剂量依赖性血流动力学、生化和组织氧的影响OC99严重出血性休克产生的氧债后狗

文摘

我们决定OC99存在剂量依赖的相关性的影响,小说,稳定hemoglobin-based载氧体,血液动力学、系统性和肺动脉压力,代理人的组织氧债(动脉乳酸mM / L和动脉基础过剩毫米/ L)和组织氧张力(传真照片₂在一只狗从出血性休克模型控制严重的氧债。的剂量/ OC99成立一个试点研究的六个流血的狗。随后24狗被随机分配到四组之一(每组)和管理:0.0、0.065、0.325或0.65克/公斤OC99加上10毫升/公斤乳酸林格氏液解决方案管理结合20毫升/公斤Hextend IV超过60分钟。政府0.325克/公斤和0.65克/公斤OC99产生血浆血红蛋白的浓度和分别g / dL,改善全身血液动力学,加强传真照片₂、乳酸和恢复和基地过剩值相比OC99 0.0和0.065克/公斤。0.65克/公斤OC99管理明显肺动脉压力升高。血浆血红蛋白浓度的OC99从0.3到1.1 g / dL,结合基于胶体的液体复苏,规范化的临床代理人组织氧债,提高传真照片₂,避免临床相关肺动脉压力的增加。

1。介绍

出血是一种发病率和死亡率的主要原因在人类和兽医1,2]。多种动物模型建立了控制和控制出血的病理生理的影响,治疗及时返回正常的血流动力学值的重要性,和恢复微血管灌注(3,4]。从研究证据生成大动物(狗、猪和人类)已经确定氧债和组织氧张力(传真照片₂)值预测治疗时间窗和流体替换体积要求防止不可逆休克(3,5,6]。

氧气(O₂)携带血液替代品(O₂疗法)是解决问题关于可用性、存储、运输、和人类的安全血液供应(7,8]。基于多个游离血红蛋白₂运营商体)和gas-carrying液体已经进化与大多数演示的能力改善血流动力学,恢复组织氧张力,减少输血需求,和延迟的护理与管理nonoxygen携带晶体或胶体(9]。不幸的是,尽管仔细设计,一直处在充满了不可预见的剂量相关的不良反应包括血管收缩、系统性和肺动脉高压,高铁血红蛋白的氧化,组织毒性的可能性由于反应的生成O₂物种,影响,主要归因于一氧化氮清除和外渗,高P50, hyperoxygenation [10,11]。系统性和肺血管收缩之后,被认为是一个主要关注管理的聚合牛Hb (PBH)血容量减少的猪、羊、和人类12]。纯洁,多项研究表明,大剂量的集中管理(13 g / dL)低亲和力(高P50)处在导致系统性和肺血管收缩(增加系统性和肺动脉压力)和减少功能性毛细血管密度(FCD;13)。另外,交换输血和出血性休克的实验研究低浓度的影响(≤8 g / dL)的低亲和力(P50≥34毫米汞柱)聚合牛Hb表明有益的组织灌注压力,FCD和传真照片₂可以维护提供等离子Hb浓度(Hb_p)不超过1.4 g / dL (13,14]。

我们调查了急性剂量响应特性的低浓度(6.5 g / dL)的高纯度PBH解决方案(OC99;新一个创新有限公司九龙,香港)在系统性和肺动脉血液压力,组织氧,氧的代谢相关债务的实验模型控制在犬出血性休克。OC99剂量的选择是基于试点实验中Hb_p浓度,预防肺动脉高压(平均压力> 25毫米汞柱)在大出血狗被确定(15]。我们假设OC99改善传真照片可以在剂量服用₂没有产生肺动脉高压。

2。材料和方法

综述了所有程序和批准的机构qt实验室和动物保健和使用委员会遵守联邦实验室动物保健和使用指南,根据原则进行“指导的护理和使用实验动物,“研究所实验动物资源,第八版(华盛顿特区:美国国家科学院出版社,2011年)和动物福利法案修改。

33年轻的成熟男性小猎犬的狗被适应七天的检疫期间动物设施。所有狗都决心根据体检健康良好,体温,心率和呼吸率、通用外观、听诊的胸腔和腹腔的触诊。狗被单独关在笼子里,每天都要锻炼在生活中阶段的研究。动物房的环境条件是光/暗周期设置为保持大约12个小时的光,每天12小时的黑暗的房间温度和相对湿度64 - 74°F和30 - 60%,分别。房间温度和湿度记录每小时,每天监测。提供商业狗干狗粮和水随意。

2.1。动物的准备

血管导管被置于政府的头,隐静脉麻醉药物(头静脉)和治疗(隐静脉),分别。狗管理布托啡诺,0.25毫克/公斤,并与异丙酚麻醉,3.5 - 6毫克/公斤IV,促进气管插管仍。所有的狗都是机械通风volume-cycled通风机(~ 12次/分钟,潮汐卷:10到15毫升/公斤)为了保持动脉血液二氧化碳(有限公司₂)分压(帕科₂)38至48毫米汞柱。与1.5%异氟烷麻醉最初保持房间的空气。核心体温从37 39°C,并保持与温控热空气毯子。狗最初放置在正确的侧躺着,皮肤电极连接,一根导管介绍人是放置在一个热稀释法的左颈静脉导管引入和定位在主肺动脉与热敏电阻。左侧颈动脉被孤立和双倾斜压力传感导管(聚酯薄膜,Inc .休斯顿,德克萨斯州)是位于升主动脉、左心室。这些导管允许核心体温的决心(°C),肺动脉压力(毫米汞柱)、心输出量(L / min)通过热稀释法(巴克斯特,迪尔菲尔德中学,IL)和主动脉压力(毫米汞柱;弗吉尼亚州EMKA技术,瀑布教堂)。左或右股动脉和股静脉被孤立和乳胶为了允许出血和血液取样,分别。一旦检测背躺着的狗被重新定位的其余部分的实验。5到6厘米正中切口是通过皮肤,白线和一个肠循环肠道(空肠)被曝光。 A 20-gauge needle was used to establish a tract between the serosa and muscular layers of the intestine for probe placement and determination of intestinal mucosa tissue-oxygen tension (mm Hg) via optical fluorescence (OxyLite; Oxford Optronix, Abingdon, United Kingdom). The dogs were stabilized for approximately 30–45 minutes following instrumentation and administered 100 units/kg/h IV heparin in order to facilitate hemorrhage and blood sampling. Baseline data were recorded and blood samples obtained for determination of blood pH, gases (PaO₂;帕科₂)和生化数据(乳酸;基地)。每个狗当时耗费平均动脉压从30到40毫米汞柱,控制出血(血撤军或注入)。耗费血液被收集到一个肝素化收集袋,称重。动脉乳酸和基地过剩和监控他们的比例每15分钟在流血。

2.2。研究设计和治疗协议

2.2.1。试点研究

飞行员执行效力测定狗重六麻醉和大出血公斤确定血浆血红蛋白浓度(g / dL)产生肺动脉压力> 25毫米汞柱。我们认为,先天的,平均肺动脉压力> 25毫米汞柱是高血压(15]。六只狗准备描述和服用安慰剂(2狗;Hextend(十六进制),Hospira Inc .)、森林湖,IL)或静脉输液(10毫升/公斤)不同剂量的每30分钟OC99总共4治疗(即。40毫升/公斤)。的浓度和速度OC99政府为每个注入不同:0.325克/公斤/ 10分钟。狗(1);0.1克/公斤/ 10分钟。狗(1);0.05克/公斤/ 10分钟。狗(1);和0.325 g / kg / 30分钟。 (1 dog). All treatments were delivered as volume-matched (10 mL/kg) intravenous infusions (OC99 in HEX) to a total volume of 10 mL. Hemodynamic data, Hct (%) total hemoglobin (Hb, g/dL), Hb_p(g / dL)、pH值、PO₂(毫米汞柱),PCO₂(毫米汞柱),乳酸(更易/ L),(毫克当量/ L),静脉血氧饱和度(动宾₂:%),肠道粘膜传真照片₂(毫米汞柱)测定前(基线)和5(公司除外)、10、20和30分钟后每个输液。额外的数据得到最后注入后在60 - 90分钟。

2.2.2。剂量反应研究

执行控制,剂量反应研究在24狗重公斤。六只狗被分配到一个四个治疗组(每组6只狗)使用一个双重随机过程。狗被随机选中了殖民地的动物。狗流血而预定的氧债(氧债≈110毫升/公斤),建立基于代谢代理人(死亡率50%动脉乳酸6到9毫米/ L;基地过剩>−12毫米/ L;3,5)。随后,每只狗都被随机分配接受四大治疗方法之一。随机化列表(狗和组)生成使用统计软件(SAS系统窗口,版本9.1或更高;SAS研究所Inc ., 2004)。所有测试治疗管理(KD科学有限公司;Holliston, MA)通过隐静脉的导管放置60分钟。

测试的文章包括OC99和两个氧携带控制解决方案:乳酸林格液的解决方案(LRS;雅培,北芝加哥,IL)和6%的十六进制。OC99高纯度和聚合(bis [3, 5-dibromosalicyl] fumurate)牛Hb溶解在乙酸林格氏溶液的浓度g / dL。OC99包含超过85%的四聚体和12个月的保质期25°C(表1)。六只狗每个管理(1)20 mL / kg / h(十六进制和LRS 10毫升/公斤/小时(十六进制+ CTRL / LRS),(2) 20毫升/公斤/小时的十六进制和0.065克/公斤OC99(十六进制+低),(3)20 mL / kg / h(十六进制和0.325克/公斤OC99(十六进制+中期),或(4)20 mL / kg / h(十六进制和0.65克/公斤OC99(十六进制+高)。OC99剂量是完成后续LRS注入到卷10毫升的十六进制+低,十六进制+中期。总共30毫升/公斤液体管理超过60分钟。


	OC99 (Oxapex)	hboc - 301 (Oxyglobin)	hboc - 201 (Hemopure)

血红蛋白浓度(g / dL)	6 - 7	12 - 14	12 - 14
Met-hemoglobin (%)	≤5%	< 10	< 10
P50(毫米汞柱)	39	40	40
pH值	7.2 - -7.6	7.6 - -7.9	7.6 - -7.9
内毒素(欧盟/毫升)	< 0.05	< 0.5	< 0.5
磷脂(nmol /毫升)	nd	< 3	< 3
胶体渗透压(毫米汞柱)	19	42	25
渗透性(mOsm /公斤)	250 - 350	300年	300年
四聚物的血红蛋白(%)	> 85	≤35	≤2
平均分子量(kDa)	65年	200年	250年
粘度(centripoise 37°C)	1。1	1。3	1。3
人类/动物的半衰期(小时)	16-55 *	18-43	19
交联剂	bis (3 5-dibromosalicyl)延胡索酸酯。	gluteraldehyde	gluteraldehyde
储存条件(°C)	< 25(没有冻结)	2 - 30	2 - 30

剂量依赖性;nd:无法探测。

血液和生化数据测定动脉和静脉全血样品之前收集出血,出血和期间每15分钟按预定时间的持续时间3小时的实验。HCT和Hb的血液样本进行了分析_ppH值,阿宝₂,PCO₂动脉乳酸(La),基部过剩(是),和动宾₂。警察决心在三个时间点:基线(出血之前),出血立即结束在液体复苏之前,最后的治疗。血流动力学参数记录在基线,立即在液体复苏之前,每20分钟后开始治疗。数据包括心电图(ECG)、心率(HR,节拍/分钟),意思是右心房(说唱,毫米汞柱)和肺动脉(PAP毫米汞柱)收缩压(SAP)、舒张压(DAP)和平均动脉压力(毫米汞柱),(MAP)和左心室收缩末期(LVESP毫米汞柱)和结束舒张期压力(LVEDP毫米汞柱)。

2.3。统计方法

本研究的主要终端Hb的变化_p浓度、组织氧化传真照片₂动脉乳酸,基本赤字,和动宾₂。所有统计测试使用计算机软件进行(SAS系统Windows版本9的项目;SAS研究所Inc ., 2004)。为每个参数分别进行了统计分析。报告所有数据为平均值±标准平均误差(SEM)。重复测量的方差分析(包括方差分析)剂量,时间,和交互的剂量和时间固定效应,和动物作为随机效应。模型考虑了postdosing平均水平的相关性存在由于监控相同的动物在多个时间点后给定的剂量通过使用协方差结构。如果价值超过临界值,事后(Holm-Sidak)测试进行了方差分析测试中剂量组之间的显著差异/时间间隔。Benjamini和业务方法用来控制这些测试的错误发现率在所有时间间隔。Bonferroni调整应用,适用时,多个比较的意义水平以控制总体错误率与每个剂量组比较在给定的时间间隔不超过5%。显著水平和值低于水平被认为是表明一个值得关注的趋势。

3所示。结果

3.1。试验剂量测定实验

控制出血(毫升/公斤)产生预期的血流动力学和血液化学变化符合低血容量性休克和氧气的发展不平衡。意味着系统性和肺动脉血压显著降低(图:来毫米汞柱;人民行动党:来毫米汞柱)。心输出量(CO: 1.4±0.1, 0.4±0.0 L / min)和左心室舒张压(LVEDP:来毫米汞柱)显著降低显著()增加心率(HR:来bpm)。tPO₂显著降低(来毫米汞柱)后出血。系统性和肺血管阻力显著增加后出血(达因值秒/厘米⁵:SVR: 6042±387 - 9056±308;PVR:来)。血动脉乳酸显著增加(La: 1.4±0.1, 4.5±0.5毫米/ L),动脉基础过剩(是:来毫米/ L)和静脉氧饱和度(动宾₂:来%),显著降低。

OC99注入剂量和Hb的政府依赖的增加速度_p。的乙肝_p浓度在第一次和第二次注资的三个剂量OC99(0.325, 0.1,和0.05 g / kg)管理超过10分钟是0.84,0.34,和0.20 g / dL和1.26,0.48,和0.27 g / dL。OC99产生了Hb的注入_p浓度依赖性增加传真照片₂在肠道粘膜。最大的增加传真照片₂发生在一个乙肝_p浓度平均g / dL。十六进制的政府注入含有OC99 Hb_p浓度低于0.3 g / dL导致子宫颈或传真照片很少或没有变化₂(传真照片₂< 10毫米汞柱;图1)。注入十六进制(0.0 g / kg)和第一剂量(0.05 g / kg)的OC99未能达到血浆浓度。重复剂量的管理OC99导致Hb_p值大于0.3 g / dL肺动脉压力增加;乙肝_p浓度是一个独立的预测平均肺动脉压力(图1)。肺动脉压力超过25毫米汞柱时重复剂量的0.325 g / kg OC99管理超过10分钟。我们认为,先天的,平均肺动脉压力> 25毫米汞柱是高血压(16]。慢注入OC99 (0.325 g / kg / 30分钟)阻止PAP的增加。根据这些结果我们假设政府缓慢OC99大出血狗会增加传真照片₂没有产生肺动脉高压(即。,意味着人民行动党> 25毫米汞柱),当Hb_p浓度低于1.1 g / dL。随后的剂量反应的实验设计,以包含OC99 Hb_p浓度(0.3 - -1.1通用/ dL)改善传真照片₂没有产生肺动脉高压。

(一)

(b)

(c)

图1

(一)OC99血浆血红蛋白(Hb_p)浓度和组织氧张力(传真照片₂)。(b) OC99 Hb_p浓度与平均肺动脉压(PAP)。(c)改变子宫颈当0.65 g / kg OC99 30 ml / kg /人力资源管理或10毫升/公斤/小时;每个符号代表一个不同的狗。固体圆:Hextend没有OC99;开放圈:重复剂量的Hextend OC99浓度增加与管理超过10分钟。稳固的三角形:Hextend OC99管理超过30分钟。

4所示。剂量反应实验

27狗受到控制出血。两只动物死于出血后立即和不考虑分析,虽然一条狗没有满足乳酸和base-deficit入口准则。

数据收集和分析从24狗。基线血流动力学、血液化学和组织氧值被认为是在正常范围内的狗(表2)。控制出血(毫升;毫升/公斤)目标代谢结束点(即生产。,进入标准6到9毫米/ L;>−12毫米/ L)分钟。重要的血流动力学和代谢变化符合低血容量性休克和氧气的发展不平衡在所有的狗(表了2)。系统性和肺动脉血液压力(地图:40±1毫米汞柱;人民行动党:来毫米汞柱)、心输出量(CO):L / min),左心室充盈压(LVEDP:毫米汞柱)显著()和心率下降(bpm)在所有的狗都显著增加。出血后全身和肺血管阻力显著增加(表2)。氧萃取(ERO₂)显著增加。肠道传真照片₂显著降低,动脉LA明显增加(表2)。


模型特征()
参数(单位)	基线	出血性休克⁵

比容、PCV (%)⁴	41.9 (1.2)	40.5 (0.9)
总Hb (g / dL)	14.3 (0.4)	13.8 (0.3)
等离子体Hb (g / dL)	0.06 (0.01)	0.07 (0.01)
地图(毫米汞柱)	105 (3)	40 (1)*
SVR(达因/厘米/秒⁻⁵)	4192 (121)	7053 (305)*
人民行动党(毫米汞柱)	20.4 (0.6)	14.6 (0.5)*
PVR(达因/厘米/秒⁻⁵)	471 (18)	2584 (199)*
人力资源管理(bpm)	131 (4)	212 (5)
LV-dP / dt_马克斯(毫米汞柱/ s)¹	+ 2249 (85)	+ 1214 (52)*
LV-dP / dt_最小值(毫米汞柱/ s)¹	−2152 (82)	−822 (42)*
心输出量(L / min)²	1.9 (0.1)	0.4 (0.0)*
氧萃取率(%)	12.8 (0.9)	67.6 (1.2)*
PaO₂(毫米汞柱)	82.5 (1.5)	86.4 (1.4)*
帕科₂(毫米汞柱)	38.9 (0.6)	27.9 (0.9)*
房产申诉专员署₂(毫米汞柱)³	32.2 (1.6)	2.7 (0.6)*
pHa	7.30 (0.01)	7.19 (0.01)*
(毫米/ L)⁴	−7.2 (0.4)	−17.5 (0.6)*
洛杉矶(毫米/ L)⁴	2.2 (0.1)	7.2 (0.2)*
动宾₂(%)	82.6 (0.9)	30.4 (1.1)*

数据平均值(平均数标准误差)。
来自左室压力(LVP)信号。
通过热稀释法测量/派生。
直接通过测量光学荧光在小肠。
测量/来自动脉血液样本。
流血的平均体积在出血性休克期间是644±18毫升。
(显著)与基线。

液体复苏(30毫升/公斤超过60分钟)产生急性显著变化大小和可持续性的血流动力学和血液化学值在所有液体治疗组。大剂量的OC99(0.325克/公斤;0.65克/公斤)规范化或提高系统压力,公司和厌氧生化标记物的代谢(洛杉矶),和传真照片₂(表3)。增加乙肝_pOC99浓度增加PAP(图2)。管理产生显著增加0.650克/公斤OC99 SVR和PVR和意味着巴氏计量(表的结束3和4)。

(一)

参数(单位)

十六进制+ CTRL

十六进制+低

十六进制+中期

冲击

End-dose

+ 1小时

结束

冲击

End-dose

+ 1小时

结束

冲击

End-dose

+ 1小时

结束

PCV (%)

39.5 (1.3)

21.3 (1.7)^__

21.3 (1.4)^__

19.9 (1.4)^__

39.3 (1.8)

20.3 (0.6)^__

19.4 (0.9)^__

19.9 (1.0)^__

42.5 (2.8)

20.8 (0.9)^__

20.3 (1.1)^__

21.2 (1.3)^__

总Hb (g / dL)

13.5 (0.4)

7.3 (0.6)^__

7.3 (0.5)^__

6.8 (0.5)^__

13.5 (0.6)

7.1 (0.2)^__

6.7 (0.3)^__

6.9 (0.3)^__

14.5 (0.9)

7.7 (0.3)^__

7.5 (0.4)^__

7.7 (0.5)^__

等离子体Hb (g / dL)

0.06 (0.01)

0.03 (0.01)^__

0.07 (0.02)

0.15 (0.00)^{* __}

0.14 (0.01)^{* __}

0.14 (0.00)^{* __}

0.07 (0.01)

0.63 (0.01)^{* __}

0.59 (0.02)*

0.53 (0.02)^{* __}

地图(毫米汞柱)

41.7 (2.3)

90.3 (6.7)^__

84.7 (7.0)^__

63.1 (7.3)^__

36.9 (1.2)

96.1 (4.1)

79.3 (7.0)^__

56.3 (5.1)^__

41.5 (0.9)

114.3 (6.3)*

107.2 (9.3)*

89.3 (8.3)

人民行动党(毫米汞柱)

14.4 (0.6)

20.3 (1.9)

17.3 (1.7)^__

16.8 (1.7)^__

15.2 (1.4)

21.7 (2.0)

17.0 (1.4)

16.0 (1.2)^__

14.7 (0.8)

22.4 (1.5)

17.5 (0.9)

16.1 (1.2)^__

人力资源管理(bpm)

195.7 (10.0)

187.6 (8.3)^__

196.9 (9.6)^__

209.6 (10.0)^__

213.1 (7.7)

200.3 (6.7)^__

203.4 (6.9)^__

196.5 (4.1)^__

228.5 (6.3)

204.6 (6.2)^__

203.0 (8.2)^__

201.5 (8.2)^__

有限公司(L / min)

0.4 (0.0)

1.8 (0.1)

1.4 (0.1)

1.0 (0.1)^__

0.4 (0.1)

1.9 (0.1)

1.3 (0.1)^__

1.0 (0.1)^__

0.4 (0.0)

2.0 (0.2)

1.5 (0.1)^__

1.2 (0.1)^__

O₂提取(%)

67.1 (3.4)

21.3 (4.3)

36.2 (6.3)^__

55.4 (8.0)^__

66.0 (2.5)

27.1 (1.3)^__

44.6 (4.6)^__

57.8 (4.0)^__

70.3 (2.7)

24.4 (2.6)^__

32.8 (5.1)^__

42.3 (5.8)^__

PaO₂(毫米汞柱)

84.8 (2.6)

81.5 (2.6)

80.9 (1.3)

83.0 (2.6)^__

91.8 (2.8)

78.8 (1.8)

83.4 (3.6)^__

86.6 (3.0)^__

86.0 (1.9)

80.8 (3.1)

80.7 (3.0)

82.8 (4.2)^__

帕科₂(毫米汞柱)

29.2 (2.1)

37.5 (1.3)

34.9 (1.1)

29.9 (1.6)

27.6 (1.8)

38.2 (0.7)

34.4 (1.5)

32.0 (1.2)

26.7 (1.6)

36.4 (0.5)

35.7 (1.0)

32.2 (1.5)

房产申诉专员署₂(毫米汞柱)

1.1 (0.9)

10.8 (4.4)^__

8.4 (3.5)^__

3.5 (2.8)^__

2.1 (1.1)

19.3 (5.4)^__

17.0 (4.9)^__

5.9 (2.2)^__

2.8 (1.4)

19.5 (2.7)^__

19.3 (2.3)^{* __}

12.9 (3.0)^__

pHa

7.20 (0.02)

7.28 (0.01)

7.33 (0.01)

7.34 (0.01)

7.19 (0.04)

7.29 (0.02)

7.36 (0.02)^__

7.33 (0.03)

7.17 (0.01)

7.33 (0.02)^__

7.37 (0.01)^__

7.37 (0.03)^__

(毫米/ L)

−17.0 (0.5)

−9.2 (0.6)

−7.3 (0.5)

−9.4 (1.3)

−18.7 (1.3)

−8.8 (1.1)

−6.2 (0.9)

−8.4 (1.5)

−18.7 (0.9)

−6.7 (1.2)

−4.8 (1.3)^__

−6.3 (2.2)

洛杉矶(毫米/ L)

7.0 (0.4)

4.8 (0.6)^__

3.8 (0.5)^__

5.0 (1.0)^__

7.3 (0.4)

4.9 (0.5)^__

3.9 (0.6)^__

5.3 (1.1)^__

7.4 (0.2)

4.2 (0.4)^__

2.9 (0.4)

3.4 (0.9)

动宾₂(%)

30.7 (2.9)

74.2 (4.2)^__

60.6 (6.0)^__

42.6 (7.6)^__

32.2 (2.2)

68.7 (1.3)^__

52.9 (4.4)^__

40.5 (3.9)^__

27.8 (2.6)

71.8 (2.5)^__

64.1 (4.8)^__

55.1 (5.4)^__

(b)


参数(单位)	十六进制+ CTRL				十六进制+高
参数(单位)	冲击	End-dose	+ 1小时	结束	冲击	End-dose	+ 1小时	结束

PCV (%)	39.5 (1.3)	21.3 (1.7)^__	21.3 (1.4)^__	19.9 (1.4)^__	40.7 (1.5)	20.5 (1.5)^__	18.8 (1.2)^__	20.1 (1.2)^__
总Hb (g / dL)	13.5 (0.4)	7.3 (0.6)^__	7.3 (0.5)^__	6.8 (0.5)^__	14.0 (0.5)	8.0 (0.5)^__	7.4 (0.4)^__	7.7 (0.4)^__
等离子体Hb (g / dL)	0.06 (0.01)	0.03 (0.01)^__	0.03 (0.01)^__	0.03 (0.01)^__	0.07 (0.02)	1.11 (0.02)^{* __}	1.02 (0.02)^{* __}	0.91 (0.01)^{* __}

地图(毫米汞柱)	41.7 (2.3)	90.3 (6.7)^__	84.7 (7.0)^__	63.1 (7.3)^__	40.0 (1.9)	110.8 (4.9)*	108.9 (5.5)*	81.0 (7.0)^{* __}
人民行动党(毫米汞柱)	14.4 (0.6)	20.3 (1.9)	17.3 (1.7)^__	16.8 (1.7)^__	14.0 (1.2)	26.3 (1.7)^{* __}	19.8 (1.7)	17.5 (1.3)^__
人力资源管理(bpm)	195.7 (10.0)	187.6 (8.3)^__	196.9 (9.6)^__	209.6 (10.0)^__	211.7 (15.4)	192.4 (6.8)^__	197.1 (6.3)^__	206.3 (7.2)^__
有限公司(L / min)	0.4 (0.0)	1.8 (0.1)	1.4 (0.1)	1.0 (0.1)^__	0.5 (0.0)	2.1 (0.2)	1.6 (0.1)^__	1.2 (0.1)

O₂提取(%)	67.1 (3.4)	21.3 (4.3)	36.2 (6.3)^__	55.4 (8.0)^__	67.1 (1.2)	25.5 (2.5)^__	37.7 (3.0)^__	53.3 (2.3)^__
PaO₂(毫米汞柱)	84.8 (2.6)	81.5 (2.6)	80.9 (1.3)	83.0 (2.6)^__	82.8 (2.7)	75.8 (2.5)	74.6 (2.0)	78.3 (3.5)^__
帕科₂(毫米汞柱)	29.2 (2.1)	37.5 (1.3)	34.9 (1.1)	29.9 (1.6)	28.3 (2.2)	38.8 (1.5)	37.1 (1.0)^__	32.2 (1.2)
房产申诉专员署₂(毫米汞柱)	1.1 (0.9)	10.8 (4.4)^__	8.4 (3.5)^__	3.5 (2.8)^__	4.9 (1.5)	26.0 (3.0)*	24.7 (0.5)*	20.3 (1.2)^{* __}

pHa	7.11 (0.01)	7.28 (0.01)	7.33 (0.01)	7.34 (0.01)	7.20 (0.02)	7.34 (0.02)	7.39 (0.02)^__	7.41 (0.01)^__
(毫米/ L)	−17.0 (0.5)	−9.2 (0.6)	−7.3 (0.5)	−9.4 (1.3)	−16.8 (1.5)	−5.0 (1.3)*	−2.7 (1.2)^{* __}	−4.2 (1.1)^{* __}
洛杉矶(毫米/ L)	7.0 (0.4)	4.8 (0.6)^__	3.8 (0.5)^__	5.0 (1.0)^__	6.9 (0.3)	4.5 (0.5)^__	2.9 (0.3)	3.4 (0.3)
动宾₂(%)	30.7 (2.9)	74.2 (4.2)^__	60.6 (6.0)^__	42.6 (7.6)^__	30.8 (1.2)	70.0 (2.3)^__	59.0 (3.0)^__	44.6 (2.1)^__

数据平均值(平均数标准误差)。
(调整)与十六进制+ LRS;(调整)与基线(基地),不包括“休克”(不是相比)。


参数(单位)/组	基线	End-dose	变化百分比

警察(毫米汞柱)
十六进制+ CTRL	16.5 (0.5)	14.6 (0.4)	−11.1 (2.2)
十六进制+低	16.3 (0.9)	14.6 (0.6)	−9.6 (4.5)
十六进制+中期	16.4 (1.1)	16.6 (1.1)	1.7 (5.4)
十六进制+高	15.7 (0.9)	17.4 (0.7)	11.2 (3.3)
SVR(达因/厘米/秒⁻⁵)
十六进制+ CTRL	4560 (171)	3743 (236)	−17.9 (4.6)
十六进制+低	4201 (378)	3975 (417)	−3.3 (8.9)
十六进制+中期	4160 (110)	4415 (270)	6.3 (6.6)
十六进制+高	3845 (187)	4293 (205)	13.4 (8.8)*
PVR(达因/厘米/秒⁻⁵)
十六进制+ CTRL	485 (51)	647 (75)	35.0 (9.5)
十六进制+低	507 (47)	734 (83)	45.3 (12.6)
十六进制+中期	440 (9)	676 (62)	53.4 (13.5)
十六进制+高	452 (17)	881 (70)*	96.2 (16.2)*

数据平均值(平均数标准误差)。
(调整)与十六进制+ LRS。

没有明显差异,治疗后红细胞比容(s)集中在组(表3)。增加传真照片₂独立的Hct,警察和依赖OC99乙肝吗_p浓度(表3;图3)。治疗后传真照片₂值> 10毫米汞柱保持较长的时间,在狗管理0.325和0.65 g / kg OC99(表5)。狗管理0.325和0.65 g / kg OC99显著提高拉,在研究结束的值(即。,在结束后出血(表)相比,值3)。


集团^对此,‡	房产申诉专员署₂(> 10毫米汞柱)			SBP(> 90毫米汞柱)
集团^对此,‡	竞技场队伍(分钟)	金龟子(分钟)	%²	竞技场队伍(分钟)	金龟子(分钟)	%²

十六进制+ CTRL	50.0 (19.1)	56.7 (27.0)	2/6	26.7 (4.2)	136.7 (15.8)	2/6
十六进制+低	35.0 (9.6)	76.7 (26.0)	4/6	23.3 (3.3)	150.0 (13.4)	6/6
十六进制+中期	33.3 (6.7)	150.0 (19.1)*	6/6	20.0 (0.0)	170.0 (10.0)	6/6
十六进制+高	23.3 (3.3)	176.7 (3.3)*	6/6	20.0 (0.0)	180.0 (0.0)*	6/6
价值	0.8415	*0.0005*		0.4402	*0.0178*

数据平均值(平均数标准误差)。
本研究的目的,“氧化”和“血流动力学恢复被定义为时间点(s)当组织(肠道)氧张力(₂)和系统性血压(收缩压)(SBP)(职责)达到值与可持续正常生理功能有关₂> 10毫米汞柱,SBP > 90毫米汞柱)。
动物的数量的比率达到了设置的阈值水平。对的₂参数,有两个动物从十六进制+ LRS组和2十六进制的动物+低组,没有达到设置的阈值水平。
治疗通过连续静脉输注超过60分钟10毫升/公斤/小时(组合)的液体复苏(20毫升/公斤20毫升/公斤/小时)与Hextend(十六进制+)或LRS (LRS +);剂量(剂量_结束)时间为零(t= 0的人力资源),而最终是平均值的2小时后剂量(140、160和180分钟)。
LRS (LRS): 10毫升/公斤;低():1毫升/公斤OC99 LRS + 9毫升/公斤;中期():5毫升/公斤OC99 + 5毫升/公斤LRS;高():10毫升/公斤OC99。
(调整)与十六进制+ LRS。

(一)

(b)

5。讨论

我们确定的影响,增加循环浓度的高纯度PBH (OC99)血流动力学、氧代谢相关债务(乳酸,基础赤字),和组织氧合的大型动物模型控制的出血性休克。0.325克/公斤OC99管理(等离子Hb ~ 0.6 g / dL)结合胶体(Hextend)改善血液动力学和传真照片₂没有产生显著增加肺动脉高血压。0.650克/公斤OC99管理(等离子Hb ~ 1.0 g / dL)生产进一步增加在传真照片₂和增加平均肺动脉压力值大于25毫米汞柱。

多个研究各种实验动物休克(贫血、控制和不可控出血)模型展示了各种HBOC解决方案的能力,改善血流动力学,血氧含量,氧气交付,传真照片₂,和生存13,16- - - - - -21]。是否产生的有利影响转化为临床益处但是仍有争议的基础上潜在的大多数处在产生氧化应激,血管收缩,高铁血红蛋白症11]。Hb游离氧化导致高铁血红蛋白(heme-Fe^{+ 2})限制乙肝携带氧气的能力,促进组织损伤,自由基的生产(22]。血管收缩主要是归因于Hb游离分子的溢出与后续绑定通过内皮一氧化氮产生的内皮细胞和hyperoxygenation (22,23]。Hyperoxygenation干扰小血管自动调整的氧传感机制,通常引发肺动脉血管收缩和系统性PaO时动脉血管舒张₂减少(11]。额外的因素,可能导致血管收缩的影响包括Hb游离在内皮素释放,肾上腺素能受体激活,花生四烯酸的代谢22]。系统性和肺血管收缩可能导致系统性或肺动脉高压,后负荷的增加导致心输出量减少,心肌能量失衡,ventilation-perfusion不匹配,在组织灌注减少,异构变化区域组织灌注。此外,系统压力的增加并不必然意味着增加微循环灌注的如果小动脉的血管收缩过度或组织之间的异构床(14,24]。

实验研究麻醉狗和猪流血而50毫米汞柱的平均系统性动脉压力和意识大出血和贫血仓鼠颊囊中植入window-chambers以可视化的微循环表明政府12 - 13 g / dL HBOC解决方案未能返回心输出量和氧气交付基线值和功能降低毛细血管密度(单位面积上的毛细血管的数量/长度与可见红细胞运输的组织),分别,尽管增加血氧含量(13,21,25,26]。值得注意的是,减少FCD已经直接关系到生存而作用于血管的活动与没有清除,Hb_p,提高组织氧张力(26]。后续实验,然而,在严重泄露(血容量≥50%)有意识的仓鼠,表明政府减少浓度4到8 g / dL HBOC维持血压没有明显的血管收缩,增加小动脉的氧气供应和传真照片₂(27]。这些研究强调的严重性失血的行列式的概率响应HBOC(即有益。,>blood loss produced better response) and the importance of the dose (mL/kg), concentration (g/dL), and rate of administration of the HBOC in determining Hb_p浓度及其随后的疗效和安全性。这些信息结合的知识更加敏感的肺血管的vasoconstrictive影响HBOC解决方案支持认为HBOC解决方案应该被认为是药物和他们的政府应该遵循Hb_p浓度、药物动力学和设置(贫血与出血),管理(12,28]。

我们利用一个验证严重低血容量性出血性休克模型设计产生严重的氧失衡,导致氧债的积累导致死亡率> 50%(2到3小时内5]。肝素是管理促进出血和血液采样和可能干扰炎症性血管内皮细胞粘附,从而削弱出血的炎症反应29日,30.]。我们的实验设计来评估的影响OC99炎症级联后冲击,但评价不同程度的OC99对血流动力学的影响和组织氧合,变量被肝素政府不太可能受到影响。OC99剂量依赖性规范化管理的代理人的氧债(乳酸和基础赤字)和改善肠道传真照片₂。重要的是,狗管理0.325和0.650 g / kg OC99证明传真照片₂值以前演示,在骨骼肌和肠道31日,32),生理相关(> 10毫米汞柱)和维护这些值明显比对照组长时间(0.0 g / dL)。这些影响变得明显OC99年底政府和独立的内在血液携带氧气的能力(即。、Hct)和(即复苏治疗。警察匹配)。管理的0.325和0.650克/公斤OC99施加有益的影响与氧气交付相关所有变量,生化标记(LA),和传真照片₂导致更好的复苏后出血控制狗相比。值得注意的是,奥巴马政府为0.325 g / kg OC99没有产生临床相关的增加PAP(即。,>25 mm Hg) while 0.65 g/kg OC99 resulted in a pulmonary vasopressor effect by the end of the dosing period (26% increase from prehemorrhage values). Experimental studies in hemorrhaged swine and newborn lambs suggest that the pulmonary vasopressor effect is caused by cell free Hb_p和不失调,呼吸低水平(30 - 80 ppm)没有或管理各种捐助者(硝酸甘油、硝普酸钠和亚硝酸钠)是缓和33,34]。全身和肺之间的异同vasoconstrictive反应Hb游离归因于表型差异和更大的依赖性muscularized肺循环的vasoregulatory影响没有(35]。

我们的研究表明,政府的0.325和0.650 g / kg OC99 Hb_p浓度从大约0.4 g / dL和1.1 g / dL,分别,Hb_p值≤0.8 g / dL不产生显著增加肺动脉压力。早些时候的数据支持和扩展研究调查系统,肺,microcirculatory通过识别,处在Hb的影响_p浓度大于1.1 g / dL可能导致系统性和肺血管收缩限制增加tPO2 [14,36]。虽然这项研究并不是为了证明改善生存两只狗OC99低剂量组(0.065 g / kg)去世前180分钟postdosing时间点。没有其他的过早死亡被观察和记录的血流动力学和生化值从这些动物是类似于对照组狗表明他们的死很可能归因于实验过程的严重性。

总之,OC99 Hb相对较低_p浓度增加组织氧张力不生产不良系统性或肺血管的后果。OC99管理与标准colloid-based液体复苏产生剂量依赖性增加Hb_p浓度、系统性和肺动脉压力、氧气交付,传真照片₂,规范化的临床代理人组织氧债在狗模型严重的出血性休克控制。这些影响是独立Hct和警察表明OC99可以作为一个兼职管理标准替代液体疗法改善组织氧合后出血。数据还表明,肺动脉压力更应对Hb游离的敏感指标_p比系统性压力和浓度监测,以避免潜在的不利影响血管收缩。

利益冲突

威廉·w·穆尔,卡洛斯·l·德尔里奥和罗伯特·l·哈姆林顾问对新创新有限公司Rausch卡尔·w·是一种新的创新的科学顾问有限公司刘比利s . H是一个经理在研究和开发的新创新。剩余的作者没有宣布。这项工作是支持的新的创新有限公司17楼骑士商业中心,八王海公路,香港九龙九龙湾。

引用

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急救护理研究和实践

剂量依赖性血流动力学、生化和组织氧的影响OC99严重出血性休克产生的氧债后狗

文摘

1。介绍

2。材料和方法

2.1。动物的准备

2.2。研究设计和治疗协议

2.2.1。试点研究

2.2.2。剂量反应研究

2.3。统计方法

3所示。结果

3.1。试验剂量测定实验

4所示。剂量反应实验

5。讨论

利益冲突

引用

版权

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2.2。研究设计和治疗协议

2.2.1。试点研究

2.2.2。剂量反应研究

2.3。统计方法

3所示。结果

3.1。试验剂量测定实验

4所示。剂量反应实验

5。讨论

利益冲突

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