抗真菌的作用在儿科重症监护侵入性真菌感染

文摘

侵袭性真菌感染(金融机构)在儿科重症监护病房看到可观的增加在过去的几十年里。国际金融机构主要是引起的假丝酵母物种,candidemia是第三个罹患卫生保健相关血液感染病的最常见原因(bsi)的孩子。国际金融机构是影响小儿危重病患者的机会性感染导致重大的发病率和死亡率尤其是在那些免疫系统。国际金融机构是儿童死亡的主要原因与免疫抑制等并发症,和儿科ICU住院死亡率的独立危险因素。金融机构的管理和真菌败血症是广泛的,包括几个关键组件,包括及时开始治疗,快速识别和控制来源。本研究评价在儿科急救护理设置包括重要的抗真菌治疗药物性质,抗真菌谱,不利影响,和临床使用的代理属于antifungals-the多基因的四个主要类别,唑类,echinocandins和嘧啶类似物结合氟胞嘧啶使用。多基因和唑类抗真菌的最常用的类。echinocandins是一个相对较新的类,提供优秀的抗真菌药物假丝酵母活动,目前推荐的一线治疗侵袭性念珠菌病。

1。介绍

真菌是无处不在的生物很少导致健康疾病免疫活性的主机。数以百万计的不同真菌的物种,只有少数(约300)已知引起疾病1]。国际金融机构由于生物体之间的相互作用在殖民的致病能力,适应、传播、和/或传播和宿主的免疫防御和响应。因此,有效管理金融机构将包括努力旨在纠正潜在缺陷(2]。国际金融机构主要是引起的假丝酵母物种。Candidemia是第三个儿童罹患卫生保健相关血液感染病的最常见原因(3]。

如果增加了尤其是在关键护理在过去二十年的结果更多地使用广谱抗生素和增加使用侵入性程序(3,4]。国际金融机构是儿童死亡的主要原因并存病和免疫抑制,和儿科ICU住院已被证明是死亡率的独立危险因素(5]。

三大金融机构发展的一个致病因素包括破坏自然壁垒造成粘膜炎,侵入性程序和留置导管、细胞免疫缺陷相关t细胞细胞毒性药物,myelosuppression和吞噬细胞减少化疗的结果(6,7]。高危人群为发展国际金融机构包括接受造血干细胞移植的患者(HCT)尤其是异基因供者;接受化疗的病人急性髓系白血病(AML)或复发急性淋巴细胞白血病(ALL);和严重的再生障碍性贫血患者8]。

小儿肿瘤患者,可用性更好的化疗协议旨在增加生存,有一个合成的风险增加严重的甚至真菌感染传播无处不在,通常无害的真菌病原体。强化免疫抑制方案原因中断正常的宿主防御包括粘膜屏障,从而促使国际金融机构。

疾病和结缔组织疾病需要免疫抑制治疗,先天性免疫缺陷综合症、获得性免疫缺陷状态像艾滋病毒/艾滋病是其他诱发条件发展国际金融机构。

儿科国际金融机构带来相当大的经济负担,美国医疗保健系统平均增加≥21天的住院和医院约92000美元超额成本(9]。

此外,儿科疾病识别金融机构带来了另一个巨大的挑战,由于非特异性的临床症状和体征。发烧没有焦点是最常见的表现。在高危人群,高度怀疑的心理指标如果需要提示开始有针对性的抗真菌治疗。这导致开发的协议和指南,方便为真菌预防重症监护医生,经验和先发制人的治疗(7,9,10]。病理检查(特殊污渍)展示真菌组织或隔离无菌临床标本的仍然是诊断的主要停留。深部感染通常需要外科清创术与系统性疗法,以及免疫治疗等辅助治疗可能表示。

虽然还不普遍,最近的趋势表明,如果由耐多药引起的假丝酵母和曲霉属真菌物种越来越成为一个全球公共卫生的威胁。使用抗真菌(预防,先发制人,经验和文化导演)在危重患者人群导致改善结果和生存11,12]。

2。抗真菌药物类

一旦决定开始治疗,下一步在管理是选择最优方案和剂量。这个决定是由疾病危险分层,作用机理,频谱的活动,药理属性和不良反应/毒性。目前,有四个类的抗真菌通过美国食品和药物管理局(FDA)的金融机构。表1展示了美国FDA的批准时间轴的各种抗真菌制剂(13- - - - - -15]。

其中包括多烯集团包括两性霉素B脱氧胆酸盐及其脂质配方(脂质体两性霉素B、两性霉素B脂质复杂和两性霉素B胆甾醇硫酸复杂);核苷类似物结合氟胞嘧啶使用;其中包括氟康唑和伏立康唑氮杂四唑;和最近开发的echinocandin类,包括caspofungin, micafungin, anidulafungin。

两性霉素B脱氧胆酸盐是第一个抗真菌在1958年批准了。然而,明显肾毒性与输血反应导致更有限,谨慎使用(14]。5-Flucytosine,活跃的反对假丝酵母物种和新型隐球菌,1972年被批准,但它的使用成为问题由于耐药性和毒性的发生率较高。第一代唑药物有更好的毒性资料,有利的口头的路线,和良好的抗真菌活性。由于他们的局限性包括多个潜力的药物之间的相互反应CYP450交互。Lipid-based两性霉素B配方在1990年代被引入更好的毒性资料,导致两性霉素使用的扩张。Echinocandins提供优秀的新抗真菌治疗假丝酵母活动,目前金融机构推荐为一线治疗在等待最后的决心和/或文化。第二代唑药物,包括伏立康唑、泊沙康唑和isavuconazole,展示活动对丝状真菌的改进扩展频谱。

表2显示活动的光谱对重要真菌引起的抗真菌治疗侵袭性疾病(13,14]。

3所示。敏感性测试

尽管它仍然低于最佳的可用性,使用抗真菌敏感性测试(AFST)急救护理是一个不可或缺的金融机构虽然具有挑战性的工具管理。挑战世界的金融机构管理、决心的麦克风是抗真菌剂的代理功效,为当地提供敏感信息的流行病学数据和有效经验抗真菌的选择。

缺点包括常见的引用AFST方法的局限性如临床实验室标准协会(CLSI)药敏测试或欧洲委员会(EUCAST)与其可用商业适应性由于缓慢的周转时间。另外不同临床断点和主观的解释,问题与相关疗效和inter-reader主体性在视觉麦克风的决心可能会导致不可靠的结果在临床设置(16]。

新的核酸技术越来越多的用于抗真菌耐药性的检测和新一代像基因组分析方法可能成为一个关键工具,基于人口的流行病学变化模式的预测以及定制的易感性和阻力水平(17,18]。

4所示。系统性抗真菌药物作用于真菌细胞膜的侵入性真菌感染:多基因和唑类

4.1。多基因

多基因是最古老的抗真菌和土壤放线菌的天然产物,链霉菌属nodosus(15]。这个类包含一个单一的代理,两性霉素b .多个lipid-based配方设计和发展限制其毒性。

多基因是亲脂性的化合物作用于细胞膜和真菌的在行动。两性霉素B结合麦角固醇,真菌细胞膜的主要固醇,形成跨膜通道与合成的渗透率增加单价阳离子渗透溶解和细胞死亡的(13- - - - - -15]。

以下4.4.1。两性霉素B脱氧胆酸盐

两性霉素B脱氧胆酸盐也被称为“传统”两性霉素B。

(1)药物动力学。两性霉素B达到高浓度在肝脏等组织,脾和肺。然而,脑脊液(CSF)浓度较低(2 - 4%的血清浓度)。抗真菌最初的24 - 48小时的半衰期反映了脂质吸收,缓慢释放,和排泄尿液和胆汁。药物然后用终端进行代谢半衰期为15天。两性霉素B (AmB)演示了postantifungal浓度造成的长期影响。因此,大型每日剂量是最有效,实现最优峰值浓度是一项重要的考虑。此外,有进步的积累的药物与持续政府所建议的总剂量之间的关系管理和组织浓度。

没有证据支持使用更高剂量的AmB > 1.5毫克/公斤/天,和更高的剂量与更大的毒性并没有提高功效。

(2)两性霉素B的不利影响。AmB与人类细胞膜胆固醇占副作用和毒性。AmB的副作用包括发热、肾毒性、低血钾、镁浪费,和过敏反应(13,19]。

大部分接受AmB经验的患者输注相关反应或肾毒性。肾毒性尤其常见当AmB给出连同其他肾毒性药物如利尿剂。然而,AmB-related肾毒性通常是可逆的,停药后肾功能恢复正常的药物。

4.1.2。两性霉素B脂配方

有几种脂质配方(1)AmB脂质复杂(ABLC) (Abelcet®)(2)脂质体AmB (L-AmB) (Ambisome®)(3)AmB胶态分散体(ABCD) (Amphocil®/ Amphotec®):由于毒性在美国不再可用

脂质配方开发的目标减少传统AmB的不利影响。基本上在脂质配方,AmB不可用的胆固醇与细胞膜脂质稳定AmB的复杂的人类self-associated状态(14]。

脂质肾毒性降低配方可能归因于优惠绑定的两性霉素血清高密度脂蛋白与常规AmB绑定在血清低密度脂蛋白(14]。脂质体AmB不如ABLC输注相关的毒性,而ABCD dose-limiting输注相关反应,似乎近在毒性传统AmB [20.]。两性霉素B脂质配方的主要优势在传统AmB包括增加父母的每日剂量药物(3 - 5毫克/公斤/天),比传统AmB time-kill研究开始放缓,金融机构相当于传统AmB功效治疗,提高网状内皮组织的器官分布(肺、肝脏和脾脏),并降低毒性。

(1)适应症两性霉素B的药物选择。两性霉素B是首选药物为传播/严重的真菌疾病包括隐球菌、球孢子菌病,paracoccidioidomycosis,组织胞浆菌病,芽生菌病,毛霉菌病(zygomycosis)诱导药物治疗和孢子丝菌病4,5]。然而,它不应该被用作曲霉病的主要药物。主要用于关键护理和小儿剂量AmB的脂质配方表进行了总结3(13,21]。

(2)适应症两性霉素B的体外抗真菌测试。敏感性测试的迹象是罕见的,包括临床失败或感染病原体耐AmB像假丝酵母lusitaniae,毛孢子菌属spp。镰刀菌素spp。Pseudallescheria鲍氏(无性繁殖的形式Scedosporium apiospermum / Scedosporium prolificans)。

4.2。唑类

这个类可以分为老一辈咪唑类氮杂四唑和新一代,基于唑环上的氮原子的数量。结构上的差异导致不同的细胞色素P450酶系统的亲和力。

4.2.1。准备咪唑类

(我)咪康唑(肤浅的只使用)(2)克霉唑(肤浅的只使用)(3)酮康唑

4.2.2。氮杂四唑

(我)氟康唑(2)伊曲康唑(3)伏立康唑(iv)泊沙康唑(v)Isavuconazole(vi)Ravuconazole(七)Albaconazole

4.2.3。的作用机制

麦角固醇真菌细胞膜的完整性负责根据其bioregulatory活动膜流动性和不对称19]。唑类抑制真菌细胞色素P450-dependent 14α羊毛甾醇脱甲基,导致甲基化固醇的替换膜和麦角固醇的损耗,导致的积累与真菌细胞膜异常前兆。药效学研究证明时间抗真菌活性优化麦克风(浓度1 - 2倍11- - - - - -13]。此外,有长期持续增长抑制后三唑浓度下降到不到麦克风指示长期postantifungal效应多基因群。没有增加过一次最大抑制真菌的浓度对唑类实现。发病唑类的活动不像AmB以来快速抑制甾醇合成需要更长的时间比直接创建频道。抵抗是授予基因调控的目标酶和/或减少访问。唑类通常抑制真菌的代理,但显示真菌的活动曲霉属真菌物种。主要使用唑类(氟康唑和伏立康唑)和剂量儿科急救护理设置表进行了总结4(13,22]。

4.2.4。氟康唑

(1)药物动力学。口服氟康唑生物利用率大约是90%,进入组织和液体非常迅速,因为减少亲油性和血浆蛋白结合。氟康唑活动不是浓度依赖性,药物达到高浓度CSF和玻璃体液(血液中大约80%的人)。氟康唑适合治疗真菌性尿路感染的尿氟康唑浓度的10 - 20倍高于血液。在氟康唑间隙新陈代谢扮演配角的角色,改变药物主要是通过肾脏(14]。有需要胃酸过多吸收。氟康唑可能会增加血液中的各种药物虽然程度低于mould-active氮杂四唑;然而,并没有影响睾酮和皮质醇水平。

(2)适应症。氟康唑的迹象包括nonneutropenic患者念珠菌病,食管念珠菌病,维护治疗隐球菌,轻度或中度球孢子菌病,孢子丝菌病,可能替代芽生菌病的神经系统疾病。值得注意的是,氟康唑没有模具的活动。氟康唑的主要使用在总结了儿科急救护理设置表4。

(3)体外抗真菌检测氟康唑的迹象。指标包括临床失败和感染fluconazole-resistant病原体,包括假丝酵母krusei(固有电阻)和假丝酵母glabrata(支持)。

4.2.5。伊曲康唑

伊曲康唑胶囊,可用口服环糊精悬挂,和静脉注射形式。胶囊不推荐由于变量吸收,而暂停更好吸收。消除环糊精是依赖于肾小球滤过,所以车辆(环糊精)可能积聚在患者肾功能的重要障碍。伊曲康唑水平需要监测在治疗。

(1)药物动力学。伊曲康唑演示了一个高容量的组织分布和积累的。消除的主要途径是肝,所以没有必要剂量调整伊曲康唑的肾功能衰竭。胃酸缺乏症患者或接收H2-receptor拮抗剂可能证明受损的吸收。管理胶囊与酸性饮料(可乐或酸果蔓汁)可能会导致增强吸收。胶囊制剂的吸收显著增加当与食品管理;然而,空腹口服悬挂更好吸收(14]。

(2)适应症。伊曲康唑的药物选择等常见IFI轻/中度球孢子菌病,paracoccidioidomycosis,组织胞浆菌病,芽生菌病,孢子丝菌病,pseudallescheriasis。一些研究表明,它可能被用于轻度曲霉病的疾病。

(3)不良反应。最常见的不良反应是胃肠道和包括恶心/呕吐在10%,5%的患者的肝酶升高(14]。胃肠道副作用比氟康唑和伊曲康唑。因为它是一个强有力的真菌CYP3A4酶的抑制剂,建议避免伴随利福平、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥。同时使用环磷酰胺导致有毒环磷酰胺代谢物生成和应该避免。

4.2.6。伏立康唑

伏立康唑是新一代三唑氟康唑衍生物,与抗真菌谱像伊曲康唑药物动力学与氟康唑相似。它与优秀的模具真菌的活动和良好的脑脊液渗透。伏立康唑槽水平需要监测在治疗。伏立康唑口服剂型应空腹服用,食物减少的水平。伏立康唑演示了一个高可变性在药物动力学和水平不同的病人。

氟康唑、伏立康唑还具有广泛的组织分布包括CSF和vitreal流体;然而,它不是从尿中排出来,因此并不是有效的假丝酵母膀胱炎。

(1)药物动力学。伏立康唑具有非线性药代动力学在成人。通常的负荷剂量是6毫克/公斤/剂量,剂量和维护是4毫克/公斤/剂量报价。口服生物利用度为96%。另一方面,伏立康唑药物动力学是线性的,儿童9毫克/公斤/负荷剂量的剂量(IV)和8毫克/公斤/剂量的维持剂量出价(IV)或9毫克/公斤/剂量口服。的生物利用度约为50%。它既是人类细胞色素P450同功酶的底物和抑制剂CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4。

虽然CYP2C19家庭2亚科C多肽19 (CYP2C19)约占5%的药物代谢,参与代谢的特工在几个治疗类用于高危人群导致治疗和毒性问题在临床实践23- - - - - -25]。

王等人表明,药物动力学的伏立康唑在不同群体的健康志愿者(24]。全身间隙六岁和两倍超速的代谢和广泛的代谢(分别25]。

标准化的表现型剂量调整不是在儿科人口广泛使用;然而,类似的协会伏立康唑血浆浓度与CYP2C19表现型之间可能会改变未来趋势25]。可怜的代谢特征在白色/黑色人口出现罕见。西罗莫司的使用与伏立康唑是绝对禁忌的。副作用包括可逆视觉障碍(15%)、transaminitis(10 - 15%),光敏作用(1 - 5%),颜色分化,幻觉,与低血清镁水平延伸和高职院校学前教育专业。

(2)对伏立康唑的迹象。伏立康唑是首选治疗曲霉病、scedosporiosis fusariosis, pseudallescheriasis和替代治疗念珠菌病。

伏立康唑没有活动反对毛霉菌病(zygomycosis)。伏立康唑在儿科重症监护的迹象如表所示4。

4.2.7。泊沙康唑

泊沙康唑可作为口腔悬挂,扩展发布平板电脑,和静脉注射配方。

(1)药物动力学。泊沙康唑口服悬挂要求增加吸收的食物(理想情况下高脂肪餐);然而,不需要平板形式。泊沙康唑饱和动力学,不能吸收超过800毫克/天。

(2)泊沙康唑的迹象。泊沙康唑是一种有效的mould-active抗真菌剂。适应症包括预防性抗真菌治疗恶性肿瘤患者和移植物抗宿主病(GVHD)的病人,治疗毛霉菌病(zygomycosis)也作为毛霉菌病的AmB诱导治疗后维持治疗,和作为替代曲霉病和念珠菌病。

Isavuconazole是一个新的唑2015年批准的曲霉病和mucormycoses成年人。这不是批准用于儿童使用。

两个新一代唑类ravuconazole和albaconazole目前仍处于临床实验阶段。这些唑类最初开发扩大抗菌谱的活动,提高耐受性。他们承诺作为抗IFI的可行的选项和其他新兴的真菌病原体。然而,抗力移转与其他唑类仍然是一个问题。Albaconazole具有良好的生物利用度和可用以口头形式;ravuconazole可用IV和口头形式(26- - - - - -29日]。

Ravuconazole演示高体外活性对主要致病真菌包括fluconazole-resistant假丝酵母物种,新型隐球菌,来自烟曲霉属真菌真菌(,26,27]。

Albaconazole显示活动对假丝酵母物种包括白念珠菌,c . parapsilosis,c . tropicalis,c . glabrata,c . krusei,c . guilliermondii(28]。的另一个好处是它的高度耐药的难治性的附加活动对隔离Scedosporium prolificans(29日]。延长其有利的不利影响包括缺乏高职院校学前教育专业,唑类的其他成员所示(29日]。

5。抗真菌抑制核酸的合成

5.1。结合氟胞嘧啶使用(5-FC)

结合氟胞嘧啶使用(5-FC)是氟胞嘧啶的类似物。5-FC被转化为5 -氟尿嘧啶(研究者用)真菌细胞,后并入真菌RNA的尿苷酸,能抑制真菌蛋白质合成。也会使thymidylate合成酶的抑制导致真菌DNA合成受损。

结合氟胞嘧啶使用,用于儿科急救护理和有限只有与其他代理结合使用。它不应该单独使用抗真菌抗性发展迅速5-FC单一疗法。此外,许多真菌具有内在的耐药性。

5.1.1。临床应用的结合氟胞嘧啶使用(5-FC)

5-FC广泛分布在组织和促进两性霉素B的抗真菌活性差的网站渗透对两性霉素B、脑脊液、心脏瓣膜、玻璃体。反过来,5-FC到细胞内部的渗透通过膜透性增加两性霉素b的影响只有5-FC是广泛使用的口服配方,和没有可用静脉制剂在美国。5-FC建议与AmB(隐球菌脑膜炎14]。5-FC不再是适合新生儿念珠菌病。

5.1.2中。结合氟胞嘧啶使用(5-FC)毒性

毒性影响主要是骨髓和胃肠道。

5-FC需要密切监测血清浓度和槽水平必须保持在大约40 - 80µ克/毫升。由于药物清除肾,需要增加剂量之间的间隔与肾脏功能障碍。5-FC加剧myelosuppression嗜中性白血球减少症患者。槽血清药物浓度> 100µ克/毫升与骨髓发育不全有关。血液毒性常常出现在初始治疗的前两周。

6。抗真菌抑制细胞壁的合成

6.1。Echinocandins

这个类是相对的小说,包括caspofungin, micafungin, anidulafungin。所有一般等价的功效,每个活动相似的光谱。

他们表现出的对真菌的活动假丝酵母物种,包括azole-resistant菌株,和真正的临床抗echinocandins是罕见的。在组合方案,包括一个echinocandin曲霉病的治疗。主要缺点是只echinocandins仍然昂贵的使用和肠外配方是可用的。同时,他们差分布在中枢神经系统,眼内液和尿液。

但是。Echinocandins的作用机制

Echinocandins干扰细胞壁生物合成的非竞争性抑制1,3-glucan合酶,酶存在于真菌,但在哺乳动物细胞没有。这导致减少1,3-glucan生产,这是一个重要的细胞壁多糖提供真菌细胞壁的结构完整性。他们是真菌的反对假丝酵母,但只有创建菌丝的形态变化曲霉属真菌因此抑制真菌的。

此外,生物膜对真菌的侵袭性的贡献已经被描述在高危儿科患者与其他设备或粘膜屏障破坏,导致院内感染的高负担(30.]。Echinocandins显示重要的体内和体外的活动假丝酵母生物膜与其他抗真菌药物唑类和多基因(31日]。这导致了广泛使用echinocandins作为一线治疗侵袭性假丝酵母感染。

6.1.2。药物动力学

Echinocandins不是通过CYP系统代谢,所以他们演示不如唑类相互作用和副作用。他们不会积聚在尿液,因此没有对尿路感染有效,而且没有肾功能不全剂量问题。身体表面剂量是caspofungin紧随其后。Caspofungin遵循三相的动力学,即组织分布占初始等离子体水平迅速下降,肝脏代谢缓慢通过水解和紧随其后N乙酰化作用;它也经历了自发退化;它有一个终端半衰期50小时(27日14]。

Micafungin肝代谢,消除线性动力学和经历有限,半衰期为12小时。micafungin,间隙增加戏剧性地在年轻人群尤其是新生儿,剂量是2 - 10毫克/公斤/天。Anidulafungin并不进行新陈代谢,消除通过自发降解半衰期为40 - 50小时(14]。

不良反应归因于echinocandins很小因为缺乏交叉反应性与人体组织自1,3 -β葡聚糖是特定于真菌细胞壁,而不是在人类细胞中找到。

6.1.3。适应症Echinocandins

临床应用echinocandins包括中性粒细胞减少患者念珠菌病、侵袭性念珠菌病,在重症患者念珠菌病,粒细胞减少性难治性食管念珠菌病。Caspofungin批准抗菌素治疗发热性中性粒细胞减少,只有micafungin许可对干细胞移植的预防性抗真菌治疗。在新生儿,caspofungin唯一echinocandin表示抢救治疗难治性侵袭性念珠菌病。Anidulafungin通常不建议儿童由于缺乏儿童的药代动力学研究。Echinocandins作为一线药物也被用于感染耐多药假丝酵母耳(32]。对隐球菌Echinocandins没有活动。临床使用和适应症echinocandins如表所示5(13,33]。

7所示。结论

此项患病率的增加,越来越多的抗真菌剂需要在儿科急救护理设置。每个类都有其优点和一线的迹象。的知识谱系的活动和抗真菌的迹象是必要的金融机构危重患儿的及时的治疗。

缩写

金融机构:	侵袭性真菌感染
加护病房:	重症监护室。

的利益冲突

作者宣称他们没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

Ashlesha Kaushik和海伦k了同样的手稿。

确认

作者希望承认帕特丽夏,图书馆服务主任在圣约瑟的区域医疗中心校对。

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