单核苷酸多态性XPO5在中国人口中与噪音引起的听力损失有关吗

摘要

目标本研究的目的.The是调查中的3'UTR单核苷酸多态性（SNP）之间的相关性XPO5基因和噪声诱发的听力损失（NIHL）的发生，并进一步探讨在NIHL上miRNA的调控机制XPO5基因。方法。我们进行涉及1040箱子和1060个控制一个病例 - 对照研究。单核苷酸多态性的影响XPO5通过基因分型、实时聚合酶链反应(qPCR)、细胞转染和双荧光素酶报告基因试验研究表达。结果。我们在基因分型的4个位点（rs2257082，rs11077，rs7755135，和rs1106841）XPO5基因。该rs2257082 AG / GG携带者有噪声引起的听力损失的风险增加相对于AA携带者特殊的关系。该rs11077TG / GG携带者与NIHL易感性比TT携带者一个显著增加关联。有噪声性聋的风险较高的XPO5rs7755135基因CC携带者多于TT携带者。与SNPrs1106841无统计学显著相关性。功能实验表明，rs11077的改变可能抑制mirna (miRNA-4763-5p、miRNA-5002-3p、miRNA-617)与XPO5与rs11077G等位基因导致的过表达XPO5。结论。遗传多态性，rs11077，内XPO5与噪声性听力损失在中国人群中的风险有关。

1.简介

噪声引起的听力损失（NIHL）是指由暴露于噪音环境患者进行性感听力损伤。噪声性聋已成为一个重大的公共卫生问题与产业化，增加社会噪声和预期寿命的延长。根据颁发的全球疾病负担报告世界卫生组织在2005年，职业性噪声相关的听力损失占成人听力损失全世界的16％，也就是大约400万伤残调整寿命年（DALY）1]。中国有在高噪声环境中采用的超过10万名工人，其中至少10％有不同程度的听力损失。尽管环境因素在噪声性聋的发展的重要组成部分，人口的流行病学研究表明，与其他混杂因素的影响外，遗传因素占了可变性的50％，在噪音暴露后听力损失[2，3]。

微RNA（miRNA）是高度保守的，内源性非编码单链RNA与转录后调控函数，它们在真核生物中发现，由大约22个核苷酸（nt）4，五]。在人类中发现了超过700种mirna，调控至少30%的蛋白质编码基因表达[6，7]。的miRNA转录成在由RNA核的miRNA（PRI-的miRNA）的初始转录聚合酶II，然后通过RNA酶III进一步同化Drosha的以形成约60〜70个核苷酸的发夹结构miRNA前体（的pre-miRNA）8，9]。前miRNA被从细胞核运输受体的协同作用下输送到细胞质exportin-5（XPO5)。据认为，编码miRNAs的基因与相关靶基因结合位点存在单核苷酸多态性(single-nucleotide polymorphisms, SNPs)，可直接或间接影响基因表达及蛋白功能[10]。

最近的研究已经证实，miRNA的异常表达与许多疾病，包括听觉疾病[11]。有越来越多的证据表明，在NIHL miRNA的不平衡影响靶基因的表达，并进一步影响了必需的细胞过程，包括细胞代谢，增殖，分化和细胞凋亡[12，13]。与对照组，的miRNA-24，miRNA的-185-5p，和miRNA-451A的表达相比，NIHL组显著升高[14]。Li等人。[15]报道血清的miRNA-1229-5p男性工人从NIHL患的水平显著比对照组更高。

XPO5存在于中的pre-miRNA运输核膜和参与。以前的结果表明，过度XPO5加强miRNA的活性，或不足的nonexpressionXPO5导致的降低的前miRNA核输出[16，17]。与mirna相关的snpXPO53'非翻译区（3'UTR）影响的miRNA [合成途径疾病的风险18]。目前，对之间的关​​系缺乏研究XPO5和噪声性聋的发病风险;然而，一些研究已经表明，运输，XPO5，参与miRNA途径。的结构变化XPO5可能导致miRNA的异常表达，导致肿瘤发生[19-21]，它也可以是听觉系统的情况。基于生物信息学的预测和统计分析，我们发现，在单核苷酸多态性XPO5可能在噪声性聋的潜在作用。在这项研究中，我们专注于位于miRNA的结合区域的SNP和XPO5。对于显著的SNP，我们进行了功能验证，以评估这些单核苷酸多态性的潜在功能XPO5。

2。材料和方法

2.1。研究人群集合

在目前的研究中，共1040箱子和1060个对照从上汽大众汽车有限公司的仪征科招募有限公司受试者被从事稳态噪声工作很长一段时间，并且噪声的曝光期间不低于1年。接触噪声的工人没有疾病或当前的疾病，可能会影响他们的听力的任何历史，也不是长期服用耳毒性药物的。听力损失的定义如下：主体的听力下降在高频率;the average hearing threshold of high frequencies in both ears and the better unilateral ear are >25 dB; and the high frequencies are greater than the low frequencies. Normal hearing refers to a subject’s high and low frequency threshold ≤25 dB. NIHL cases and controls were matched, including age, gender, smoking status, and noise exposure time. This study was approved by the Ethics Committee of Jiangsu Centers for Disease Control and Prevention, and all of the subjects signed the informed consent in person. Considering the use of data analysis, the private information of subjects involved in the study was encrypted.

2.2。SNP的选择

SNP位点定位于XPO5基因是从NCBIdbSNP（发现http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP）和ENSEMBL（http://www.ensembl.org/)。用于筛选的SNP的原理被表示为如下：（a）XPO5结合位点;（b）中minor allele frequency (MAF) > 0.05; (c)pof Hardy–Weinberg equilibrium (HWE) > 0.05; and (d) linkage disequilibrium (LD) of[R² >0.8. Four SNPs (rs2257082, rs11077, rs7755135, and rs1106841) were selected as candidate SNPs because the target gene (XPO5）用NIHL的发病机制相关联。

2.3。遗传分析

从受试者的外周血样品储存在Vacutainers®含有抗凝血剂，（乙二胺四乙酸）EDTA。使用DNA提取试剂盒（QIAGEN，杜塞尔多夫，德国）的总DNA模板萃取。所提取的DNA的浓度和纯度使用紫外分光光度计（; Thermo Scientific的，威尔明顿，DE，USA纳米滴ND-1000）测定的。基于NCBIdbSNP数据库，该SNP位点的引物设计。该genomic DNA was amplified using an ABI7900HT real-time PCR system (Applied Biosystems, Foster City, CA,USA) at 94°C for 5 min, followed by 40 cycles at 94°C for 20 s, 56°C for 30 s, 72°C for 30 s, and 72°C for 7 min. Detection of gene polymorphisms was controlled by ABITaqManSNP genotyping assays (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA). Five percent samples were randomly sampled for quality control of duplicate genotyping, and the reproducibility of SNPs was 100%.

2.4。质粒构建

人类miRNA-4763-5p，miRNA的-5002-3p和miRNA-617克隆到使用正向引物（GAATCTGGTCACCTGATGGGA）的表达载体pcDNA3.1（+），以产生稳定转染的人胚肾细胞系（HEK293T）和反向引物（GTGCCTGAGTGGACCTTGAG）。含有野生型或突变型的miRNA-4763-5p的序列的质粒，miRNA的-5002-3p，或miRNA-617的结合XPO5，克隆到荧光素酶报告载体（的pGL3-CMV-LUC-MCS）。该successfully constructed expression vector was inoculated into LB (Luria–Bertani) medium and cultured on a shaking table (220 rpm)at 37°C for 24 h. The plasmids were extracted and sequenced using a high-purity plasmid extraction kit (QIAGEN).

2.5。试剂，细胞培养和转染

本研究使用的HEK293T细胞系来自Novobio Scientific(中国上海)。所有的细胞都保存在添加了10%胎牛血清(FBS)的杜尔贝科改良的Eagle 's培养基(DEME)中，并放置在含5% CO的湿润空气中₂在37℃下。的miRNA-4763-5p模仿，miRNA的-5002-3p模仿，miRNA的-617模拟和PRL-TK（内参）从Genomeditech（上海，中国）。在转染实验进行，当细胞达到70％-80％汇合。质粒转染的脂质体2000™（Invitrogen公司，卡尔斯巴德，CA，USA）的制造商的说明书的基础上进行。

2.6。荧光素酶报告基因检测

荧光素酶分析，HEK293T细胞接种到24孔板中。与含有叔野生型或G-突变荧光素酶的载体转染的细胞XPO5片段和种miRNA（miRNA的-4763-5p，miRNA的-5002-3p，和miRNA-617）收集并在培养基中培养，并用磷酸盐缓冲盐水（PBS）洗涤两次。细胞通过加入100完全裂解 μl的1×被动裂解缓冲液(PLB;(美国威斯康辛州麦迪逊市Promega)。荧光素酶活性测定是根据荧光素酶报告基因测定系统(Promega, Madison, WI, USA)的操作说明进行的。将海肾荧光素酶的活性归一化为萤火虫荧光素酶。所有的转染都是三份。

2.7。统计分析

通过直接计数获得SNP位点等位基因和基因型的频率。病例组和对照组之间基因型和基因频率的相关性采用卡方检验。采用无条件单变量logistic回归模型分析优势比(ORs)及其95%置信区间(95% ci)，评估miR-SNPs基因型与NIHL发生的相关性。数值以平均值±标准差表示。采用SPSS (version 19;IBM公司，美国纽约州阿蒙克)，并修正了单倍型值（PC）用的是Sidak，霍尔姆的修正完成，结果被认为是在统计学上显著 。

3.结果

3.1。特点和研究参与者的临床特点

共有2100名参与者被招募（1040病例和1060个控制）。个人的详细的人口统计数据示于表1。控制与NIHL案件在年龄分布进行匹配（ ）性别 （ ）吸烟 （ ）酒精消耗 （ ）噪音暴露的持续时间（ ）和噪音暴露的强度（ )。一个higher high-frequency hearing threshold shift was observed in cases ((40.73 ± 13.40) dB) compared to controls (16.63 ± 4.75 dB). There were significant differences in the high-frequency hearing threshold between the two groups ( )。

3.2。在XPO5基因多态性与NIHL易感性之间的关联

该characteristics of selected SNPs with an MAF >0.05 are listed in Table2。该XPO5基因座rs2257082，rs11077，rs7755135，和rs1106841均与Hardy-Weinberg平衡（HWE相符; ）在对照组中;最低HWE的数值为0.15。多因素Logistic回归分析表明，rs2257082，rs11077和rs7755135位点，但不是rs1106841，的XPO5基因被排除潜在的混杂因素（年龄，性别，吸烟和饮酒，噪音暴露的持续时间，以及噪音暴露的强度）后NIHL显著相关联。SPSS 19.0进行统计分析。

如表中所示3，the rs2257082 AG/GG carriers showed an increased risk of NIHL compared to the AA carriers in the dominant model (adjusted OR = 1.55, 95% CI: 1.23–1.95, )。该rs11077TG / GGcarriers had a significantly increased association with NIHL susceptibility than TT carriers in the dominant (adjusted OR = 1.93, 95% CI: 1.48–2.52, ）和[Recessive models (adjusted OR = 3.03, 95% CI: 1.19–7.76, )。有噪声性聋的风险较高的XPO5gene rs7755135TT carriers than CC carriers in the codominant (adjusted OR = 2.70, 95% CI: 1.53–4.77, ）和[Recessive models (adjusted OR = 2.42, 95% CI: 1.40–4.19, )。在任何模式（显性，显性的，还是隐性机型）获得了SNPrs1106841无统计学显著的相关性。In the allele model, the rs11077G carriers (adjusted OR = 1.63, 95% CI: 1.30–2.03) had a significantly higher risk for NIHL ( ）和rs7755135Ťcarriers (adjusted OR = 1.12, 95% CI: 1.01–1.39) had a significantly higher risk for NIHL ( )。结果表明：XPO5SNPrs2257082，rs11077和rs7755135可能有噪声性聋的连接。

3.3。高频听力阈移的分析（HFTS）中的SNP

图中所有科目的数据1描述的所述HFTSXPO5rs2257082AAgenotype was mainly in the range of 28.48 ± 17.62 dB, and those of the AG and GG genotypes were in the range of 27.76 ± 14.24 dB and 31.64 ± 15.34 dB, respectively. The HFTS in the GG genotypes of rs2257082 were significantly higher than in the AA genotypes ( )。For rs11077, the TT genotype was mainly in the range of 27.96 ± 15.77 dB, and the TG and GG genotypes were 30.96 ± 13.98 dB and 41.91 ± 21.16 dB, respectively. The HFTS in the rs11077GG and TG genotype subjects were significantly higher than in the TT genotypes (和 ，分别）。该rs7755135CCgenotype was mainly in the range of 28.05 ± 16.28 dB, while the CT and TT genotypes were in the range of 28.90 ± 13.47 dB and 37.27 ± 18.12 dB, respectively. The TT genotype exhibited a significantly greater HFTS risk compared with the CC and CT genotypes (和 ，分别）;however, the HFTS of the AA, AC, and CC genotypes of rs1106841 were mainly 29.01 ± 17.10 dB, 27.85 ± 14.13 dB, and 29.87 ± 15.31 dB, respectively. There were no significant differences in HFTS among the AA, AC, and CC genotypes ( ， ，和 ，分别）。

3.4。SNP分析（rs2257082，rs11077，rs7755135和rs1106841）单体型分布

数字2结果显示，连锁不平衡XPO5rs2257082，rs11077，rs7755135和rs1106841。表4总结NIHL病例和对照组之间的分析SNP的单倍型频率。Five common haplotypes (frequency >3%) were selected from four SNPs, which accounted for 90% of haplotype variation. The GGTA and GTCC haplotypes (rs2257082-rs11077-rs7755135-rs1106841) were associated with an increased risk of NIHL (OR = 1.54, 95% CI: 1.30–1.1.94, ;OR = 1.46, 95% CI: 1.18–1.81, )。该GTCAhaplotype was associated with a decreased risk of NIHL (OR = 0.81, 95% CI: 0.68–0.96, )。

3.5。预测miRNA的潜在绑定到XPO5rs11077

验证rs11077SNP是否影响miRNA结合To的预测XPO5我们进行的生物信息学分析XPO5。结果表明：XPO5rs11077位于一个潜在的结合区域为miRNA的结合，其中包括的miRNA-4763-5p，miRNA的-5002-3p和miRNA-617。XPO5包含预测的miRNA的结合位点，如图3。

3.6。的SNP干扰的miRNA（miRNA的-4763-5p，miRNA的-5002-3p，和miRNA-617）之间的相互作用和XPO5

瞬时转染进行体外，并分析，并通过双荧光素酶报告系统测量的相关活动的表达来说明SNPrs11077T是否“G变体影响的结合XPO5到的miRNA（miRNA的-4763-5p，miRNA的-5002-3p，和miRNA-617）。数字4指示包含的G等位基因该构建体XPO5用的miRNA-4763-5p，miRNA的-5002-3p和组合的miRNA-617模拟物显著与HEK293T T等位基因（相比增长萤光素酶活性 ， ，和 ，分别）。这些数据表明，miRNA的-4763-5p，miRNA的-5002-3p和miRNA-617可直接靶XPO5与rs11077G等位基因。

4。讨论

噪声性聋是严重影响人类健康[最常见的职业病之一11]。全球范围内，噪声性聋的发病率在上升。噪声性聋的发病机制尚未完全阐明[22]。病原学调查表明，慢性耳部疾病，饮酒，吸烟和职业因素与噪声性聋的发生和发展，但不同的人在他们的个人原因敏感度有所不同。

目前，关于miRNA和听力损失的研究表明，这些miRNA可作为潜在生物标志物指示NIHL [15，23]。在涉及的miRNA-15A-1和miRNA-18A在斑马鱼的耳结构的发展的研究中，人们发现，毛细胞在变形体的数量减少，并且内耳结构是异常[24]。MIR-34介导听力障碍与细胞死亡在小鼠模型的内耳相关联25]。XPO5与mirna的核输出量有关[26]。冉-GTP和运输受体之间存在协同效应XPO5，其输送从细胞核的pre-miRNA在细胞质[27，28]。消化和双螺旋退绕后，预先结合的miRNA与RNA诱导的沉默复合物（RISC），其中包含GEMIN3和GEMIN4，以合成RISC-miRNA的配合物[20]。RISC的至靶mRNA的结果的3'UTR中的mRNA的裂解或翻译，抑制特定序列的结合，其与在转录后水平的靶基因的蛋白质合成干涉[29，三十]。减少的表达XPO5可以减少miRNA的表达，这可能会导致听力损失的发生和发展。

考虑到年龄对听力的影响，我们在我们的研究相匹配的人。Mizoue等。[31]已经证明，吸烟会增加噪声性聋的风险。为了消除吸烟的干扰，包括配套吸烟。当到靶序列的miRNA的结合发生在或接近在3'UTR所述miRNA结的SNP具有通过建立或消除靶基因的miRNA的结合位点，从而失去了原有的调节功能和产生显著遗传效应的效果。因此，我们系统地研究基因多态性之间潜在的关联XPO5和噪声性聋在中国人口和发现的单核苷酸多态性（rs2257082，rs11077和rs7755135）XPO5基因。我们的数据显示，rs2257082GG、rs11077GG、rs7755135TT的频率XPO5相比于对照组在NIHL例基因的显著增加。因此，我们推测，rs2257082，rs11077和rs7755135位点的单核苷酸多态性XPO5用NIHL风险。单倍体分析表明，GGTA和单倍型GTCC（rs2257082-rs11077-rs7755135-rs1106841）增加NIHL的风险，和GTCA单倍型关联与NIHL的风险降低。研究结果支持了我们的假设XPO5多态性可能与NIHL易感性。

miRNAs可以通过与靶基因mRNA的完全或不完全互补配对来降低或抑制蛋白质的翻译。因此，miRNAs在基因表达的转录后调控中发挥着重要作用。miRNAs靶基因结合位点的突变会影响miRNAs的生物合成或生物学功能，导致细胞功能紊乱，最终导致疾病的发生。SNPs可以对miRNA的功能产生深远的影响，包括转录、成熟和靶标特异性[32]，而且它也可以影响NIHL [发生33]。最近有研究表明，在SNPrs11077XPO5基因与食管癌、结直肠癌、肾癌的发病风险有关[34-36]。的A> C多态性XPO5基因会降低CAD（冠状动脉疾病）的风险，这可能是由于对成熟miRNA的表达的影响，它们的基因函数[37]。与此同时，在miRNA的生物基因通路基因单核苷酸多态性的功能已经被证实可能与NIHL [风险增加33，38]。在以上研究的基础上，我们分析了的功能位点之间的关系XPO5的miRNA加工基因和NIHL，及其对miRNA表达的效果。在这项研究中，初步验证是否miRNA的荧光素酶报告基因测定互动与靶基因XPO53'UTR和进一步确定相互作用的位点的miRNA和靶基因之间XPO53'UTR。

除了多重因素的相互作用，rs11077曾与NIHL最显著的相关性与其他位点相比。我们选择rs11077进行功能验证。凭借位于miRNA的二级结构，以及可以被检测的突变体的数量的突变，我们调查靶基因的这些突变的可能的影响。首先，我们的预测基于生物信息的程序（TargetScan，Microinspector和米兰达）潜在目标。同时，考虑到互补，进化保守，可访问性和靶基因座（rs11077）至miRNA的热稳定性，我们包括这些miRNA（miRNA的-4763-5p，miRNA的-5002-3p，和miRNA-617），并进行后续的在荧光素酶的活性研究。这些miRNA包含匹配的种子区域是结合位点XPO5完美。重要的是，miRNA的-4763最近已被证明在人肿瘤细胞中特异性有助于多药耐药性[32]。王等人。[33]报道的miRNA-4763-3p表达的下调其通过靶向MDR增加易感性的胃癌。也有人预测，可能的调控途径XPO5当T野生型等位基因突变为G等位基因时，会影响miRNA-4763-5p/miRNA-5002-3p的结合能力[34]。荧光素酶报告基因活性分析在我们的研究结果表明，荧光素酶-UTR的翻译水平进行的miRNA-4763-5p，miRNA的-5002-3p，和miRNA-617控制与T等位基因的miRNA-4763-5p比较和所述miRNA-617，G等位基因导致增加的萤光素酶表达。这一发现表明，rs11077的突变等位基因影响的miRNA（miRNA的-4763-5p，miRNA的-5002-3p，和miRNA-617）的所述结合XPO5。

五，结论

总之，我们的研究提供了第一次的SNPrs11077G等位基因和单倍型（rs2257082，rs11077，rs7755135和rs1106841）曾与噪声性聋的中国人群的风险关联的证据。也有人证实，调节XPO5通过的miRNA-4763-5p，miRNA的-5002-3p和miRNA-617的表达可能是由SNPrs11077来实现。

数据可用性

支持本文的结果数据集包括在项目之内。

伦理批准

在参与的私人信息已被江苏省疾病预防控制中心和预防中心（CDC）加密。这项研究符合赫尔辛基宣言，并从由江苏省疾病预防控制中心的研究伦理委员会制度伦理审查豁免。

同意

所有报告的展示必须经过同意才能发表。

利益冲突

作者宣称，他们没有利益冲突。

作者的贡献

汪宁渤深和王设计和进行研究。JiadiGuo和苏豪章分析的数据和产生的数字。汪宁，博深旺，JiadiGuo，苏豪张，雷汉，胡张和朱宝利写的稿子。宝利朱校订手稿。所有作者最后审查和批准了手稿。

致谢

作者感谢所有的参与者。这项研究是由江苏省青年医学人才计划（QNRC2016536），江苏省预防医学基金会（Y2015049），六人才高峰项目在江苏省（WSW-017）的支持，江苏省优秀医学学科带头人计划（CXTDA2017029）。

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