近六COVID-19治疗严重ARDS患者不容易应对定位辅助CytoSorb hemoadsorption(未发表的数据)59]。所有的病人面对hyperinflammation hypercytokinemia。Hemoadsorption之间进行的第三和第五天进入加护病房,之后检测hypercytokinemia和穷人应对救援演习严重低氧血症。另外四个病人接受叫,他们三个还收到了类固醇。CytoSorb hemoadsorption与等离子体显著减少il - 6水平,改善氧合(PaO₂/ FiO₂比)和器官功能障碍(SOFA评分)。炎症生物标记(CRP、肺动脉栓塞和铁蛋白)也显著提高。死亡率是33.7%。在这些情况下,CytoSorb hemoadsorption是一个有效且安全的抢救治疗难治性急性呼吸衰竭患者COVID-19 hyperinflammation和hypercytokinemia有关。

基于可用的数据,hemoadsorption作为辅助治疗的潜在迹象COVID-19患者是描绘在图1。

比较报告的死亡率在CytoSorb疗法与其他报告死亡率COVID-19患者应该谨慎,很可能是不确定的病人数字出版物列出有CytoSorb往往很小,死亡率在COVID-19似乎改变了很多。然而,CytoSorb疗法被证明与快速血流动力学稳定,改善呼吸功能,恢复(两者都是不可或缺的先决条件34,39,60]。

CytoSorb疗法具有很强的安全性,基于生物相容性高,浓度去除,这有助于防止生理介质完全删除,和大小选择性,不包括更大的物质如白蛋白、凝血因子、免疫球蛋白大量删除(61年- - - - - -63年]。

与每一个体外治疗,除不必要的药物通常不能被排除在外。然而,深入讨论这个问题超出了本文的范围。然而,据目前或以前治疗方法用于COVID-19而言,潜在的数据清除羟氯喹和阿奇霉素CytoSorb并不可用,所以剂量应该尽可能根据治疗药物监测。叫预计不会被删除,鉴于其大分子量148 kDa [64年]。

5。讨论

尽管缺乏大型随机临床试验,有全球重要的兴趣使用CytoSorb病危COVID-19病人,和治疗患者的数量正在不断地增加。13病例系列研究报道编译到目前为止,五个已经发表在国际同行评审期刊,在其他情况下,数据分析正在进行或手稿已经在准备。所有报告的共同特征是,他们揭示了某种程度的受益于使用CytoSorb作为辅助治疗,并且都同意疗法是安全的和良好的耐受性。

5.1。目标患者人群

基于可用的发布数据,似乎最常见的适应症CytoSorb治疗这些危重COVID-19患者血流动力学不稳定,需要肾脏替代治疗(26,31日- - - - - -33),和严重ARDS要求ECMO [55,65年]。除了一项研究中,治疗开始在早期阶段当病人不需要升压或机械通风56],大多数患者在研究起始非常恶心。这表明医生通常达到CytoSorb作为辅助治疗的那些在危急和没有回应标准药物治疗。然而,未来的研究需要更精确地定义适当的病人特点和最佳CytoSorb治疗起始时间点。

5.2。治疗应用

153年发表CytoSorb-treated COVID-19患者临床资料,CytoSorb应用与一般在101例(34- - - - - -43]。最前面提到的研究也一起应用CytoSorb一般(29日,33,34]。然而,26例(17%)患者接受了治疗血液灌流的形式(31日,39,56,66年]。只有一个研究迄今为止,已经测试了CytoSorb血液灌流治疗难治性患者感染性休克(39)并提供结果表明一般不应视为起始CytoSorb治疗的先决条件。同样重要的是要注意,比例相对较大(约10%)的患者接受CytoSorb疗法与医学界(34,39),这表明严重呼吸衰竭需要ECMO治疗也被认为是由一些组织视为CytoSorb COVID-19患者的治疗。总结的潜在迹象是描绘在图1。

5.3。生物标志物的水平

一般来说,生物标志物水平不高病危COVID-19患者类似脓毒性休克或脓毒症与ARDS [37,38),但所有作者报道至少有一个温和的,如果不强,海拔在CRP、il - 6,和铁蛋白与临床图片背景促使他们发起hemoadsorption。然而,目前,没有明确定义的阈值生物标记通知CytoSorb开始治疗,目前尚不清楚这些阈值将建立在未来生物标志物水平受到几个因素的影响,最重要的是由个人主机响应。这是类似于巨大的分散在炎症生物标记分布在其他疾病,如感染性休克,ARDS、胰腺炎或创伤,明确的诊断和治疗也没有阈值定义(67年]。然而,似乎相对低水平的炎症生物标记COVID-19患者不排除细胞激素风暴的存在;因此,病人的选择仍然是一个挑战谁以及何时开始细胞因子吸附作为辅助治疗。

5.4。结果

六个数据集报道生存,从50 - 81%不等(31日,56,59,66年,68年,69年]。观察死亡率一般低于预测和控制患者比没有CytoSorb [56]。血液动力学和含氧量的研究,分析了提高治疗的效果(图1)。

血流动力学稳定多次被报道的主要特征和利益CytoSorb疗法(29日,34),这一发现已被证实的6个COVID-19数据集,这一结果是评估,并改善患者的血液动力学统一报道(65年,69年- - - - - -72年]。

急性呼吸衰竭是最可怕的并发症COVID-19常常需要侵入性机械通气,甚至ECMO支持。英国的最近的数据表明一种范式转移,呼吸支持这些患者增加的管理经验(ICNARC 6.11.2020访问的网站,icnarc.org)。的插管期间入住ICU的第一个24小时下降了大约50%,死亡率也似乎大大降低(分别为39.4%和20.7%),尽管严重,PaO所示₂/ FiO₂,仍然是类似疫情在春季(高于2020)。然而,全球在机械通气患者死亡率仍然很高(73年,74年]。在当前CytoSorb案例报告和案例系列,改善氧化被报道在所有七个数据集调查这一结果测量(31日,56,59,66年,68年,71年,75年]。CytoSorb研究领域之外COVID-19也报告了类似的改善氧化和/或ARDS患者的血流动力学稳定要求ECMO [34,76年,77年]。总体而言,现有的证据支持这一概念,CytoSorb可能有利于COVID-19严重ARDS患者包括那些需要ECMO支持。总结了现有文献的概述在表1。

5.5。限制

CytoSorb疗法需要一个体外电路,它应该被视为一种侵入性的干预与所有潜在的并发症包括中空的大血管,包括短期和长期不良事件相关的管子本身以及必要的抗凝。因此,必须特别注意止血的密切监测和病人。治疗也是昂贵的;因此,应用程序还取决于实际的医院和ICU的预算。然而,正如我们前面已经强调,治疗相关的严重不良事件尚未报道,事实上正好相反,大多数的研究得出这样的结论:治疗被证明是安全的。

6。结论

患者的一个子集COVID-19开发关键疾病在病程,像hyperinflammatory条件的特点常见病毒感染的领域之外。这些严重,潜在威胁生命的并发症往往由于hyperinflammatory特异表达宿主的免疫反应导致vasoplegic休克,严重低氧血症和炎症标志物水平升高。幸运的是,大多数患者会对标准重症监护治疗。然而,一亚组病人未能改善尽管足够支持疗法和进步更严重的疾病。在这个人群中,使用体外细胞因子吸附似乎提供显著的好处。尽管一些开放式问题依然存在,这些关键的早期证据使用CytoSorb病人是令人鼓舞的。希望,更多的数据将很快可以帮助我们进一步定义和微调的作用CytoSorb治疗阿森纳对COVID-19-related至关重要的疾病。

数据可用性

未发表的数据用于支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

JCR-R收到Palex医学讲座费用。所有其他作者声明没有利益冲突有关的出版。

确认

作者感谢彼得Recknagel博士博士和哈里特·亚当森贡献的准备手稿。

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