一项观察性研究在早期经验与Culture-Directed抗真菌治疗重症腹腔脓毒症

文摘

目标。比较早期经验性抗真菌治疗culture-directed治疗危重患者腹腔脓毒症。方法。一项前瞻性队列研究2010年8月至2011年7月,在SICU患者承认手术后胃肠道穿孔,肠阻塞或缺血,恶性肿瘤和吻合的泄漏。患者接受抗真菌治疗两天内脓毒症发病的患者相比,接受culture-directed抗真菌治疗的死亡率和临床改善。病人的人口统计,并存病,severity-of-illness分数,和实验室结果系统地收集和分析。结果。33患者早期经验和19收到culture-directed疗法。其中,30从早期经验组和18 culture-directed组可评价的进行分析。两组有类似的基线特征和疾病严重程度。患者经验性抗真菌使用30天死亡率有显著降低()以及中值时间短的临床改善()。早期经验性抗真菌治疗是独立与生存相关的超出30天(或0.131,95%置信区间CI: 0.018 - 0.966;)。结论。早期经验性抗真菌治疗手术患者腹腔脓毒症与死亡率降低了随机对照试验中,需要进一步评估。

1。介绍

院内侵袭性真菌病的发病率近年来显著增加(1),特别是在外科重症监护病房(SICU)他们一直伴随着显著的死亡率和发病率2- - - - - -7]。主要真菌病原体与这些院内真菌病假丝酵母,也是排名第四医院血流感染最常见的原因在美国2,4,7,8)利率从2.1到20发生率candidemia每1000名重症监护室招生(1,6,7,9]。重症加护病房患者侵袭性念珠菌病(IC)与不良临床结果有关,与原油和由于死亡率的范围20 - 70%和10 - 40%,分别为(1,5- - - - - -7]。

确诊的IC依靠传统文化技术,由于其特异性的临床症状和体征。不幸的是,培养诊断受阻的低收益率假丝酵母血培养的物种和缓慢周转时间2 - 3天(10,11),导致延迟启动有效的抗真菌治疗。因为可怜的结果已经与启动较晚,有关抗真菌治疗侵袭性念珠菌病(12,13),替代早期抗真菌干预策略,也就是说,预防,先发制人的,经验主义的治疗,对于高危患者一直在探索,代替culture-directed抗真菌治疗(2,4,11,14,15]。

与氟康唑抗真菌预防被评估在几个试验(16- - - - - -18),涉及不同光谱的ICU危重外科病人和荟萃分析的研究中,这似乎表明减少侵袭性念珠菌病的发病率而不是死亡率(19,20.]。缺乏明显的好处与预防性抗真菌治疗可能是由于截然不同的ICU患者团体与不同程度的IC和死亡的风险;潜在的血液恶性肿瘤患者,在IC和死亡的风险远高于肺炎患者。目前,抗真菌的广泛采用预防不是最新指南推荐的美国传染病在ICU患者(IDSA),这种方法的成本效益和潜在的生态效应尚未完全阐明(21]。

另外一个策略先发制人的疗法在治疗开始反应增加假丝酵母例如,riskscores假丝酵母殖民指数(CCI),或水平的假丝酵母生物标志物如(1 - 3)β-D-glucan [11,21,22]。结合临床危险因素和使用CCI的先发制人的方法显示阴性预测值从99%到95。然而,阳性预测值低得多,从10%到60%不等。假丝酵母生物标记物显示更高的阳性预测值;然而,他们缺乏敏感性,因此不能够识别所有例侵袭性念珠菌病(23]。此外,这些测试检测真菌的存在元素病人的体液往往非常昂贵,从而增加成本给病人和/或医疗资助机构。因此,这种方法的物流和金融的影响可能会限制其效用在资源贫乏的医疗设施。

早期经验治疗可能是最实用的策略,以有限的资源中心。使用这种方法,有必要清楚地确定哪些患者团体将受益最早期抗真菌治疗。这是因为经验抗真菌剂的无差别的启动可能随着时间的推移呈现它们无效与真菌的发展阻力。患者接受抗真菌药物也在发展中由于这些药物不良反应的风险。因此,开始抗真菌治疗的好处必须始终大于患者发病的与毒品有关的严重不良反应。

IC的已知的危险因素包括广谱抗菌药物的使用,使用中心静脉导管,肠外营养的收据,收据肾脏替代治疗的患者在icu中,中性粒细胞减少,植入假体设备的使用,和收据的免疫抑制剂或胃肠道手术(21]。病人最近经历了单一或重复主要胃肠操作风险特别高集成电路,因为他们拥有大部分上面列出的风险因素。因此,从早期经验性抗真菌治疗的好处在这些患者可能会超过任何潜在的经历与毒品有关的不良反应的风险。

在我们医院,没有共识的ICU和传染病医生采用是最好的策略。这导致了不同的实践在ICU治疗真菌感染,医生订阅一些早期经验方法而其他人使用culture-directed方法。先发制人的策略并不是由于有限的资金和人力的限制。

前瞻性观察性队列研究从而进行高危病人腹腔脓毒症和IC,评估如果早期经验使用抗真菌治疗导致比culture-directed治疗更好的生存。次要目标是确定早期经验性抗真菌治疗可以缩短SICU和住院时间的长度,以及时间的临床改善。

本研究SingHealth集中的机构审查委员会批准(CIRB号码:2009/698 / D)和豁免的知情同意。

2。研究目标

研究目标如下:(1)确定使用早期经验性抗真菌治疗是降低死亡率相比culture-directed治疗;(2)评估如果早期经验性抗真菌治疗ICU停留较短有关,更短的临床改善,时间和住院时间搜寻幸存者。

3所示。方法和材料

3.1。研究设计和患者人群

这是一个只有,前瞻性队列研究在三级医院2011年7月和2012年1月之间。所有SICU手术后的患者在研究期间确定了从医院电子病历和筛选研究的可行性。

3.1.1。入选标准

患者纳入研究,如果他们(1)至少21岁,(2)最近接受腹部手术对胃肠道穿孔,恶性肿瘤、胰腺炎、肠梗阻、严重的腹膜炎,或肝脏移植手术,和(3)持续的手术后的全身炎症反应综合征(SIRS)的表示尽管接受广谱抗生素与腹腔感染脓毒症的原因,例如,腹膜炎,结肠炎,脓肿。

3.1.2。排除标准

患者(1)还不到21岁,(2)收到任何抗真菌制剂SICU入学之前,和(3)现有积极真菌文化之前入住ICU被排除在研究之外。

3.1.3。治疗分配

这是noninterventional研究,选择,剂量,抗真菌和起始时间和持续时间决定了治疗的病人的医生。取决于他们的经验或culture-directed抗真菌治疗,病人满足入选标准回顾性分配到两个独立的武器进行分析。经验性抗真菌治疗被定义为收到任何系统性抗真菌药物,如静脉注射或口服唑类,静脉echinocandins、或静脉两性霉素B,之前的第一个报告结果真菌文化在脓毒症的发病。Culture-directed抗真菌治疗后被定义为抗真菌治疗的启动积极的真菌培养结果(图1)。

3.2。数据收集和评估

病人的潜在社会人口、并发症、手术条件,急性生理和慢性健康评估II (APACHE II)和连续的器官衰竭评估(SOFA)分数,常规实验室值,微生物培养的结果,并从案例记录相关信息或病人的电子医疗记录系统记录在一个标准化的数据收集形式。所有患者随访直到出院或死亡,无论事件发生之前。一个传染病医生被病人的治疗组评估患者的临床结果确定infectious-related和fungal-related死亡率。

3.3。微生物调查和定义

文化的血液、尿液和腹内的标本(腹水、脓和组织),呼吸道(痰及支气管肺泡灌洗),和皮肤和软组织(深伤口拭子)进行临床表示。微生物被确定在我们医院实验室根据标准技术。

积极的真菌文化被认为是显著的假丝酵母从血液中分离、腹腔液、腹内的伤口组织,或尿液标本,伴随感染的症状和体征。隔离的假丝酵母krusei被认为是本质上对氟康唑耐药。积极的真菌尿液文化被认为是重要的如果有超过10⁵殖民地的假丝酵母每毫升尿液伴随尿全面检查显微镜元素(UFEME)分析表现出升高白细胞总数超过6细胞/毫升,即脓尿和小于1细胞的上皮细胞/毫升。假丝酵母孤立的痰是不被认为是重要的假丝酵母肺炎和肺脓疡在nonneutropenic病人(非常罕见21,24]。

3.4。研究可评价的端点

整体死亡率评为30天死亡率,这被定义为30天内死亡由于各种原因从一开始的脓毒症。Fungal-related死亡率被定义为持续的脓毒症假丝酵母死亡后孤立在任何网站(痰除外);或在缺乏积极的真菌培养,持续的败血症尽管适当的抗生素覆盖任何共存的细菌感染和源代码控制。

SICU保持长度和住院时间的测量SICU录取到死亡或放电。天之日起计算总体临床改善脓毒症发病日期的主题显示改善临床参数(温度或降低趋势,正常化白细胞计数,血流动力学状态,和任何其他迹象表明败血症),同时与伤口愈合(去除腹部下水道)和/或改善肠道功能(从全肠外营养,肠内提要转换)。

3.5。统计分析

假设40%的死亡率在高危手术患者(12]推迟抗真菌治疗,绝对减少20%的死亡率,早期治疗,80名患者的样本大小每个部门所需研究的80%(α= 0.05,两面)。分类比较被表示为频率分布使用费舍尔的确切的测试和评估。使用非参数Wilcoxon-Mann-Whitney测试连续变量进行比较。kaplan meier生存曲线绘制说明时间的差异总体临床改善使用生存率较双臂和比较。多元逻辑回归进行识别整体30天死亡率的独立预测指标在这些高危手术患者人群。所有统计分析使用占据10.0版。

4所示。结果

筛选的233名患者在研究期间,52例患者开始抗真菌治疗和列入研究。其中,只有48最终被分析研究的结果。三个病人失访违约时进一步治疗和抗真菌治疗,选择了出院而全静脉营养和腹部下水道原位。一个病人还在抗真菌治疗的分析和临床结果无法评估。

社会人口、并发症和疾病的严重程度是相当类似的在两组患者中,除了有更多的男性经验的手臂。有更多患者胃肠道穿孔culture-directed组(表1)。

4.1。处理细节

三分之二的患者给予氟康唑(66.67%)和三分之一被echinocandins (31.25%)。两性霉素与blastoconidia之前移植接受者使用在她的血培养和主治医生想为隐球菌和毛孢子菌属除了封面假丝酵母。使用抗真菌药物分布和治疗持续时间之间的规定相当类似的病人组(表2),而中位数days-to-initiation-of-therapy发病后脓毒症的经验治疗组短于culture-directed集团由4天()。

4.2。微生物结果

大多数的假丝酵母孤立是unspeciated(42.9%),可能因为他们的唾液或尿液,使总数的三分之一以上的样品培养。为扩展假丝酵母,白念珠菌是最常见的物种(26.8%),紧随其后的是吗c . tropicalis(12.5%)和c . glabrata(10.7%)。总的来说,患者有更积极的真菌文化culture-directed手臂从无菌和未经消毒的网站。相反,没有差别比例的患者伴随的双臂(表之间的细菌感染3)。

4.3。主要和次要结果

总共有15人死亡。抗菌素治疗病人可能经历30天的全因死亡率减少了4倍比culture-directed患者治疗30天(OR: 0.25, 95%置信区间CI: 0.069 - 0.905;)。早期经验治疗也fungal-related死亡率减少,但并没有显著降低医院或ICU停留(表的长度4)。

虽然没有差别比例的患者组之间总体临床改善,kaplan meier生存图(图2)天总体临床改善表明显著短于病人早期经验治疗()。这个观察证实在分析个人的临床参数(表5)。

使用多元逻辑回归对可能的混杂因素调整后,病人早期经验性抗真菌治疗(调整或0.131,95%可信区间0.018到0.966;),胃肠道恶性肿瘤病人手术(调整或0.038,95%可信区间0.002到0.892;)被发现的可能性较低30天的总体死亡率。

5。讨论

有三个主要路线的入口假丝酵母进入血液中:(a)通过胃肠道粘膜屏障;通过血管内导管(b);并从局部感染的焦点(c) (25]。的早期开始抗真菌治疗高危患者,特别是那些殖民之前,可能会限制的造血的传播假丝酵母。这反过来限制了广泛的侵袭性念珠菌病和降低死亡风险。这个概念是在现有的证据病危人群这表明早期抗真菌治疗被用于高危患者(10%到15%)集成电路(26]。IDSA的念珠菌病的管理指南还建议“经验性抗真菌治疗应考虑在危重患者侵袭性念珠菌病,没有其他已知的危险因素导致发烧”(21]。最近,欧洲临床微生物学和传染病学会(ESCMID)发表了他们的管理指导方针假丝酵母疾病nonneutropenic成人患者中,氟康唑的起始或echinocandin ICU患者持续发热但没有微生物略微证据是基于现有证据支持(27]。

在这项研究中,选择的病人被发现在特定的风险集成电路和最有可能受益于早期经验性抗真菌治疗(25]或真菌预防的建议ESCMID指南(25,27]。我们观察到早期经验这组高危危重患者的治疗方法能显著降低原油和fungal-related死亡率和短时间总体临床改善。这是类似报道28医院在西班牙,在48小时内开始治疗的时间获得的第一个积极的文化,是与更高的生存概率(28]。莫雷尔等人还发现,12小时后取样抗真菌药物管理第一个血培养阳性假丝酵母candidemia患者是医院死亡率的独立预测指标(13]。他们观察经Garey等人表明,死亡率增加有关抗真菌治疗的延迟初始化(12]。全因死亡率第一天报道他的患者(23.7%)和≥3天的文化(41.1%)是与我们研究的患者治疗后的平均1天postsepsis(20%)和5天postsepsis经验和culture-directed组(50%),分别为。

也指出,患者开始早期经验性抗真菌治疗显示快时间总体临床改善。然而,没有差别在ICU停留的长度或住院治疗。这可能是因为患者等多种因素影响他们的ICU出院需要机械通气或连续肾替代疗法。

有趣的是,从回归分析,为恶性肿瘤病人腹部手术也更有可能生存超过30天。这是生物学上的这些手术是选修课在自然和一般清洁与很少或没有污染腹腔空间。另一方面,由于肠道穿孔和肠梗阻手术常与总污染腹腔空间与胃内容。病人反复操作吻合的泄漏也倾向于腹腔脓毒症由于肠道空间污染。肠道污染的程度,而非腹部手术的原因,可能是影响患者生存的重要因子在腹腔脓毒症间接反映了细菌和真菌感染的网站负担。

除了抗真菌治疗的时机,使用抗真菌剂的充分性已被证明对治疗效果产生重大影响。适当的抗真菌治疗依赖于选择,剂量的抗真菌剂使用,模式的类型和易感性假丝酵母物种。Zilberberg等人评估不当影响抗真菌治疗患者candidal血液感染,发现治疗延迟超过24小时或不足抗真菌剂的独立与医院相关的死亡率(29日]。这个观察是回荡在一个大型的研究-帕金斯et al。30.)报道,足够的经验性抗真菌治疗的独立与降低死亡的风险(27和46%,或0.46)。

尽管小临床数据显示清晰的优越性echinocandins其他抗真菌药物在侵袭性念珠菌病,IDSA念珠菌病的管理指南建议优先给一个echinocandin当经验治疗血液流动不稳定或中等至严重生病nonneutropenic病人因涉嫌念珠菌病(21]。背后的基本原理是,echinocandins有优秀的对真菌的活动假丝酵母物种而抑制真菌的唑类。粒细胞减少性小鼠侵袭性念珠菌病模型发现echinocandins迅速减少组织真菌负担比氟康唑(31日),因此建议更好的功效echinocandins相比,唑类candidemia的在早期阶段。

本研究是noninterventional,抗真菌剂的选择规定的初级医生了。虽然没有统计学意义,echinocandins规定更多的经验治疗而唑类喜欢在culture-directed疗法。这反映了初级医生的普遍偏好为azole-non-susceptible覆盖更广泛的物种以及快速减少真菌负载在严重脓毒症早期,符合IDSA的建议。氟康唑是最常用于culture-directed疗法医生通常感到更舒适处方它基于敏感性的结果。此外,病人仍然活着当真菌培养结果往往是更稳定的临床因此需要快速递减真菌的活动。

基于我们的研究观察,使用一个echinocandin经验治疗可能是一个更好的选择在腹腔脓毒症患者疑似non-albicans IC假丝酵母足够有牵连。此外,沉重的真菌感染部位的负担需要抑菌剂的使用。

5.1。研究的局限性

我们无法招募目标样本研究期间内由于权责发生制速度缓慢的10-bedded SICU。有趣的是,我们观察到的数量接受早期经验性治疗的患者在研究期间增加。使用这种模式可能是由于增加医生的认识和应用经验IDSA推荐的治疗方法。随着接受culture-directed治疗的患者数量的下降,本研究不可能真正地继续说。

考虑到非随机化治疗分配在这项研究中,它是可能的治疗偏见可能发生当病人早期经验性抗真菌治疗比患者更积极治疗根据文化的结果。这可能使得减少死亡率经验组中观察到,使它看起来比实际上更重要。

差异的研究结果也可能是困惑的积极的真菌数量的两组之间的文化。不幸的是,进一步分层真菌文化地位不能可靠地执行由于小样本大小。公布的国际分类系统真菌感染欧洲癌症研究和治疗组织/侵入性真菌感染合作组织还不能一直应用于我们的研究人群(32]。除了证明真菌疾病类别,病人在这个研究没有完成宿主因素标准符合“可能”或“可能”的类别。

然而,诊断的局限性研究最小化,确保我们的病人队列侵袭性念珠菌病的可能性最高根据存在的风险因素,如使用全静脉营养和广谱抗生素,APACHE评分高,胃肠道穿孔(33,34]。纯粹殖民患者被排除在外,所有患者招募了脓毒症的临床表现,尽管足够的广谱抗生素的使用。重要的是,这些病人的临床表现是描述IDSA和ESCMID指南。

次要结果等临床改善也有主观元素可能造成数据错误分类。这是最小化的致盲ID医生评估患者的临床结果。

6。结论

尽管缺乏强有力的证据表明,高死亡率与延迟支持经验的早期启动抗真菌抗真菌治疗。在我们的研究中,我们观察到腹腔脓毒症患者,在早些时候开始经验性抗真菌治疗,降低死亡率和临床恢复更快。大型随机对照的研究是必要的,以确定真正的这种方法对患者生存的影响。未来的研究还应该解决经验性抗真菌治疗的最佳时间以及增加经验的长期影响抗真菌作为当前研究没有解决潜在少azole-susceptible菌株的出现。直到更多的数据是可用的,经验性抗真菌治疗的使用应该留给病人风险最高的集成电路抗真菌的好处大于风险。

信息披露

本研究提出了在部分50抗菌药物和化疗跨学科会议上在波士顿会展中心,2010年9月12 - 15日。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者想感谢以下同事的宝贵贡献本研究:张女士阴,Ng、贞丰女士和罗摩Narayana迪帕克博士。

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