ICU COVID-19患者的乳酸动-中心静脉梯度:临床实践中的一个潜在工具

摘要

客观的．在生理条件下，动脉血液乳酸浓度是等于或大于中心静脉血液中的乳酸浓度低。A reversal in this rate (i.e., higher lactate concentration in central venous blood), which could reflect a derangement in the mitochondrial metabolism of lung cells induced by inflammation, has been previously reported in patients with ARDS but has been never explored in COVID-19 patients. The aim of this study was to explore if the COVID-19-induced lung cell damage was mirrored by an arterial lactatemia higher than the central venous one; then if the administration of anti-inflammatory therapy (i.e., canakinumab 300 mg subcutaneous) could normalize such abnormal lactate a-cv difference.方法．一项前瞻性队列研究是，开始对2020年3月25日，对于10天的时间，在校受到严重COVID-19肺炎机械通气连续住进了医院里米尼，意大利的ICU 21个例。Arterial and central venous blood samples were contemporarily collected to calculate the difference between arterial and central venous lactate (Delta a-cv lactate) concentrations within 24 h from tracheal intubation (T_0.)及给药24小时后(T₁)。结果．在T_0.， 21例患者中有19例(90.5%)出现病状Delta a-cv乳酸(中位数为0.15 mmol/L;差0.07 - -0.25)。在接受canakinumab治疗的13例患者中，atT₁，三角洲-CV乳酸盐在箱子92.3％降低，减少具有统计学显著（T_0.：中位数0.24，IQR 0.09-0.31 mmol / l;T₁中位数−0.01,IQR−0.08-0.04 mmol/L; )。结论．Delta A -cv乳酸逆转可能是covid -19相关细胞因子风暴的影响之一，可能反映了严重炎症或其他解耦介质诱导的肺细胞线粒体代谢紊乱。此外，Delta a-cv乳酸降低也可能反映了canakinumab的抗炎活性。我们的初步发现需要更大规模的结果研究来证实。

背景

系列乳酸乳酸乳酸患者的作用非常熟悉，可用于根据许多不同疾病定制治疗[1-3.］．对于两种主要观察到的血乳酸浓度升高的形式有共识:O₂的按需/ DO₂不匹配(4.和动脉pH值接近正常的高乳酸血症，后者主要与高代谢压力或遗传疾病有关[5.］．

生理条件下，动脉血乳酸浓度等于或低于中心静脉血乳酸浓度(Delta a-cv乳酸，正常值≤0 mmol/L) [6.］．Less is known about the meaning of a Delta a-cv lactate reversal (a-cv difference > 0 mmol/L), which could reflect a derangement in the mitochondrial metabolism of lung cells induced by inflammation or other uncoupling mediators, likely to be responsible for the large lung parenchymal disruption (acute respiratory distress syndrome- (ARDS-) like) [7.］．的确，De Backer等人[8.[证明，在ARDS中，肺部产生增加量的乳酸，使得动脉乳酸浓度大于中央静脉浓度，即使动脉浓度仍然是正常的。在类似的研究中，Kellum等人。[9.]确认证明表明异常乳酸A-CV差异与肺损伤得分强烈相关。为我们的知识，没有人报告过这种异常的A-CV乳酸差异2019年（Covid-19）患者。

受严重Covid-19肺炎影响的患者通常存在于急性毒性血症（发烧，咳嗽和肌痛）的第一阶段，其次是第二个，其中肺损伤主要是由于大量释放而导致的严重炎症引起的细胞因子（“细胞因子风暴”）[10那11］．抗炎药物(免疫抑制单克隆抗体)，如tocilizumab和canakinumab已被提议限制“风暴效应”，从而减少肺损伤[12］．Canakinumab是在白细胞介素-1靶向的单克隆抗体β(il - 1β)，迄今为止其临床应用仅限于治疗幼年特发性关节炎和其他自身炎性疾病[13-16］．我们的假设是肺损伤可能由异常乳酸盐一-CV梯度以及所描绘的，而canakinumab的抗炎作用，如果有的话，可以通过还原该参数的镜像。据我们所知，没有以前的研究探讨乳酸一个-CV梯度和使用canakinumab之间的相关性。

因此，我们通过以下目的进行了本研究：描述受严重Covid-19肺炎（预警工具）影响的患者患者中的Delta A-CV乳酸，并在Delta A的减少/正常化的情况下评估Caakinumab施用（早期反应工具）的CV乳酸受到积极影响。

2.方法

2．1.研究设计、环境和人群

这是CANASCOV研究(冠状病毒肺炎CANAkinumab研究)的初步报告。该研究在意大利里米尼Infermi医院的重症监护病房(ICU)进行，于2020年3月25日开始，2020年4月3日结束，总时长10天。

All adult (age ≥ 18 years) patients consecutively admitted to the ICU with severe COVID-19 pneumonia who required sedation and invasive mechanical ventilation were considered for inclusion. In the event that the baseline coupled arterial-central venous lactate sampling was not obtained within 24 h from endotracheal intubation, the patient was excluded. Suspected or confirmed bacterial infection (ventilator-associated pneumonia; urinary tract infection; positive blood culture; white blood cells > 12.000; procalcitonin >1), renal failure (estimated glomerular filtrate rate < 60 mL/min/1.73 m²） ［17]，以及肝功能受损(肝酶升高超过正常值的5倍)被认为是canakinumab用药的禁忌症，因此，有任何先前症状的患者仅对Delta a-cv乳酸盐基线测量有贡献。

2.2。数据采集

在ICU入院时，收集一般患者的人口统计学信息，并采用简化急性生理学评分(SAPS II) [18]及Brixia评分[19)计算。Brixia评分是一种通过胸部x光片评估COVID-19患者肺部损害程度的方法。简单地说，肺在横切面上分为三个区;对获得的6个区分别进行评分，评分范围从0(无改变)到3(间质-肺泡浸润)。每个部门的分数被相加，总分的范围从0到18。

所有患者均给予羟氯喹(血小板清)治疗^®，赛诺菲，200毫克，每日两次)。类固醇只在住院7天后开出，以避免在急性病毒期使用免疫抑制药物。也记录了类固醇和抗病毒药物的使用。

在气管插管后24小时内，两名操作人员通过动脉导管和中心静脉导管分别采集1份动脉血和1份中心静脉血，远端置上腔静脉下三分之一处。使用德国西门子公司(Siemens, Munich, Germany)的自动QC气体分析仪对两个样本进行分析，并计算动脉和中心静脉乳酸(Delta a-cv乳酸)浓度的差异。PaO₂和动脉和中心静脉PCO₂和PaO₂/ FiO₂比率和Delta CV-一个PCO₂测定。同时测定血清白细胞介素-6 (IL-6, pg/ml)、肌酐(mg/dL)、丙氨酸转氨酶(ALT, U/L)水平。由于当IL-6的浓度超过这个阈值时，实验室简单地将其报告为“>1000”，因此在这些病例中，考虑将浓度定为1000 pg/ml进行分析。Canakinumab (Ilaris^®那Novartis) 300 mg was administered by subcutaneous route in patients submitted to mechanical ventilation because of severe pneumonia caused by COVID-19. Delta a-cv lactate was reassessed 24 h after drug administration in patients treated with canakinumab.

２.３.道德的考虑

每日动脉和中心静脉血采样是患者血流动力学和氧疗评估的标准临床实践的一部分。因此，没有专门为研究目的进行血液取样。目前的研究是根据《赫尔辛基宣言》的道德原则进行的，并得到了医院道德委员会的批准(注册号)NCT04348448)。这项研究并没有影响任何临床决策中病人的护理。

2.4。数据分析

采用Kolmogorov-Smirnov检验评价数据分布;除SAPS II、Brixia评分和PaO外的所有变量₂/ FiO₂比率呈偏态分布。名义变量被描述为数字和百分比，连续变量被描述为中位数和四分位范围(IQRs)。组间的未调整比较通过Fisher精确检验Mann-Whitney进行调查U对独立样本的检验，或对匹配样本的威尔科克森秩，视情况而定。Delta a-cv乳酸与其他研究变量之间的双变量关联使用参数皮尔逊(r)或非参数斯皮尔曼适当的相关系数。正相关或负相关强度解释如下:0-0.30:可忽略;0.30 - -0.50:低;0.50 - -0.70:温和;0.70 - -0.90:高;0.90-1:非常高[20.］．对于所有的检验，统计显著性设置在alpha水平 ．所有的统计分析使用软件IBM SPSS统计，版本24.0（：IBM公司纽约Armonk，NY，美国）进行。

3.结果

研究期间，23例covid -19相关性肺炎患者入住ICU。除两名患者外，所有患者均接受同步耦合动脉和中心静脉取样进行血气分析。总体而言，研究人群为21例患者(男性18例，85.7%)，其主要基线特征及ICU出院结局见表1．

在所有人群中，入院时Delta a-cv乳酸的中位数为0.15 mmol/L (IQR: 0.07-0.25)。在21例患者中，19例(90.5%)的Delta a-cv乳酸水平(动脉中的乳酸水平高于中心静脉血中的乳酸水平)在0.05 - 0.51 mmol/L之间。根据患者性别、类固醇和抗病毒药物的使用情况对患者进行分层后，Delta a-cv乳酸含量无统计学差异。Delta a-cv乳酸与Delta cv-a PCO呈中度负相关₂（r=−0.528; ），而在严重程度评分、人口统计学、共病和实验室变量之间没有发现进一步的显著相关性(表)2)。

13例(61.9%)患者接受canakinumab治疗。治疗后，除1例患者(92.3%)外，其余患者的Delta a-cv乳酸值均下降，13例患者中有8例(61.5%)Delta a-cv乳酸值恢复正常(见表)3.)。δ a-cv乳酸降低T_0.和T₁在统计上很重要（T_0.：中位数0.24，IQR 0.09-0.31 mmol / l;T₁中位数−0.01,IQR−0.08-0.04 mmol/L; ;figure1)。

4.讨论

研究结果表明，因COVID-19肺炎入院ICU的患者可能有倒置的Delta a-cv乳酸，这可能是病毒相关炎症介导的持续生物损伤的早期标志物。据我们所知，这是第一个考虑对重症COVID-19肺炎机械通气ICU患者进行Delta a-cv乳酸评估的研究。

有趣的是，Delta cv-a PCO的增加₂在研究人群中未观察到，因为可能已经预期，如果三角洲-CV乳酸增加了因严重组织缺氧是可归因于动脉乳酸生产中的无氧代谢的情况下，系统性的增加。事实上，台达CV-一个PCO₂在低心脏输入和低灌注条件下可显著增加[21.，但这不是我们的患者的情况，这些患者动脉乳酸水平正常或接近正常，证实全身灌注充足。这些发现可能支持我们的肺乳酸生产过剩的假设，这可能被认为是肺的“炎症”标志，与任何心输出量不足无关。

此外，我们的数据证明，在大多数与canakinumab治疗的患者三角洲-CV乳酸一个显著的改善。这一发现可以解释为强制药物治疗的有利，初效，支持在肺水平降低细胞因子相关性重度炎症的假说。然而，其他结果，例如缺乏三角洲-CV乳酸和IL-6水平之间的线性相关的要求与研究结果的解释谨慎，特别是对免疫抑制药物在COVID-19的治疗作用．事实上，使用免疫单克隆抗体与肝损伤的潜在风险和患者的免疫能力下降有关。因此，需要更多的数据和患者的更大的样本，以提供更好地了解治疗机制和在这些抗炎药深的有效性分析。

随着COVID - 19疫情正在成为世界各地医疗系统的真正“压力测试”，许多不同的药理学策略正在根据强有力的结果指标(如住院死亡或ICU住院时间)进行调查。在这种情况下，能否获得能够早期、快速、不增加成本地识别受感染影响较大的患者的预测因子至关重要。有趣的是，Delta a-cv乳酸数据可以在床边进行常规收集，几乎是免费的，即使在超负荷的ICU环境中，因为ICU中的COVID-19患者通常要接受中心静脉和动脉插管，以进行血流动力学监测和血气分析。

5.限制

我们的初步报告有几种方法限制，应在解释我们的结果时考虑。该研究具有具有描述性和相关目标的观察设计，并在单个中心中注册了相当小的样品。因此，δA-CV乳酸作为Covid-19患者中严重肺炎的早期标记的作用应通过进一步的研究确认。

虽然我们的发现可以通过施用药物的效果来解释，但是通过缺乏对照组阻碍了一组接受护理标准的患者达到A-CV乳酸的趋势的直接比较。因此，Canakinumab施用和Delta A-CV乳酸减少的可能致病关系，以及这些变量对患者关键结果的预测力，应在具有更大种群的随机临床研究中进行检查，并考虑相关混淆。

6.结论

对Delta a-cv乳酸趋势的系列评估似乎是一种快速可靠的工具，可以进一步了解肺部生物紊乱，甚至可能有助于更好地为COVID患者定制治疗。然而，我们的数据只能表明使用canakinumab可能使Delta a-cv乳酸正常化，从而支持肺水平炎症减少的假设。因此，我们的研究结果应该仅仅被视为有助于更好地理解covid -19诱导的肺损伤的生理病理学。

数据可用性

用于支持研究结果的数据可根据要求提供。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

致谢

作者感谢研究ICU的全体员工为他们的数据收集珍贵的合作。

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