临床医生所面临的挑战的个性化治疗计划:一个文献综述和俄罗斯国家癌症的第一个结果项目

文摘

癌症分子分析的进步使开发更有效的方法来诊断和个性化治疗的肿瘤。然而,治疗计划变得更劳动密集型,需要几个小时甚至几天的临床医生努力优化个体病人试错的方式。教训世界癌症项目提供洞察方法制定治疗策略定义方法可以引入临床实践。这篇文章重点强调了各种病人的癌症治疗上的突破和在俄罗斯现在这个领域面临一些挑战。在这个报告中,我们考虑规划的最佳临床治疗方案的关键特征,哪些应该被包括在临床决策支持系统的算法。我们讨论的角度实现基于人工智能的系统在癌症治疗计划在俄罗斯。

1。介绍

过去10年,临床护理和治疗方法对患者已经改变了从“一刀切”范式精度或基于基因组变异的个性化医疗(1]。2015年,精密医学计划已经成立,目的是找出一个人的遗传、环境、和生活方式可以帮助确定最有效的筛选方法,预防或治疗疾病(2]。个性化医疗的定义是一个方法病人考虑他们的遗传特征,但注意个人偏好和社会功能,而精密医学是指医疗服务的一种形式,大大依赖于数据和分析信息(1]。精度和个性化医疗的发展变得尤为重要专门治疗癌症的特定亚型,基于测量和操纵关键病人基因组,使数据(转录组、代谢组学、蛋白质组学等)。

肿瘤的分子分析(MP)是指评估核酸(DNA和RNA)和/或蛋白质在个体病人的癌症使用PCR,荧光原位杂交(鱼),桑格测序,门店(全外显子组、全基因组或目标排序),免疫组织化学(包含IHC),和其他方法(3]。这两种方法都有其优点和缺点,主要是与相关的成本和敏感性的研究。传统抗肿瘤药物主要是基于预测协会由包含IHC蛋白表达的变化。“制药”基因改变的检测上天只会最近推出了靶向治疗药物的建议下,这通常是昂贵得多。尽管包含IHC和鱼是基本的精密医学工具在日常实践中,挥动方法越来越多地取代传统的方法。

制药肿瘤特异性分子畸变的人数显著增长在过去的几年里,有一个重要的生存利益获得生物标记匹配在许多癌症治疗。美国食品和药物管理局(FDA)显示支持在精密医学方法和他们的批准,自1998年曲妥珠单抗靶向药物被批准用于治疗her2阳性乳腺癌。2019年,美国食品药品管理局批准了11个新的药物来治疗不同类型的癌症:转移性乳腺癌,耐火膀胱癌,套细胞淋巴瘤,ROS1-positive非小细胞肺癌,和其他人(https://www.fda.gov/drugs/new -药物- fda cder -新分子实体-和-新-治疗-生物- products/novel -药物-审批- 2019)。欧洲MedicinesAgency (EMA)批准6肿瘤疾病的新药物在2019年(https://www.ema.europa.eu/en/news-events/therapeutic-areas-latest-updates/cancer)。这些药物大部分属于生物标记匹配的治疗。此外,许多新药现在在发展过程中或在临床试验阶段。

许多研究表明,MP-guided疗法在癌症患者(可以是有益的4- - - - - -6]。然而,湿婆试验的结果显示没有或有限的改善无进展生存患者接受有针对性的治疗。湿婆试验与临床结果之间的病人接受靶向制剂,根据面板选择排序,这给传统的化疗,患者的任何类型的转移性实体瘤耐火材料标准治疗(7]。目前,正在进行的大型随机试验(如NCI-MATCH和TAPUR)将参数添加到MP-guided癌症治疗的价值。

一些结构化的评论经济评估的议员和精密的医学已经出版。大多数的研究得出结论,MP-guided治疗成本效益比常规治疗(8,9]。页面等人表明,分子诊断只占成本的6% molecular-guided治疗每个病人。药物和住院治疗的成本是主要的成本动因(10]。MP-guided疗法,可以与高成本的长期治疗由于总体生存率和治疗失败时间的增加(11]。因此,精确确定目标治疗期间的分子分析是一个关键的一步提高治疗质量和减少靶向治疗的成本。

精密医学效用的日常临床实践强烈依赖于有效的工具的可用性个体的数据转化为诊断和有针对性的治疗。药物的选择应基于从病人所有相关的医疗信息,包括基因组学和/或蛋白质组学数据,结合特性描述药物的属性。个性化的方法诊断临床显著的改变有可能支持快速管理最适当的治疗调整特定肿瘤的特征。

2。在俄罗斯在癌症治疗癌症统计和挑战

全世界癌症负担继续增长,施加大的身体,情感,和金融压力对个人,家庭,社区,和卫生系统。恶性肿瘤死亡率在结构的第二位死因的俄罗斯人(男性和女性)。这些原因的比例在2019年总死亡率为17.3%男性和14.8%女性最大的贡献在俄罗斯气管肿瘤、支气管,肺(17%),胃(9.3%),结肠(8.0%)、乳腺癌(7.4%),和胰腺(6.7%)。在过去的10年里,俄罗斯的癌症死亡率已经下降了2.1% (12]。然而,根据美国国家卫生统计中心,在美国癌症死亡率不断下降到2017年,导致整体下降29%。这种进步是由长期死亡率的下降4主要癌症(肺癌、结肠癌、乳腺癌和前列腺癌)(13]。

两个主要因素显著降低癌症死亡率:增加肿瘤的早期检测和提高治疗效果。在俄罗斯,由2020年1月1日,肿瘤在阶段1和2的百分比总数的检测肿瘤相比去年增长了8%,而肿瘤阶段3和4的比例下降了7.8%。这些数据表明改善恶性肿瘤的早期诊断能力在俄罗斯。这是通过使用两种方法:早期识别癌症症状的患者和无症状的识别疾病在一个看似健康的目标人群(筛选)。

在日常临床实践中引入新的靶向治疗对降低癌症死亡率有很大的影响。“靶向治疗”这个词是指那些影响特定分子靶点治疗:基因,蛋白质,或肿瘤环境(14]。小说类型的癌症治疗包括靶向疗法通过小分子抑制剂(smi)或单克隆抗体(mab),以及几种类型的免疫疗法:检查点抑制马伯,——(汽车)转染嵌合抗原受体t细胞(CAR-T-cells),抗肿瘤疫苗,溶瘤病毒(15]。这些新颖的治疗方法是基于肿瘤的议员和精密医学原理(16]。药物的选择是一项复杂的任务,需要个人医疗和遗传信息的解读以及药物的化学特性。的不断更新列表批准靶向药物治疗各种类型的癌症,考虑病人的个人特征,可以使医生的选择困难。

联邦项目“抗击癌症”于2019年由俄罗斯联邦总统的法令。这对俄罗斯医疗体系是非常重要的,作为癌症预防和治疗的问题是计划作为国家的当务之急。同时,首次结果允许我们得出第一个结论。在这个项目的框架下,国家资助治疗恶性肿瘤是比2018年增加了一倍多。这使得现代目标和免疫药物的使用包含在国际和国家临床指南。新的抗肿瘤药物不仅在全国也用于地区癌症中心。进行分析,作为这个项目的一部分,在俄罗斯,显示为化疗提供了年度预算由2019年的63.1%。俄罗斯联邦项目“抗击癌症”的第一年实现有不错的效果,但我们认为潜力巨大的决策辅助系统将确保合理、有效地利用金融和增加一个半时候提到的指标。

3所示。决策系统的算法

癌症治疗的治疗计划是一个重要的一步工作流程。它已成为更复杂的过去几十年计算机科学的帮助。因此,治疗计划可以几小时或几天的规划师的努力优化个体病人的情况下被审判和错误。哈尔福德和他的同事们发现,一个结构上定义的四个变量是在人类处理能力的极限17]。然而,确定适当的癌症治疗,需要考虑许多复杂的数据。决策支持系统被誉为是一个方便的解决目前困难的认知负担放在临床医生(18]。最近,人工智能(AI)和机器学习算法被用来自动化和提高决策支持系统的各个方面19]。

在计算机科学领域,人工智能的定义是研究算法和设备,从环境和感知信息采取行动来最大化实现特定目标的机会。人工智能在医学上,最普遍的应用是对个别病人药物治疗的预测,药物或药物之间交互的定义,优化剂量和药物时间表,和选择的药物组合20.]。与人工智能、机器学习算法分析数据和产生知识能够支持决策新看不见的数据。算法训练、调整和测试在回顾/未来的数据。然后,这些模型可以用来预测结果(例如,生存,生活质量,和副作用)不同的治疗方法基于数据从一个新的看不见的病人。丁和他的同事们研究发现,数据驱动的方法明显优于目前的基于规则的方法使用药物靶点的基因状况作为治疗指标(21]。

药物效率极大地取决于几个特点:肿瘤特征(类型、定位、肿瘤大小和阶段),个人因素(年龄、种族、性别、家族史、其他疾病,和环境因素),前治疗,肿瘤的分子签名。一个决策支持系统,可以收集所有这些信息拥有承诺提供精确的分类及指导治疗的选择。更好的预测靶向疗法的有效性可以增加新的靶向药物对癌症患者的使用。准确预测的有效性特异性的治疗可以减少这些药物的处方给病人他们不会有效,导致成本和改善病人的生活质量就会遭受有毒,无效的一线方案。

进一步在这篇文章中,我们提供的基本特性,这应该被包括在临床决策算法。每个特性提供一个例子从列表中新药的FDA批准的或教育津贴。

3.1。临床病理参数

3.1.1。肿瘤特征(类型、大小、本地化和阶段)

有超过100种人类癌症,定位在不同的器官和组织和来自不同的细胞类型。大多数靶向药物推荐治疗某些类型和阶段的癌症患者。一些抗癌药物的作用是显示特定的器官,这与肿瘤有关的新陈代谢(22]。

治疗癌症在阶段1或2通常是不同于治疗相同类型的癌症晚期。癌症早期诊断和完整的注册表中基本问题更好的癌症患者的预后和生存。早期发现癌症也与更有效和更少的复杂的治疗以及低成本的治疗(23,24]。

几项研究显示,肿瘤大小或年级之间的相关性和治疗选择和对治疗的反应。然而,这些特征的预后价值为不同类型的癌症可能会有所不同。对于大多数实体肿瘤,肿瘤大小,转移,提高临床疾病阶段,组织学分化等级被发现是重要的不利预后指标的总生存期(25- - - - - -27]。某些类型的癌症之间的异常发现;例如,小局部晚期喉癌患者的肿瘤大小(T4)或区域(N +)可以被视为不利预后因子的总生存期(28]。此外,肿瘤的大小(或细胞的数量,在液体中肿瘤)在诊断会影响抗药性的发展。根据Goldie-Coldman假说,癌症的概率包含耐药克隆取决于肿瘤的大小和突变率[29日]。

治疗情况:波利维(polatuzumab vedotin-piiq;基因泰克公司,美国)用于治疗成人肿瘤类型之一:弥漫型大b细胞淋巴瘤。Turalio (pexidartinib;第一三共制药有限公司、日本)是一种与肿瘤药物用于治疗成人肌腱周围的保护层(tenosynovial骨巨细胞瘤)。

3.1.2。病人的个人因素

的实际管理一线治疗通常认为病人的年龄(当前和诊断)、重量、种族、性别、家族史、其他疾病,吸烟史,环境因素等。这些特征可以影响癌症治疗的效率和副作用的风险。许多研究已经证明了个人特征的影响吸收,分布,代谢,消除体内的药物(30.]。老年人和儿童特别容易受到不良反应的患者因为药物也可能在这些年龄和药物特性更广泛的研究变量和难以预测的在两个组别31日,32]。伴随疾病病人的存在也可以增加对药物不良影响(33]。这表明一些个人因素应该考虑在选择一个癌症治疗。

治疗情况:Rozlytrek (entrectinib;基因泰克公司,美国)推荐成人和青少年患者(12到17岁)非小细胞肺癌(NSCLC)。建议启动前评估左心室射血分数这种药物在充血性心力衰竭患者。

3.1.3。之前的治疗

一线治疗的最初的治疗被认为是最好的治疗某些类型和阶段的癌症。这种疗法可能包括在一个方法:化疗,手术治疗或放射治疗对不同肿瘤类型和阶段。许多靶向药物和免疫疗法作为二线治疗或进一步的治疗(线、第四道seventh-line,等等)。

治疗情况:Brukinsa (zanubrutinib;BeiGene,中国)胶囊被推荐用于治疗套细胞淋巴瘤患者治疗之前收到至少一个。Nubeqa (darolutamide;德国拜耳)被批准用于治疗前列腺癌没有扩散到身体的其他部位(nonmetastatic)和不再回应医疗或手术治疗,降低睾丸激素(去势抵抗)。

3.1.4。议员的结果

许多实验收集了基因组、转录组和蛋白质组数据在很多癌症细胞系和patient-derived异种移植,与药物敏感数据。因此,抗癌药物越来越多结合基因改变和生物标记,以确定哪些患者最可能从治疗中获益。

许多研究表明,成千上万的基因与癌症亚型和预后相关,和特定的等位基因组合可以有效地指导治疗的选择(34]。例如,EGFR-tyrosine激酶抑制剂已经证明活动的第二代抗肿瘤与T790M突变EGFR(表皮生长因子受体),但他们也不可逆抑制野生型表皮生长因子受体,造成严重有毒副作用。因此,第三代EGFR-tyrosine激酶抑制剂(rociletinib (co - 1686;克洛维斯肿瘤学、美国),osimertinib (AZD9291 / Tagrisso®;阿斯利康;以前mereletinib), olmutinib (HM61713;Hanmi制药、韩国),tesevatinib (XL647 / KD019;Kadmon公司(美国),naquotinib (ASP8273;阿斯特拉制药有限公司、日本)等,在积极临床开发目标只有EGFR-T790M肿瘤(35]。

基因突变影响不仅治疗选择,而且响应特定的癌症疗法。具体的特定的突变基因与有效性,靶向治疗的临床反应和阻力。例如,90%到85的患者表皮生长因子受体疗法阻力在喀斯特密码子突变12和13(外显子2)(36]。

有几个模型预测的反应药物治疗癌症细胞系,通过IC量化₅₀值基于基因组特性(突变概要、微卫星不稳定性和拷贝数改变)和药物的化学性质37,38]。

治疗情况:Piqray (alpelisib;瑞士诺华制药公司)推荐治疗绝经后妇女和男性激素受体——(人力资源)积极的人类表皮生长因子受体2 (HER2),消极,PIK3CA-mutated、先进、或转移性乳腺癌进展或之后的一个endocrine-based方案。

决策系统在肿瘤不仅要确定最合适的药物根据病人数据的好处但是也考虑药物的组合,以及确定药物的剂量和疗程。

3.1.5。联合治疗

专门的组合两个或两个以上的治疗方法或是非达到高根除肿瘤细胞是癌症治疗的基石。一些均匀的治疗方法是已知的。例如,溶瘤病毒治疗可以结合免疫检查点封锁(ICB),重度,放射治疗,和t细胞过继免疫治疗39]。

关于化疗药物,单一药物管理与特定的分子靶点可能最激进的肿瘤治疗的不足,虽然知道所有司机突变,可以开一个更有效的综合治疗(40]。单一疗法的缺点是肿瘤细胞的高概率会对这种药物产生抗药性,与随后的扩散和重新的肿瘤41]。

然而,同时政府可以因为没有药物之间的相互作用,因此,没有净有益作用或不良相互作用,导致效率降低和可能的毒性。

协同组合药物,放大对方的活动,导致在低浓度升高的影响,因此,降低毒性。已经证明,合作预测更依赖药物特性,化学描述符,相似性度量,比病人的特性和遗传交互网络配置文件(42]。有几种计算模型的预测之间的合作和对抗肿瘤药物(43- - - - - -45]。

也预测药物之间的相互作用是重要的药物治疗选择和管理过程,因为它可以帮助减少不良反应和医疗费用,以及剂量效率最大化。这些交互是筛选作为FDA审批程序的一部分,但他们中的一些人忽视临床试验之前,由于大量的可能的组合。计算预测可以帮助识别潜在的药物之间的相互作用(45]。几个基于ai模型开发药物之间的相互作用的先验检测生物、化学、和药代动力学数据高精度的学术环境中,但没有达到临床实施阶段(46,47]。

实现协同药物组合或计算模型预测决策系统的合作或药物之间的相互作用将显著改善癌症治疗的质量。

治疗情况:Xpovio (selinexor;美国Karyopharm疗法Inc .)被批准用于治疗多发性骨髓瘤患者结合地塞米松。这个组合是由制造商指定的。人工智能可以用于预测其他药物相互作用。

3.1.6。剂量

一个理想的给药方案,药物在体内的浓度维持在一个恒定的平衡在最低有效浓度但低于最低有毒浓度。剂量反应曲线最重要的区别是生物的癌症治疗和抑制细胞生长的药物,而这条曲线是线性的抑制细胞生长的药物,它是生物和生理疗法(钟形15]。一个可能的原因剂量反应曲线的形状的生物和生理方法是分子互补39]。几个计算机modeling-based方法用于优化调度癌症化疗,以确保有效和安全的治疗(48]。

因此,适当剂量的计算选择的药物应该被包括在该算法使个体病人的临床决策。

4所示。结论

精密肿瘤可以而且应该有效地利用所有可用的实践方法,包括分子靶向、免疫治疗和细胞毒性化疗以特定的方式。确定癌症治疗最适合病人,需要考虑许多复杂的遗传,医疗,和化学数据;因此,在计算中使用建模方法依赖工具,包括机器学习和人工智能技术,决策过程是必要的。只有通过一个基于计算机的决策支持系统的应用我们可以真正利用病人的大量数据,需要综合全面理解和癌症作斗争。计算工具和算法在药物决定的目的是减少数据大小医生可以解释,给临床医生获取信息之前他们不能考虑。这些临床支持系统不仅可以改善医疗体系服务,决定时间、医疗错误率,对患者健康相关生活质量也降低医疗成本。

缩写

人工智能:	人工智能
表皮生长因子受体:	表皮生长因子受体
教育津贴:	欧洲药品局
食品药品监督管理局:	食品和药物管理局
鱼:	荧光原位杂交
银行独立委员会:	免疫检查点封锁
包含IHC:	免疫组织化学
马伯:	单克隆抗体
议员:	分子分析
门店:	新一代测序
非小细胞肺癌:	非小细胞肺癌
重度:	小分子抑制剂。

数据可用性

没有数据被用来支持本研究。

的利益冲突

作者声明没有关于这篇文章的出版的利益冲突。

作者的贡献

PV, PA, NA SA,广告满足了ICMJE(国际医学期刊编辑委员会)作者的标准。光伏、PA和NA参与的第一个版本的手稿的准备。SA和广告大幅修改了手稿。所有作者进行审核和批准的最终版本的手稿。

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