抗菌剂量在连续肾替代疗法:剂量策略的比较

文摘

目的。药物剂量建议不接受连续肾脏替代治疗的患者中定义(一般由于有限的公布的数据。一些指导方针和药代动力学方程已经被提议作为工具,一般药物剂量。剂量的建议来自这些方法相比尚未或前瞻性评估。方法。的文献搜索PubMed、Micromedex Embase 40药物常用于ICU进行收集药代动力学数据从急性和慢性肾脏疾病患者获得健康的志愿者。获得这些数据,从药物包插入聚集在三发表一般药物剂量使用方程。剂量计算模型的病人使用每种方法比较在常用剂量建议剂量的文本。结果。完整的药代动力学数据可供18日31日和40代理使用急性肾损伤,肾脏疾病结束阶段,分别和正常的患者数据。平均计算剂量的30%或更多不同剂量肾推荐的剂量文本> 50%的药物。结论。宽变化剂量建议患者使用这些方程时存在一般。互生,验证剂量方法需要开发这个高危患者人群。

1。介绍

使用连续肾脏替代治疗(一般是增加管理的急性肾损伤(AKI) (1]。一般建立血流动力学的稳定和提供优秀的体积和代谢控制危重患者。像原生的肾脏,一般也消除药物的过程中纠正液体超负荷和氮血症。然而,一般不提供管运转正常肾脏分泌和重吸收。此外,危重患者接受一般展览改变药代动力学参数时,必须占剂量药物(2,3]。适当的药物治疗就更复杂了许多一般方法和流量设置临床使用。

一般药物剂量一直缺乏对临床医师的指导。尽管早期和适当的抗生素治疗与更好的病人结果危重患者脓毒症(7),美国食品和药物管理局(FDA)不授权一般抗生素药代动力学试验,和很少在批准的计量准则存在包插入(8]。

由于缺乏定量的指导,提出了许多一般剂量方法和范围从指南计量方程(3,5,6,9- - - - - -13]。引用发表的一个Aronoff等人提供了一个定量指导患者肾功能衰竭,包括建议一般根据可用的药代动力学研究和发表临床判断(10]。抗生素一般剂量在这本书是由作者之一(BAM),可以在网上查看https://kdpnet.kdp.louisville.edu/drugbook/adult/。同样,方程利用还开发了药物剂量药代动力学变量确定(见表1)[4- - - - - -6]。许多这些equation-based方法发表在1990年代所使用的仍然是临床医生今天他们允许剂量的计算使用已知的一般参数和几乎任何药物的药代动力学数据,发表在一般的设置包括那些从来没有学过。相对强劲的假设必须使用这些方程时,往往不清楚应用药代动力学数据是否来自他们经常异常药代动力学资料或危重患者如果数据应用来自患者急性或慢性肾功能衰竭。取决于参数选择,不同剂量不得计算,但这并没有被调查。

发表的前瞻性比较一般药物剂量策略还有待完成。还不知道提出的指导方针和方程不同作者多年来导致类似一般剂量。这个调查的目的是比较不同方法之间的抗菌剂量计算的建议指导合著发表的和比较它们的作者之一(BAM)。这种比较不确定哪些计量方法导致治疗血清浓度;然而,它将提供更好的理解当前的工具一般用于药物剂量,为未来的研究提供了方向。此外,药代动力学的影响的假设(即。,utilization of AKI, stage 5 of chronic kidney disease (CKD5), or normal patient pharmacokinetics) in calculating doses will be assessed.

2。方法

2.1。研究设计

这项研究是目前可用的药代动力学数据的潜在应用现有的计量方法,以确定他们的协议。最终,一般剂量源自不同的公式和Aronoff等人剂量准则进行比较(4- - - - - -6,10,14]。发表的作品Reetze-Bonorden et al ., Bugge, Kroh提供了计量方程(见表1)。维护每个方程使用剂量计算从AKI患者药代动力学数据,并发表CKD5和使用数据从健康志愿者为了确定使用数据从不同的患者群体的影响。从阿基剂量计算药代动力学参数收集,CKD5或肾功能正常的患者表示,,,分别。

2.2。药物的选择

选择抗菌药物的研究试验是基于一篇论文描述了前100药物用于ICU密歇根大学医院(15]。此外,药物剂量与一般由“人体试验比一个案例研究”(证据级别最高的)Aronoff等人文本也包括(10]。

2.3。药代动力学变量

每个方程得到必要的药物变量通过一个广泛的文献检索。部分药物释放用于筛分系数,这是一个接受代理(16]。废水率被认为是2升/小时(33.3毫升/分钟)——Aronoff等人所使用的速度和速度与临床实践一致。建议得到了正常剂量的处方信息假设病人体重70公斤。无尿的推荐剂量也从处方获得信息;然而,如果药物是不推荐用于无尿的病人,没有比较。Reetze-Bonorden等人方程是唯一一个受到的可用性无尿的剂量的建议,因为它是一个必需的元素在方程(6]。

2.4。搜索策略

一个广泛的文献检索包括以下:处方信息,PubMed, Micromedex和Embase。搜索词包含以下:肾脏疾病结束阶段,急性肾损伤、急性肾功能衰竭、药物名称、药物动力学、药代动力学变量的名称,一般类型和筛分系数或明显的筛选因子或饱和系数。参考文献引用的论文发现通过搜索识别的主要文献进行进一步探究。

2.5。数据优先级

筛分系数,明显筛选因素,饱和系数或其他变化一般变量下的这个常数都接受“筛分系数”由于缺乏可用的数据。筛分系数可能取决于一般方法论;因此,CVVH数据是首要任务,其次是CVVHDF,最后CVVHD。如果可能,CRRT-related数据来自研究发表在1990年或以后占推进技术(滤波器类型的变化、机器和设置)。出版日期没有发挥作用等的使用参考药物固有属性。

假定每个研究抗菌治疗指示是最有可能出现在加护病房设置由我们的研究团队。一般来说,“严重”感染通常被认为和剂量使用的方程是那些用于严重感染。当剂量范围,给出的值下降大约中间的距离,与使用可用的剂型。如果多个数据源提供不符值为特定的药代动力学变量,所有数据都被记录下来,平均是确定一个值用于剂量计算的目的。在活的有机体内数据将优先于在体外或动物数据和multiple-dose药代动力学研究了优先于单剂动力学。数据收集CKD5或阿基药代动力学参数,作者必须清楚地记录,病人无尿的。此外,所有nonrenal间隙值必须收集在病人没有接受透析。

2.6。数据分析

剂量的预测方程相比,这些推荐发表在《Aronoff等人剂量的指导方针。Aronoff等人文本的选择比较器,因为它是最常用的剂量文本和合著了这项研究的作者之一(BAM)。像其他计量方程,方程Aronoff等人尚未测试的前瞻性。本文的作者出版应用可用的药代动力学和药效学数据在时间和使用一组专家的共识。Aronoff等人之间的差异百分比为每个抗菌剂量和剂量计算确定,绝对差异≥30%认为“临床意义”。

2.7。统计分析

每个剂量转换为毫克/天,允许直接对比方法。对于每个计量方程,药物剂量的数量在±30%的Aronoff等人这个范围之外的剂量和使用x平方分布检验评估。气方测试还被用来确定假定的药代动力学参数(阿基与CKD5与正常)影响药物剂量的数量在±Aronoff等人剂量的30%。描述性统计是用来评估方程和Aronoff剂量之间的剂量差异。

3所示。结果

四十抗菌素都包含在这一评估。完整的阿基18药物药代动力学数据,CKD5 31药物药代动力学数据,和正常的药代动力学数据可供所有40代理(见附件,在网上补充材料http://dx.doi.org/10.1155/2016/3235765)。剂量计算和推荐的剂量的协议或分歧Aronoff等人决心(见表2)。

可用的代理剂量计算利用Bugge方程,55%的(剂量差异−100%到85%不等,平均−22.4%),59%的(剂量差异−100%到65%不等,平均−30.9%),和48%的(剂量差异−73%到89%不等,平均−21.4%)下降以外的±30%的剂量Aronoff et al .可用的代理推荐的剂量计算利用Kroh方程,61%的(剂量差异−94%到68%不等,平均−33.7%),82%的(剂量差异−85%到99%不等,平均−36.5%),和45%的(剂量差异−94%到88%不等,平均−21.3%)下降以外的±30%的剂量Aronoff et al .可用的代理推荐的剂量计算利用Reetze-Bonorden方程,63%的(不同剂量范围从−69%到207%,平均16.4%)和50%的(不同剂量范围从−88%到122%,平均0.9%)下降以外的±30%的推荐的剂量Aronoff et al。

卡方分析也确定了在剂量范围(±Aronoff等人剂量的30%)或被CKD5是否影响范围,阿基,或正常的数据使用的方程。Bugge和Reetze-Bonorden方程,没有关系的剂量范围内或使用范围和病人的药代动力学数据(和0.34 Bugge和Reetze-Bonorden职责)。Kroh方程,关系一个剂量的范围和病人的人口数据是使用();使用正常剂量volunteer-derived数据更有可能是在±30%的Aronoff剂量。

4所示。讨论

这是第一个研究提供直接的比较提出了定量方法的标准化的AKI患者接受一般。本研究表明,计算不同剂量的30%或更多推荐的剂量Aronoff et al .,流行的计量准则,超过一半的抗菌素。方程经常推荐剂量低于建议的剂量Aronoff et al。10]。总的来说,差距与不同的方法被证明是大剂量如果临床应用能极大地影响病人的治疗。虽然这些抗菌剂的最佳剂量是未知的,方程的剂量是如此不同,从Aronoff剂量表明所有这些来源很可能“推荐”开始,supratherapeutic剂量在许多情况下(表2)。

的方程,患者群体被用作药代动力学数据元素的来源做了一个很大的差异计算剂量。Bugge方程,相比或导致更多的剂量在±30% Aronoff et al .(52%的在范围内,45%的和41%的范围在范围内)。同样的结果被Kroh方程(55%的在范围内,39%的和18%的范围在范围内)。Reetze-Bonorden发现最好的相关性Aronoff等人当利用阿基(37%的数据在和50%的范围在范围内)。这些发现的临床意义是有趣的。这是意想不到的,使用从正常人会导致更多的剂量药代动力学数据,在30%的Aronoff等人剂量使用阿基数据相比,但这是我们寻找Bugge和Kroh方程。考虑到没有也不导致与Aronoff特别令人印象深刻的协议等人剂量,底线是不可能使用的药代动力学数据从肾功能正常的患者比使用阿基数据。相反,这些方程表现特别好,或许因此他们使用应该放弃支持等个性化的方法治疗药物监测。

感染是死亡的主要原因在阿基尽管大多数危重病人接受一般也接受抗生素(7]。早期,适当的抗生素治疗已被证明是最重要的优化的生存机会和减少微生物的扩散阻力17,18]。最近的一项研究表明当前一般剂量建议pipercillin / tazobactam,头孢吡肟,头孢他啶不足以实现药代动力学和药效学的目标。具体来说,两个克每天两次静脉注射头孢吡肟在一般率超滤液的2 L / h并未达到药效的目标(血清浓度最低抑制浓度的4倍剂量间隔)的60 - 70% (19]。头孢吡肟剂量建议计算在我们的分析更低,范围从1到每天3克。Aronoff等人文本推荐一到两克每12个小时,也不会达到治疗目标。基于目前的分析,很可能,目前equation-based推荐结果发表在过少的使用不仅头孢吡肟,许多其他的抗生素,尽可能多的剂量计算大大低于Aronoff等人的建议(10]。

本研究也有一些局限性。稀缺的药代动力学数据研究在文献中是一个固有的限制,可以归因于包含最近批准药物的药代动力学有限的可用的数据和报告的数据在已发表的研究20.]。使用这些计算的一个限制是,他们利用报道药代动力学数据从一个非常有限的科目(特别是当阿基或CKD5数据使用)。做广泛的推荐剂量相对稀疏的数据误差的一个潜在来源。此外,假设是对病人的大小和特定的一般流率和方法。为了便于计算,污水率保持不变是基于使用的标准利率Aronoff等人文本,因此所需剂量的研究结果也只能反映特定一般废水率。结果可能不同大大使用不同的废水率的假设,可以探索未来的区域。最后,所有equation-based计量结果相比Aronoff等人来帮助它们之间的比较,但是没有办法告诉剂量是“最好的”或将导致治疗浓度。

总的来说,推荐剂量的比较主要理论方程定量参考基于理论和临床知识允许洞察现有不同药物剂量的方法之间的差异。发现的差距不提供确定的首选方法或临床正确的剂量,而是调用问题当前所有一般药物计量工具的效用,特别是药代动力学变量的方法,依靠报告文学。李等人的一项研究报告称,一个理想的数据集所需的参数确定剂量在一般很少纳入研究中,甚至基本药代动力学参数分布和体积等间隙中忽略了多达20%的研究(20.]。需要勤奋的监控一般患者使用的药物,以及良好的临床判断的使用剂量时强化了这项研究的结果,以及进一步的研究的重要性在特殊人群的AKI患者一般也很明显。理想情况下,调整药物剂量的最佳解决方案将是一个个性化的方法基于治疗药物监测和了解病人的一般方法及其对实现药效学的影响的目标。然而,表中列出的药物2,只有万古霉素和氨基甙类抗生素可以定期测量在大多数国家。策略来达到抗生素药效学目标更可靠的已发表(21,22),包括策略使用高负荷剂量,体重依赖型剂量给药技术,连续或长期输液beta-lactam抗生素。蒙特卡罗模拟的一般和各种抗生素剂量确定药效学目标实现的可能性23)也是一种很有前途的技术,开发有效的抗生素剂量,直到剂量是建立在临床试验中。目前的研究表明,基于知识的患者一般抗生素剂量药物动力学和药效学原则是可取的21- - - - - -23]依赖数学方程。

信息披露

Drs。安娜·p·Kempke阿比s Leino法扎德Daneshvar,约翰·安德鲁·李是密歇根大学药学院的学生在这个项目的时间。

相互竞争的利益

作者报告没有利益冲突。

补充材料

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