新兴的证据关于Sirtuins蛋白在脓毒症中的作用

文摘

败血症,宿主对感染特异表达,是一个重大的公共卫生问题。虽然相关的实验和临床研究脓毒症在增加,脓毒症的机理并不完全理解。迄今为止,许多研究表明,sirtuins蛋白(沉默的交配类型信息监管2同族体),这属于第三类组蛋白去乙酰酶抑制剂,可能有不同,甚至相反,脓毒症的发病机制。值得注意的是,下游的机制不完全清楚。sirtuin蛋白家族由sirtuins蛋白1 - 7;其中,sirtuin蛋白1 (SIRT1)是研究最多的一个,在脓毒症的发展。此外,其他sirtuin蛋白成员也证实参与调节炎症或脓毒症后代谢信号。此外,sirtuins蛋白可能相互作用形成一个精确的调节机制在脓毒症的不同阶段。因此,在本文中,从PubMed通过积累数据,我们打算解释sirtuin蛋白在脓毒症中的作用,我们希望将为进一步的实验研究和潜在的未来sirtuins蛋白的临床应用。

1。介绍Sirtuin蛋白家族的成员

第一个基因sirtuin蛋白家族的成员,无声的信息监管机构2 (SIR2),从细菌到人类高度保守的。超过35年前,它第一次被描述为接合型调节阀1年代酵母。sirtuin蛋白家族蛋白一直认定为哺乳动物SIR2直接同源,在胎儿和成人组织中广泛表达。到目前为止,总科的组蛋白去乙酰酶抑制剂(hdac)由18个成员在哺乳动物中,11 Zn-dependent hdac NAD (HDAC1-11)和7⁺端依赖sirtuins蛋白(SIRT1-7) [1]。然而,sirtuins蛋白在生理和病理过程的作用还远未被完全阐明。

有趣的是,哺乳动物的sirtuin蛋白家族的成员有不同的角色取决于他们的细胞位置、酶活性和底物特异性。SIRT1 SIRT6主要位于细胞核,而SIRT2主要存在于细胞质中。此外,SIRT3-5和SIRT7线粒体和核蛋白质,分别。值得注意的是,某些亚型的分布(例如,SIRT1, SIRT2, SIRT3和SIRT5)不同是因为他们的特定的活动(2]。sirtuin蛋白家族成员的主要特征是他们NAD(+)端依赖sirtuin活动。像其他hdac,大多数sirtuins蛋白调节蛋白的表达和活性脱乙酰基从314年赖氨酸残基组蛋白和非组蛋白的。值得一提的是,SIRT4没有明显的脱乙酰作用活动和脱乙酰作用活动SIRT6比其脱乙酰酶活性(3]。SIRT4和SIRT6工作ADP-ribosyl转移酶(4,5]。SIRT5相对较弱但高效demalonylase脱乙酰酶活动,desuccinylase和deglutarylase活动(6]。Sirtuins蛋白有很多潜在的目标,如转录监管机构、酶、结构蛋白和也符合事实,6800多个乙酰化网站已确定在哺乳动物蛋白(7]。

Sirtuins蛋白与多种生物过程相关联。他们的河畔⁺端依赖脱乙酰酶活动集成sirtuins蛋白细胞代谢过程,如糖质新生、脂肪酸代谢,氧化磷酸化,氨基酸代谢、尿素循环,和线粒体生物起源。Sirtuins蛋白也连接到细胞周期,rDNA转录,DNA修复,端粒体内平衡,稳定微管,神经元发育和生理功能2,8,9]。因此,表达式或活动概要文件的变化sirtuins蛋白与代谢的发展(2型糖尿病和肥胖),心血管,神经退行性(阿尔茨海默氏症,帕金森氏症和亨廷顿氏病),肿瘤和其他与年龄有关的条件(10- - - - - -12]。尽管有许多调查显示sirtuins蛋白导致炎症和自身免疫性疾病,其机制仍然是模棱两可的。的确,sirtuins蛋白保护性或有害作用实验气道疾病,自身免疫性脑脊髓炎,和关节炎13- - - - - -16),这可能是由于不同的设置和策略用于解决sirtuins蛋白的功能(抑制性药物、si /成分和生殖系,淘汰赛中)。相反,氧化还原过渡在脓毒症的发展可能参与SIRT轴。氧化还原的转变可能激活SIRT轴。开始时,glycolysis-dependent hyperinflammation核SIRT1水平下降,糖酵解转向脂肪酸氧化,SIRT1水平恢复(17]。此外,半胱氨酸的氧化SIRT6 [18]和SIRT2 [19]以及SIRT1的亚硝基化作用[20.)可以减少他们的表达式,分别在脓毒症。考虑炎症存在的中心开发的代谢,免疫,和传染病,我们相信SIRT1及其家庭成员可以在脓毒症的发病机制中起到至关重要的作用。

2。SIRT1和败血症

2.1。有益的角色SIRT1的脓毒症

众多研究表明,SIRT1败血症(表后可以减少炎症反应1)。一些研究表明,SIRT1可能hyperglycemia-mediated炎症反应中发挥重要作用。贾等人发现,SIRT1的mRNA和蛋白表达显著下调RAW264.7细胞在高葡萄糖刺激,而促炎细胞因子的水平interleukin-1β(il - 1β)和肿瘤坏死因子-α(TNF -α)有显著调节。有趣的是,SIRT1高葡萄糖水平降低显著调节了SIRT1激活SRT1720,而il - 1的水平和释放β和肿瘤坏死因子-α降低在SRT1720管理。然而,只要SIRT1的活动被Ex527抑制,或当其表达式是由核糖核酸干扰(RNAi),抑制il - 1的调节水平和释放β和肿瘤坏死因子-α高葡萄糖浓度进一步增加(22]。类似的现象是在肥胖的一个模型,这也是降低SIRT1的表达式。在脓毒症中,微血管炎症在肥胖老鼠更为明显和死亡率较高而瘦老鼠。然而,通过SIRT1激活的化学受体激动剂白藜芦醇感染性肥胖老鼠(ob / ob)和人类脐静脉内皮细胞(HUVECs), SIRT1活动增加,白细胞下降/血小板粘附,和E-selectin /细胞间细胞粘附分子1 (ICAM-1)表达式,最终改善小鼠存活率(23]。

后来的研究试图探索SIRT1在脓毒症的确切机制。正如所料,SIRT1指出扮演一个角色在各种下游目标通过其脱乙酰作用的活动。在这些下游目标中,炎症相关的核转录因子激活b细胞(NF - kappa-light-chain-enhancerκB)信号是至关重要的。SIRT1消极监管NF -的活性κB,从而改善了NF -κB介导炎症反应。SIRT1阻止脂多糖(LPS)诱导的分泌白介素6 (il - 6)和TNF-α小鼠巨噬细胞和保护老鼠从感染性休克和死亡21]。败血性C57BL / 6 j小鼠模型,褪黑素,一个潜在的SIRT1激活,削弱了NF -κ通过SIRT1-dependent NF - B转录活动κB脱乙酰作用,降低了NF -κB-dependent促炎反应,恢复了氧化还原平衡和线粒体内稳态。因此,褪黑激素抑制纳赫特、远程雷达和PYD domain-containing蛋白3 (NLRP3) inflammasome [25]。此外,最近的趣事和他的同事们证明,在一个LPS-stimulated巨噬细胞模型,NF -的具体目标κB是p65赖氨酸(26]。因此,NF -的负面循环κB-SIRT1可能是至关重要的SIRT1发挥抗炎作用。

第二脱乙酰作用SIRT1的目标关于其抗炎反应是高机动组蛋白框1 (HMGB1),早期alarmin炎性疾病。HMGB1在脓毒症的持续时间是必不可少的。重要的是,hyperacetylation HMGB1的必要事件导致其分泌,这一过程也是依赖hdac。据报道,SIRT1激活卡路里限制(CR),对抗炎症反应在盲肠的结扎和穿刺(CLP)老鼠。同样,相比之下,通常老鼠CLP治疗后,血清细胞因子和HMGB1含量低的雄性C57BL / 6 n小鼠接受候补天卡路里限制8 d之前CLP诱发败血症。这表明SIRT1可能行为的有益作用减少HMGB1蛋白表达(27]。在CLP老鼠模型中,SIRT1激活抑制nuclear-cytoplasmic HMGB1易位在肝细胞和减毒肝损伤。相反,HMGB1细胞质易位在很大程度上加剧了烟酰胺,SIRT1的抑制剂。体内实验表明,SIRT1之间的物理相互作用,HMGB1在细胞核,SIRT1 HMGB1的乙酰化水平,以应对监管sepsis-related肝损伤。与体内的研究一致,类似的现象被证实在LPS-stimulated肝脏L02细胞和白藜芦醇的有益作用几乎被SIRT1废除击倒治疗(28]。Walko等人证实,积累HMGB1在细胞核和减少细胞外分泌物SIRT1激活后被发现在LPS-induced人类急性单核细胞白血病细胞系(THP-1),小鼠骨髓巨噬细胞,以及CLP老鼠。上述结果表明,SIRT1-mediated HMGB1 nuclear-cytoplasmic易位可能诱发感染性炎症反应的重要机制。随后,HMGB1的确切脱乙酰作用网站探讨在小鼠巨噬细胞RAW264.7细胞(29日]。在正常情况下,SIRT1, HMGB1形成一个稳定的复杂;SIRT1激活时,它直接与HMGB1通过氨基端赖氨酸残基(24,29日,30.),因此抑制HMGB1释放和改善脓毒性小鼠的存活率。另一方面,促炎的物质,如有限合伙人和TNF -α,加快HMGB1的乙酰化作用,促进HMGB1的离解,SIRT1,以及导致HMGB1的核转变。然而,取而代之的是其他氨基酸赖氨酸乙酰化时(如精氨酸)体内(K282930R) hypoacetylation突变,败血症小鼠的存活率提高,表明HMGB1 acetylation-dependent互动和SIRT1 LPS-induced杀伤力的关键(30.]。我们最近的研究证实,hyperacetylation HMGB1发生的CLP后小鼠模型SIRT1失活,乙酰化作用的主要网站K99和K177(数据没有显示)。

SIRT1的其他机制发挥抗炎作用包括抑制肿瘤坏死因子-α转录,抑制氧化应激,减少细胞凋亡。在LPS-tolerant THP-1细胞模型,研究人员表明,白藜芦醇抑制TNF-αSIRT1激活的转录和随后的炎症反应(24]。我们先前的研究发现,SIRT1活动和蛋白表达是大大降低脓毒症后,伴随着hyperacetylated锰超氧化物歧化酶(SOD2)。有趣的是,SIRT1激活的白藜芦醇能够脱去乙酰基SOD2和恢复SOD2活动及其抗氧化功能,除了改善线粒体功能障碍。然而,白藜芦醇的有利影响是极大地废除Ex527, SIRT1的选择性抑制剂31日]。此外,在CLP小鼠褪黑素治疗后,脱乙酰作用水平的Forkhead盒蛋白O1群(FoxO1)和SOD2增加,SOD、过氧化氢酶(CAT)的活性增加,而丙二醛(MDA)的生产下降。这减少了sepsis-related脑损伤(32]。SIRT1对细胞凋亡抑制的影响也可能取决于p53脱乙酰作用。SIRT1激活时,伯灵顿proapoptosis蛋白质的表达增加,可能间接减轻炎症(32]。考尔等人报道,SIRT1的参与和协调细胞表观遗传变化和生物能量学的转变endotoxin-tolerant人类单核细胞和白细胞的败血症的患者。toll样受体的早期阶段4 - (TLR4)介导的败血症,SIRT1在TNF -迅速积累α和il - 1β启动子区域和脱去乙酰基RelA / p65赖氨酸310站点和核组蛋白H4赖氨酸16个生产基地,最终促进NF -κ转录终止。这一系列事件从而阻止身体过度的炎症。在这个初级阶段,SIRT1发起人绑定依赖其代数余子式,NAD (+)。SIRT1仍promoter-bound和招募de novo-induced RelB,导致内毒素耐受(33]。

简而言之,SIRT1的抗炎作用可能是由于它的多个脱乙酰酶目标直接炎症相关的信号或可能参与间接机制。

2.2。有害的SIRT1在脓毒症的影响

有些学者认为,SIRT1在脓毒症的不同阶段扮演不同的角色。正如上面提到的,在一个人类单核细胞内毒素耐受模型和人类白细胞从败血症,SIRT1表达式不是减少而是增加,这可能是由于NAD(+)水平升高。此外,RelB TNF-α启动子区域的累积endotoxin-tolerant败血症血白细胞。然而,减少SIRT1蛋白质含量不断促进炎症反应(33]。

除了在脓毒症的发展,炎症反应代谢变化最近收到更多的关注。急性炎症是合成的起始阶段的早期,主要需要和降低线粒体氧化葡萄糖糖酵解能量,而后来的适应阶段主要需要脂肪酸氧化分解和能量。有趣的是,SIRT1可能发挥关键作用的代谢变化。在TLR4-stimulated THP-1 promonocytes, SIRT1加速这种转变在糖酵解和脂肪酸氧化的早期炎症反应,促进身体进入晚期炎症。类似的现象在人类白细胞和脾脓毒性小鼠脾细胞(34]。然而,确切的机制必须进一步探讨。这项研究表明,SIRT1,在后面的自适应脓毒症状态与修改的生物能学有关,可能导致免疫抑制。随后的研究证实,SIRT1能明显抑制反向急性阶段hypoinflammation后期中脓毒症(35]。所有治疗后小鼠存活Ex527(选择性SIRT1抑制剂),而只有40%的老鼠nonadministered (Ex527-free)组幸存了下来。同时,由于这一事实SIRT1抑制剂E-selectin水平恢复,ICAM-1,和P-selectin糖蛋白ligand-1 (PSGL-1)在内皮细胞,中性粒细胞表面Ex527治疗的能力也会增强,白细胞坚持小肠微血管内皮和腹腔内白细胞增加。这从而提高腹膜清除细菌和随后的能力改善内毒素耐受。其他的好处Ex527包括稳定血压;改善微血管血流量;的迁移和促进premacrophages脾脏和骨髓(35]。

与上述观点,SIRT1激活具有保护作用在最初的阶段,但有害作用后脓毒症的免疫抑制阶段,费尔南德斯等人报道,SIRT1抑制不激活,显示不断有益作用在炎症条件下甚至在脓毒症的初期阶段。他们发现抑制SIRT1表达LPS-induced J774巨噬细胞相关的细胞因子的表达减少,减毒NF -的活性κB (36]。在脓毒症的早期阶段(1 h CLP)后,SIRT1表情抑制和细胞因子水平降低;因此,sepsis-associated凝血障碍减少,骨髓萎缩的发病率也减少了(37]。然而,这项研究没有进行深入调查了SIRT1的具体机制抑制;因此,这一观点还有待探索。我们建议政府时间后脓毒症不应被忽视,并在部分我们将讨论它2.3的审查。发表论文在此,我们总结了关于SIRT1的有利影响的抑制在脓毒症的治疗(表(未激活)2),它可以帮助我们更好地理解SIRT1的详细机制和潜在的应用程序在脓毒症的治疗。

2.3。SIRT1在脓毒症:一把双刃剑

解释为什么SIRT1在脓毒症的发展几乎起到了相反的作用,我们首先需要回顾这一疾病的不同阶段。通常,急性全身炎症,包括败血症,具有明显的顺序和恒常性38,39]。其刻板的功能可分为阶段,导致不同的临床表型:一个启动(促炎)阶段,一种自适应(抗炎和修复)阶段,和一项决议(恢复体内平衡)阶段40- - - - - -42]。这些阶段的变化反映hyperinflammation hypoinflammation决议在炎症性疾病,包括败血症(图1)[42]。

败血症的病人几乎在疾病的初期过度hyperinflammation(几小时、几天后脓毒症),特点是细胞因子风暴,生产过剩的活性氧(ROS),和代谢的变化;这些是疾病进展的关键(42]。迄今为止,在这个阶段,SIRT1激活已经表现出有益的影响通过三个途径:(1)脱乙酰作用等inflammatory-related细胞因子NF -κB (25]和HMGB1 [30.),导致一个减毒炎症反应;(2)氧化应激相关因素如FOXO1脱乙酰作用α(32]和SOD2 [31日),从而提高抗氧化能力;(3)脱乙酰作用proapoptotic因子p53 [32),导致细胞凋亡减少。在这些途径中,抗炎效果应该是主要的途径。然而,由于个体差异大的时间窗口脓毒症后炎症反应,SIRT1激活的政府,SRT1720,应确保SIRT1及时施加有益的影响。在最初阶段,疾病的发展变化很大从一个人到另一个。一些患者脓毒症(自适应阶段是短暂的)(决议阶段)得到及时有效的治疗,而另一些从hyperinflammatory阶段转向抗炎适应阶段,这可以从几天到几周持续和特点是免疫抑制43]。

过度的炎症反应与多个器官衰竭,紧随其后的是长时间的免疫抑制,是脓毒症的典型,最常见的表现严重的全身炎症反应综合征(39]。在免疫抑制阶段,增加NAD(+)促进SIRT1的表达式。高架SIRT1介导的NF -脱乙酰作用κB和HMGB1,造成持续的hypoinflammation和免疫抑制。实验结果表明,SIRT1的表达式应该抑制后期的脓毒症。由于大的个体差异在免疫抑制期的持续时间,管理时间SIRT1抑制剂不容易评估。改变先天和适应性免疫细胞功能,如评估CD4 + T细胞和T -细胞亚群,可以作为有用的索引在免疫抑制的评价44]。在某种程度上,SIRT1本身应该是一个潜在的索引来确定脓毒症的免疫抑制阶段。当减少SIRT1表达式开始增加,免疫抑制。事实上,除了SIRT1,其他molecular-mediated抗炎反应可能共享一个共同的矛盾的脓毒症中的应用,大量炎症介质的存在和伴随脓毒症的所有阶段。因此,我们强调的重要性监测脓患者的免疫功能。SIRT1不应该总是被激活或抑制在脓毒症的治疗。此外,单药免疫调节干预,试图在过去的脓毒症试验,可能会失败。更全面和严格的病人选择的概念,再加上频繁的监测免疫功能和目标导向免疫调节疗法涉及多个代理,应该提供最佳临床益处随着时间的推移45]。因此,SIRT1在脓毒症的发病机制中的作用不能简单定义为有益或有害的,而是应该被动态。

3所示。其他Sirtuin蛋白家族成员在脓毒症

sirtuin蛋白家族的其他成员也参与脓毒症的发展。SIRT2兄弟老鼠E-selectin和ICAM-1水平降低,衰减后的细胞粘附与脓毒症在小肠,以及改进的7天存活率。本研究建议SIRT2中发挥着重要作用的规定微血管炎症早期败血症(46]。然而,另一项研究发现,在致命的感染性休克小鼠模型,AGK2(选择性SIRT2抑制剂)管理显著改善小鼠的生存率和降低sepsis-related“细胞因子风暴”凝血障碍疾病和骨髓萎缩(47]。ob / ob-septic老鼠,SIRT2水平升高在hypoinflammatory阶段(免疫抑制阶段)。在体内实验中,SIRT2抑制(但不是激活)导致内皮细胞激活和循环白细胞,从而逆转了微血管炎症反应的抑制作用。这随后显著提高生存率。其机制与NF -κB p65脱乙酰作用。这些结果表明SIRT2扮演了一个角色在脓毒性小鼠微血管炎症反应的调节(48]。

不像SIRT1和SIRT2, SIRT3激活和超表达在脓毒症治疗显示一些积极作用。在CLP-induced sepsis-related急性肾损伤(AKI)小鼠模型,SIRT3表达在肾小管细胞减少。此外,基因敲除小鼠模型,SIRT3删除加剧CLP-induced肾脏功能障碍,肾小管细胞损伤和凋亡,线粒体功能障碍,和活性氧(ROS)的生产。SIRT3删除增加NLRP3 inflammasomes和表达的凋亡speck-like蛋白质,导致氧化应激的激活,增加了生产的促炎细胞因子il - 1β和地震。此外,它增强了细胞凋亡,表明SIRT3肾脏具有保护作用与线粒体损伤(49]。同样,在CLP-induced肺功能障碍,SIRT3表达减少,而有趣的是,SIRT3淘汰赛加剧血管渗漏。相反,SIRT3过度阻止周皮细胞和血管渗漏损失。本研究表明,SIRT3可以作用于血管周的细胞在感染性肺损伤维护血管完整性(50]。sepsis-associated脑病(SAE),还有乙酰化蛋白(CypD)表达式是增加大脑的海马。然而,过度的SIRT3可以脱去乙酰基CypD,从而维持线粒体膜的完整性和恢复il - 6的表达,TNF -α,半胱天冬酶3。这最终会降低neuroapoptosis和认知障碍(51]。自从SIRT3在脓毒症的治疗效果与炎症无关,其激活可以减轻脓毒症在任何阶段。

SIRT4,不像其他sirtuins蛋白,主要功能为组蛋白ADP-ribosyltransferase但没有NAD-dependent脱乙酰酶活性(52]。在LPS-induced内皮功能障碍模型,SIRT4的表达明显减少,其次是提升促炎细胞因子il - 1等β、il - 6和引发以及COX-prostaglandin系统(cox - 2)、ECM重塑酶MMP-9,和粘附分子ICAM-1;促炎细胞因子的增加加重炎症性血管疾病(53]。此外,最近的一项研究表明,线粒体SIRT4解决协调重组人类单核细胞免疫耐受的新陈代谢和生物能疗法。在人类单核细胞的免疫耐受模型,mRNA和蛋白表达SIRT4大幅提升。相反,增强SIRT4压制脂肪酸氧化(54]。然而,研究SIRT5、SIRT6 SIRT7与脓毒症的发病机制很少见,在未来需要探索。

除了个人角色扮演的sirtuin蛋白家族的成员,增加证据证实sirtuin家庭成员可以相互联系,配合精确控制脓毒症进展。据报道,SIRT6 [34]和SIRT3 [55)与SIRT1在脓毒症的适应阶段密切合作,共同调节能源转变,促进mitochondrial-nuclear交换,加速发展的免疫抑制。这意味着SIRT1-mediated后生协调可能是脓毒症的关键目标在以后的阶段。然而,SIRT5显示相反的表达模式和功能与SIRT1和SIRT2相比在脓毒症模型包括巨噬细胞。SIRT5缺乏TLR-triggered减少炎症的急性和脓毒症的免疫抑制阶段。有趣的是,细胞质SIRT5主体性与SIRT2和增强先天巨噬细胞甚至在endotoxin-tolerant巨噬细胞的炎症反应促进p65 NF -乙酰化作用和激活κB通路。具体来说,SIRT5与SIRT2绑定到NF -κB p65脱乙酰作用的方式。这导致预防p65 SIRT2绑定,而因此导致增加p65乙酰化和NF -的激活κB通路及其下游的细胞因子。综上所述,sirtuin蛋白家族成员在不同的脓毒症阶段可以相互作用,精确地控制脓毒症进展(56]。此外,核SIRT1可以指导RELB不同诱导SIRT3表达式,也可以增加线粒体生物起源,脓毒症过程中改变生物能疗法适应。SIRT1-RELB-SIRT3通路被发现与线粒体生物合成密切相关TLR4-stimulated正常和败血性人类血液单核细胞和小鼠脾细胞(55]。

总之,sirtuin-mediated脱乙酰作用或其他转译后的修改,可能广泛存在在脓毒症的进展。sirtuin蛋白成员之间相互关系广泛存在,有待进一步探讨。

4所示。总结

综上所述,NAD(+)端依赖sirtuin蛋白家族参与脓毒症的病理生理变化。SIRT1/2-mediated抑制炎症有助于抵抗疾病的初始阶段,扮演着截然相反的角色在以后的阶段(免疫抑制阶段),这表明免疫调节治疗脓毒症的重要性。败血症SIRT3似乎是一个潜在的目标因为它的线粒体的保护作用。除此之外,通过调节炎症和代谢变化,SIRT4可能也参与脓毒症的发展。然而,是否SIRT5-7脓毒症以及它们如何有助于有关还有待进一步研究。sirtuin蛋白家族主要依赖其脱乙酰作用活性和NF -等炎症相关的信号κB和HMGB1, SIRT1的主要目标。除了SIRT1外,其他成员也扮演不同的角色在脓毒症,加上各自的目标不同。值得一提的是,sirtuin蛋白家族成员不是相互独立的,他们相互之间的联系可以更准确地调节脓毒症的发展。这应该是未来研究的一个重点。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作得到了中国自然科学基金(批准号81701955),优秀的青年发展计划的南方医院、南方医科大学(批准号2016 j011),广东省自然科学基金、中国(批准号2016 a030310389和2016 a030313561),广东省,中国的医学科学研究基金会(批准号A2016068)和总统基金会的南方医院、南方医科大学、广州(批准号2015 c005和2015 z001)。

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