线粒体氧化应力是膈肌萎缩的关键贡献者和危重病患者的功能障碍吗？

摘要

隔膜功能障碍在各种关键疾病中呼吸功能障碍进展中普遍存在。呼吸肌弱度可能导致通风不足，咳嗽反射抑制，肺部感染，呼叫呼吸器断奶的困难。所有这些进一步诱导呼吸功能障碍甚至威胁患者的生存。膈肌萎缩和功能障碍的潜在机制包括肌纤维蛋白的损伤，肌纤维蛋白质的增强，炎症介质的释放，代谢激素的不平衡，神经核凋亡，自噬和氧化应激。在这些贡献者中，线粒体氧化应激被强烈涉及在该方法中起作用的关键作用，因为它调节隔膜蛋白合成和降解，诱导蛋白氧化和功能改变，增强细胞凋亡和自噬，减少线粒体能量供应，并通过炎性细胞因子调节通过相关的信号传导分子。本综述旨在简要概述临界病患者膈肌功能障碍的病理机制，特别强调线粒体氧化应激的作用和调节机制。

1.介绍

呼吸功能障碍是各种关键护理患者的主要并发症之一。呼吸功能障碍的常见原因包括急性呼吸窘迫综合征（ARDS），吸入损伤，爆发，脓毒症，肺炎和呼吸机诱导的肺损伤[1那2，通过引起出血、炎症、感染、水肿、渗出物增加、粘膜损伤、气道阻塞和肺不张等损害空气交换和通气。然而，呼吸肌肉萎缩或无力经常被临床医生误诊或忽略。事实上，在与危重疾病相关的虚弱的复杂性中，呼吸肌，特别是膈肌的功能障碍是重症监护病房中一个高度相关和明显的临床问题[3.］.

呼吸肌，膈肌包括，肋间肌，腹肌和辅助肌，为外部呼吸动力。其中呼吸肌，膈肌是主要的吸气肌，大约占60％-80％吸入功率。四肢肌肉一样，膈肌属于骨骼肌。它包含有关慢肌和耐疲劳肌纤维（I型）和45％的55％的快肌纤维颤搐（类型II）。它的角色可以在两个反映在低强度，更快速和剧烈的设置，如说话，唱歌，打喷嚏，排便呼吸和永久循环，并敏锐地增加通风的情况下[4.］.然而，呼吸肌不同于肢体骨骼肌，它们在维持生命方面发挥着独特的作用。它们在整个生命过程中有节奏地、无止境地收缩和放松。危重症患者呼吸负荷明显增加，维持正常的呼吸肌功能尤为重要。在这篇简要的综述中，我们将讨论危重患者膈肌功能障碍及其可能的病理机制，尤其强调线粒体氧化应激的作用及其可能的调节机制。由神经系统疾病(如髓性横膈和多发性硬化症)和肌肉疾病(如肌营养不良、甲状腺功能障碍和结缔组织疾病)引起的单侧或双侧膈肌无力者不包括在本综述中。

2.呼吸道肌肉功能障碍对患者的呼吸功能障碍的贡献

呼吸肌无力作为呼吸泵，可导致通气不足、咳嗽反射抑制、肺部感染、呼吸器脱机困难[5.那6.］.所有这些都进一步引起呼吸功能障碍甚至呼吸衰竭。基本上，呼吸泵功能的任何减少都会增加呼吸衰竭的倾向，而诱发呼吸衰竭所需的呼吸负荷水平与呼吸泵功能的水平直接相关[7.］.在换言之，降低吸气的泵功能，下呼吸道工作量需要引起呼吸衰竭。在高驱动器的存在呼吸在危重病人，增加的呼吸工作量和降低的吸气肌肉强度之间的不平衡导致呼吸窘迫和CO₂保留(8.那9.］.

通过动物实验和临床试验验证，呼吸肌功能障碍或弱性在各种临界疾病中呼吸功能障碍进展中普遍存在。在动物实验中，连续控制的机械通气（CMV）12-24小时诱导的隔膜肌萎缩，表示膈肌质量和肌纤维截面区域的显着降低。此外，CMV大鼠中的膈肌最大特异性力减少了35％-48％，并且机械通气 - （MV-）诱导的力缺陷的幅度随着时间的推移而增加了呼吸机[10.］.在CMV兔1-3天内也观察到膈肌功能障碍，表现为体内最大横膈膜压力显著降低49%-63%，体外破折力显著降低44%-86% [11.］.我们最近的一项研究发现，有隔膜肌肉萎缩[12.和膈肌功能障碍(未发表的工作)的严重烧伤大鼠。在临床试验中，已观察到约64%-79%的危重患者表现出膈肌无力，这与临床预后差有关[6.那13.-15.］.此外，有报道称膈肌无力MV患者的ICU死亡(死亡率为35%-49%)明显高于膈肌功能正常患者(死亡率为0%-16%)[5.那6.那13.-16.］.在膈肌无力患者中也观察到较高的MV持续时间和较高的脱机失败发生率[16.那17.］.在败血症，慢性阻塞性肺病，恶作剧，糖尿病，皮质类固醇的使用以及其他临界条件下也观察到类似的结果[18.-24.］.所有这些结果表明，膈肌功能障碍在危重病患者中常见，对各种临界疾病的预后至关重要。

3.隔膜萎缩和功能障碍的机制

隔膜萎缩和功能障碍的潜在机制包括肌纤维蛋白的损伤，肌纤维蛋白质的增强，肌核凋亡，自噬，炎症介质的释放，代谢激素的不平衡，以及氧化应激。这些因素彼此相互作用，并相互作用地引起膈肌萎缩和功能障碍在各种病理条件下的发展。

3.1。代谢激素的失衡和过度炎症是骨骼肌萎缩和功能障碍中的重要上游因素

患有肾上腺素，糖皮质激素和胰高血糖素（包括肾上腺素，糖皮质激素和胰胰高血糖素）的升高的应激激素是骨骼肌蛋白质超分解代谢的重要原因。这些代谢变化是通过分泌不足和减少的代谢激素的生物学效应而加剧，包括生长激素，胰岛素和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）。据报道，骨骼肌蛋白分解代谢和慢性低剂量曲酮治疗的地塞米松注射显着增加，导致隔膜肌肉能量的减少与糖酵解和氧化代谢之间的错配，这进一步诱导了大鼠能源供应浪费和能量供应不足的抗粘连[25.那26.］.相反，通过IGF-1下游的信号传导途径注射雄激素，一种合成代谢激素，显着减弱了地塞米松诱导的骨骼肌蛋白质劣化[25.］.此外，在儿童烧伤患者低剂量的重组人生长激素的治疗显著改善身高，体重，瘦体重和肌肉质量，心脏功能，和肌肉力量[27.］.炎症介质升高，如肿瘤坏死因子-α.（TNF-α.）胰岛素治疗的严重烫伤大鼠血清中的可溶性Fas配体如我们以前的研究所示，显着降低[28.］.这些结果提示，各种病理条件引起的分解代谢激素增加和合成代谢激素不足，导致膈肌蛋白质合成代谢减少，蛋白质降解增加，能量代谢受损，从而导致肌肉萎缩和功能障碍(图)1）.

过量释放炎症介质，如TNF-α.、白介素(IL)-1和IL-6激活泛素-蛋白酶体和凋亡信号通路，导致多种疾病中骨骼肌蛋白分解增强[29.那30.］.蛋白质的消耗进一步导致肌肉萎缩和肌肉无力。在严重创伤、败血症和烧伤损伤的患者中，血清内毒素可刺激单核细胞/巨噬细胞。核因子-κ..B (NF -κ..B）在细胞质中，通过诸如细胞内磷酸阳性的信号激活并向核转移到核中，这引发基因转录和翻译过程，导致大量的炎症因子分泌并形成网络瀑布效应。发现内毒素通过增强膈肌结构损伤，脂肪积累，自由基，肌肉蛋白水解，线粒体功能障碍和膈肌自噬，通过TOL样受体4（TLR4/ nf-κ..B途径，从而导致膜片收缩障碍[31.那32.］.在脂多糖暴露下，膈肌与NF-的瞬时激活有关κ..乙信令，随后增加萎缩性基因的表达，增强的蛋白酶体活性，并持续受损的收缩力[33.］.此外，有报道IL-6和TNF-α.直接引起呼吸性骨骼肌萎缩及收缩功能障碍[30.那34.］.相比之下，抗IL-6受体抗体的处理通过促进骨骼肌再生而减弱肌营养不良症[35.］.我们以前的一项研究表明，TNF的水平α.，IL-1和IL-6在严重烧伤大鼠的血清中升高显著，这暗示这些炎性细胞因子在烧伤引起的隔膜萎缩和功能障碍[潜在作用12.那36.］.可能是多种炎症因子引起的过度炎症反应启动了蛋白水解过程，从而导致膈肌萎缩。

３．２．横膈膜和其他骨骼肌的肌纤维蛋白分解代谢涉及多种蛋白质降解途径

肌纤维蛋白降解是一个多步骤的过程，涉及多种蛋白降解途径:溶酶体蛋白酶途径、钙依赖性蛋白酶途径、泛素-蛋白酶体途径和caspase-3途径。这些蛋白水解途径发挥着不同的作用，相互作用，共同促进蛋白质的分解。泛素-蛋白酶体途径在各种危重疾病的膈蛋白降解中发挥重要作用[37.那38.］.然而，泛素 - 蛋白酶体途径不能击穿肌动球蛋白复合物或肌原纤维。它依赖于从Z磁盘或肌动球蛋白的胱天蛋白酶-3依赖性裂解肌丝的钙依赖性，钙蛋白酶介导的释放和产生的特性，大约14-kD的肌动蛋白片段和由泛素 - 蛋白酶体降解的其它蛋白质[28.那39.-41.］.不同肌纤维的底层蛋白水解机制并不完全相同。对于由癌症恶化，脓毒症，慢性心力衰竭或糖尿病诱导的快速抽搐肌纤维素，潜在机制通常与蛋白酶体和溶酶体途径有关。相比之下，NF-κ..B激活显然是通过诱导快速抽搐的光纤萎缩和慢速纤维退化进行双重功能[42.］.发现不仅泛素 - 蛋白酶体，而且还涉及由机械通气和慢性阻塞性肺病引起的膈肌萎缩的过程中参与了Caspase-3和Calpains [43.那44.］.我们以前的研究表明，死亡受体介导的信号传导途径和膈肌和胫骨前肌的其他Caspase-3相关信号诱导神经核凋亡，暗示Caspase-3相关蛋白水解和可能的神经核损失有助于烧伤损伤诱导的膈肌蛋白质降解[12.那28.］.因此，在隔膜萎缩和功能障碍过程中，多种蛋白水解途径对肌纤维的蛋白质分解有害（图2）.

3.3。线粒体氧化应激的隔膜萎缩和功能障碍的发展

线粒体通常被认为是骨骼肌组织中活性氧(ROS)的主要来源之一[45.那46.］.线粒体产生的ROS可被释放到胞质中，并在邻近线粒体中触发ROS诱导的ROS释放，线粒体通透性过渡孔和内膜阴离子通道参与其中。这种线粒体对线粒体的ROS信号构成了增强ROS产生的正反馈机制，从而导致过度氧化应激[47.］.氧化应激反映了ROS系统表现和生物系统容易解毒反应中间体或修复由此造成的损伤的能力之间的不平衡。扰乱细胞的正常氧化还原状态会产生过氧化氢和自由基，破坏细胞的所有成分，包括蛋白质、脂质和DNA，从而产生毒性作用。既往研究表明，线粒体氧化应激导致膈肌萎缩和功能障碍的可能机制有多种。首先，线粒体氧化应激激活固有凋亡通路、蛋白酶体通路、自噬等蛋白降解信号通路，导致膈肌蛋白降解增强[48.］.在培养的肌肉细胞中，显示H.₂O.₂通过增加Bim/Bcl2l11、MAFbx/ atroin -1、MuRF1和LC3，诱导线粒体氧化应激激活凋亡、蛋白酶体和自噬分解代谢途径，被认为是通气诱导隔膜功能障碍(VIDD)的基础[49.］.其次，线粒体氧化应激产生自由基，影响肌肉蛋白的翻译后修饰，改变其结构和功能，包括肌浆网Ca²⁺释放通道/ ryanodine受体[50.那51.]，交叉桥动力学，和/或减少肌细胞的钙敏感性[52.那53.］.此外，肌原纤维蛋白的氧化修饰可能增强其对蛋白水解过程的敏感性，包括20S蛋白酶体、calpain I、calpain II和caspase-3在废用肌萎缩过程中[54.］.第三，线粒体氧化应激诱导线粒体氧化磷酸化的显着降低和糖醇的增加，这可能导致肌肉的总体能量供应[43.那55.］.充当刺激以VIDD脂质积累可能导致从加速糖酵解既和脂肪酸由于受损的线粒体功能故障减少，但脂质积聚和线粒体氧化应激之间的关系尚不清楚[56.那57.］.第四，线粒体氧化应激调节肌肉中神经递质的酶活性。对败血症的大鼠的膜片中的乙酰胆碱酯酶活性降低可能是负责的[58.］.第五，高ROS水平抑制IGF-1信号级联。有证据表明ROS是IGF-1信号的下调者和胰岛素抵抗及其病理性后遗症的诱导因子[59.］.已知IGF-1和胰岛素促进肌肉福利诱导肌肉肥大，刺激肌肉细胞增殖，分化和生存。最后，线粒体氧化应激损害肌细胞和肌管的分化。已知氧化应激在各种多学习肌肉病理中起着鉴定和不利的作用，其特征在于增殖/分化不平衡，例如Sarcopenia和Cachexia [60.］.根据其激电性，肌肉中的ROS可能触发不同的信号通路，导致从适应到细胞死亡的不同反应。反应是“积极”还是“消极”取决于许多变量，例如，ROS产生的位置、ROS的浓度、ROS流动的持久性或目标细胞的抗氧化状态[48.］.因此，暂时增加的中等水平的氧化应激可能代表一种潜在的保护过程，而不受控制的持续和/或高浓度的ROS可能导致隔膜萎缩和功能障碍。

另一方面，抗氧化剂适应能力降低的骨骼肌更容易发生氧化损伤。抗氧化剂网络包括酶，如过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)、硫氧还蛋白还原酶、超氧化物歧化酶(SOD)和可溶性抗氧化剂，如谷胱甘肽和维生素E [48.］.发现大鼠腹腔内高压重症急性胰腺炎模型膈肌中GPx和SOD水平明显降低[61.］.被发现的CuZnSOD，MnSOD的，和GPX的蛋白和mRNA表达水平，即使其活性提高老年人的肌肉被减小或保持不变[62.］.我们最近的工作证明了过氧化氢酶，GPX1和SOD2的蛋白质表达在严重燃烧的大鼠的膜片中的一周内没有改变或甚至减少，并且只有过氧化氢酶和GPX1在烧伤后1或2周的补偿增量[63.］.此外，膈肌sod水平的提高对于实现运动诱导的VIDD保护的充分益处至关重要[64.］.从理论上讲，氧化应激将导致保护性反应，即增加抗氧化剂的表达。因此，在氧化应激条件下，未改变或甚至降低的抗氧化剂表达可能会使这种病理过程恶化。

通过抗氧化治疗进一步证实线粒体氧化应激对膈肌萎缩和功能障碍的影响。用抗氧化剂如Trolox、n -乙酰半胱氨酸或线粒体靶向抗氧化肽SS31治疗VIDD大鼠，不仅避免了蛋白酶(如caspase-3和calpain)的激活，维持了隔膜蛋白的合成，而且挽救了sv诱导的膈肌肌纤维萎缩和收缩功能障碍[65.-67.］.对VIDD的线粒体靶向抗氧化剂的成功保护还表明线粒体是在长时间机械通气期间膜片中ROS产生的主要来源之一[67.那68.］.此外，一项随机、前瞻性、安慰剂对照双盲临床试验显示，危重症成人肠内给药抗氧化剂显著降低机械通气时间，但并非全因死亡率或重症监护病房或医院住院时间[69.］.在其他病理条件下也得到了类似的结果。福莫特罗治疗减轻了癌症病毒症大鼠呼吸和肢体肌肉中氧化应激、炎症细胞浸润和肌凝蛋白含量的损失，但对线粒体呼吸链复合体活动没有观察到影响[70］.用Tempol或维生素E回收隔膜功能能力和柠檬酸合酶和乳酸脱氢酶酶活性的补充，并降低肌纤维损伤和在缺乏患者缺陷的MDX小鼠中的炎症过程[71那72］.N-乙酰半胱氨酸的干预也被发现在防止缺氧诱导的呼吸肌虚弱和疲劳[高效73］.这些结果进一步证实了线粒体氧化应激在横膈膜萎缩和功能障碍过程中的关键作用，可能被认为是一个潜在的治疗靶点。

所有这些动物和临床实验都揭示了线粒体氧化应激调节膈肌合成和降解，诱导的蛋白质氧化和功能改变，增强的细胞凋亡和自噬，以及减少的线粒体氧化磷酸化和能量供应，并受炎症细胞因子调节。因此，它与膈肌萎缩和功能障碍的大多数机制有关。

4.信号传导途径调节隔膜中的线粒体氧化应激

有报道称，janus激酶/信号传感器和转录激活因子3 (JAK/STAT3)信号、Smad信号、叉头盒蛋白O亚类(FoxO)家族成员与膈膜线粒体氧化应激密切相关。

4.1。Jak / Stat3信令的激活对于调节隔膜中的线粒体功能障碍和氧化应力是重要的

转录因子STAT3在各种细胞因子、生长因子和激素的作用下被激活。当这些配体与跨膜受体结合后，STAT3被jak介导的酪氨酸705 (Y705)磷酸化激活，并通过Src同源2 -磷酸酪氨酸相互作用二聚。二聚体STAT3然后易位到细胞核，在那里它作为转录激活因子并调节对细胞刺激的各种基因的表达[74］.唐等人报道了。[42.那43.那75那76jak / stat3信号传导途径在关键患者和动物的膈肌中被激活，MV是磷酸化的jaks和stat3的表达式所示。活化的STAT3受损的线粒体功能并诱导氧化应激。相反，氧化应激也活化了jak / stat3在体内信号传导。抑制JAK / STAT3信号传导恢复膈肌肌肉收缩功能障碍，防止氧化应激诱导的蛋白氧化和多化，并回收大鼠MV模型和培养的肌肉细胞的线粒体功能。类似地，jak / stat3信号通路也被发现在实验性癌症恶病症和败血症的隔膜中激活，其进一步诱导氧化应激和膈肌萎缩和功能障碍[77］.这些结果表明JAK / STAT3的信令线粒体氧化应激和隔膜的肌肉萎缩的显著贡献。

STAT3诱导线粒体功能障碍和氧化应激的分子机制包括调节线粒体能量代谢和激活线粒体或萎缩基因转录。据报道，通过在培养细胞中从ATP合成的氧化磷酸化来降低线粒体膜电位和能量产生的效率降低了线粒体膜电位和能量产生的效率[75那78］.磷酸化STAT3 Y705的核易位上调了Bim、解耦蛋白、Cox5a等基因的表达，降低了线粒体膜电位和ATP生成效率[43.］.似乎以这种方式，磷酸化的STAT3 Y705损害线粒体能量供应并诱导线粒体氧化应激。此外，结果表明，STAT3的激活直接导致Myostatin，Caspase-3，亚毒素和Murf的表达，这进一步导致蛋白质泛素化和降解[75-78］.

另外，在丝氨酸727的STAT3存在第二次磷酸化位点（S727）。活化的STAT3 S727可以影响线粒体功能并通过转移到线粒体和与线粒体呼吸链的组分相互作用来抑制氧化应激。与类视黄素干扰素诱导的细胞死亡率19（GRIM-19），复合I子单元相关的基因，作为递交统计数据的伴侣酮，并增强STAT3的整合到复合物中[79］.线粒体定位的Stat3主要通过直接或间接调节电子传输链的活动来施加其效果[80］.发现线粒体局部化的STAT3可以通过与细胞蛋白D结合减少线粒体ROS产生，抑制通过氧化应激诱导的自噬，防止凋亡信号调节激酶1（ASK1）/ P38丝裂剂激活蛋白激酶 - （MAPK-）介导的凋亡，有效地保护线粒体因乳化物而降解[79-82］.看起来线粒体STAT3 S727的易位是氧化应激的一种代偿反应。然而，在这些研究中使用的细胞系是成纤维细胞、癌细胞和人类胚胎肾细胞。显然，它们与膈肌细胞不同。因此，线粒体STAT3 S727与横膈膜氧化应激的详细关系仍需进一步研究。

4．2．Smad信号是线粒体氧化应激和横膈膜肌肉萎缩的另一个重要调节因子

Smad3是转化生长因子中的转录因子 -β(TGF -β）信号传导途径。将磷酸化Smad3从细胞溶溶胶到核的易位，诱导线粒体烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氢（NADPH）氧化酶4（NOX4），并在嘌呤霉素氨基核苷中检测到细胞ROS的过度产生以及线粒体凋亡信号传导途径的激活 -诱导的足细胞损伤模型[83］.当被myostatin激活时，发现TGF超家族成员Smad3足以刺激atroin -1启动子活性，抑制Akt/mTOR信号通路和蛋白合成，诱发小鼠胫骨前肌纤维萎缩[84］.在培养细胞和VIDD大鼠中，过表达Smad3诱导氧化应激和蛋白质降解，而抑制Smad3活性不仅抑制氧化应激和蛋白质降解，而且还防止隔膜收缩力的降低[85］.Smad4的基因减少也被发现可以抑制肌肉营养不良表型的关键方面，包括心脏和骨骼肌功能障碍[86］.但尚不确定Smad4是否是横膈膜线粒体氧化应激的激活物。

4.3。其他信号涉及线粒体氧化应激和隔膜萎缩的调节

除了STAT3和SMAD3信令外，FOXO家庭成员，MAPK瀑布，NF-κ..B活化剂和依赖性磷脂酶A2（CPLA2）涉及膈肌萎缩的分解工艺和氧化应激。FOXO家族成员，如FOXO1,3和4，直接激活萎缩基因（MAFBX / ATROGIN-1和MURF1）和自噬标志物基因LC3，促进凋亡信号传导，调节线粒体功能和葡萄糖代谢[43.］.通过衰减泛素 - 蛋白酶体系，自噬/溶酶体体系和Caspase-3来防止FOXO特异性转录的抑制阻止了Vidd [87］.自由基清除剂调节MAPK级联和β-制霉甘油的某些组分的磷酸化/活性，降低促炎蛋白NF-κ..这表明氧化应激通过MAPK级联和beta- dystrog聚糖和NF-之间的相互作用在膈肌萎缩中起作用κ..b介导的炎症过程[88］.的cPLA 2也被发现增加线粒体超生成和降低脓毒症小鼠的隔膜肌肉力[89］.然而，氧化应激和这些因素之间的确切关系还远未阐明。

从现有证据来看，似乎STAT3、Smad3、FoxOs信号等相关信号构成了一个信号网络，诱导线粒体功能障碍和氧化应激或直接导致膈肌萎缩和功能障碍。膈肌中的这些信号在各种病理条件下相互作用和合作。例如，STAT3和Smad3都调控NOX4基因的表达，从而导致线粒体氧化应激和蛋白质降解[43.］.Smad3信号的抑制在体内和体外均可抑制STAT3信号[83］.Smad3通过增加近端启动子区域内一个保守的freo - sbe基序上的FoxO3结合以及增加FoxO3蛋白含量和转录活性来调控MuRF-1的转录[90］.另外，可以通过彼此激活STAT3和线粒体氧化应激，这进一步加速了隔膜萎缩和功能障碍的病理过程。这些因素共同创造一种环境以提示线粒体氧化应激和增强蛋白质降解，从而导致隔膜萎缩和功能障碍（图3.）.

5.总结

在过去十年中的调查结果极大地提高了我们对批评性病人的膈肌萎缩和功能障碍的知识。实际上，增加证据支持线粒体氧化应激在膈肌萎缩和关键病患者功能障碍中的临界和核心作用。一起服用，从临床前和临床实验中获得的致病结果，研究了膈肌功能障碍点朝向线粒体促氧化态（抗氧化剂的抗衡）和由Stat3，Smads和其他相关信号调节。此外，线粒体氧化应激增强蛋白质降解，降低蛋白质合成，并损害线粒体能量代谢以及肌肉功能，从而在膈肌萎缩和功能障碍中脱节。虽然不完全澄清调节机制，但是线粒体氧化应激应被认为是膈肌萎缩和危重病症中的功能障碍的潜在治疗靶标。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

DHJ和BHL有助于参考收集和分析。DHJ促成了审查和写作稿件。所有作者阅读并认可的终稿。

致谢

作者谨此感谢姚明姚博士从解放军综合医院第四个医疗中心，提出书面和审查的建议，以及来自贝勒医学院的Yuanlin Dong博士，以修订稿件。这项工作得到了海南省自然科学基金会的资助（授予第817348号）。

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关键护理研究与实践