文摘
受损的退化葡糖氨基葡聚糖(笑话),顺向intralysosomal积累未经碰撞的产品导致溶酶体储存障碍的一组称为黏多醣症(MPSs冲击)。典型,MPSs冲击被增加排泄尿液中部分退化的搞笑方式最终导致进步的细胞,组织和器官功能障碍。有十一个不同的酶参与笑料的逐步退化。这些酶不足导致七种不同MPSs冲击,所有分享一系列的临床特征,尽管在可变度。通常议员的特点是一种慢性和进步,与不同程度的严重性。典型的症状包括organomegaly、dysostosis多路复用和粗相。中枢神经系统、听觉、视觉和心血管功能也可能受到影响。在这里,我们提供分子基础的概述、酶缺陷,临床表现,诊断的国会议员,也关注可用的动物模型和描述为每一个潜在的治疗观点。
1。介绍
黏多醣症(MPSs冲击)引起的溶酶体储存障碍是一组缺陷逐步降解酶催化的葡糖氨基葡聚糖(笑话),特点是intralysosomal积累和排泄尿液中增加部分退化的笑料,这最终导致细胞,组织,器官功能障碍(1]。
粘多糖(以前称为黏多糖),除了透明质酸,是蛋白聚糖的降解产物中存在的细胞外基质蛋白水解酶切,给起源笑料,进入细胞内的溶酶体的消化。有四个不同的溶酶体降解途径的笑料,这取决于分子退化:dermatan硫酸,硫酸乙酰肝素、硫酸角质素,硫酸软骨素。粘多糖的逐步退化需要10个不同的酶:4糖苷酶,五硫酸酯酶,和一个合成、转移酶,其结构、生物合成、加工、cDNA序列已经广为记载。每一个酶的缺陷已经报道,导致7个不同MPSs冲击,他们所有人分享一系列的临床特征,即使在变量度(总结表1)[1,2]。
通常,MPSs冲击的特点是一种慢性和进步,不同速度的发展取决于每个人的严重程度。典型的症状包括organomegaly, dysostosis多路复用,异常相特征。听力、视力和心血管功能也会受到影响。此外,关节的灵活性也会妥协。大部分的症状可能是由于异常积累未经碰撞的基质在溶酶体中。事实上,持续的笑话为退化导致存储单元,这产生了一个扩大的溶酶体。作为底物积累,溶酶体膨胀并占领越来越多的细胞质。因此增加溶酶体的数量和规模,其他细胞细胞器可能模糊,核大纲可能会变形。随着这个过程的继续,扩大细胞导致organomegally。异常中观察到心脏细胞和功能也可以解释为笑料积累。 The increase of storage material within the cells of the heart valves causes an alteration of the cell’s outline, changing them from fusiform to round. As a consequence, the valve leaflet and cordae tendinea become thickener and interfere with normal cardiac function, producing valvular stenosis. At corneal level, also, storage of undegraded GAGs results in reflection and refraction of light, leading to the cloudiness which is so typical of these pathologies. Also at the CNS level, swollen neurons and lysosomes may produce lesions that include the development of meganeurites and neurite sprouting (reviewed in [3,4])。
传统上,MPSs冲击被认为通过分析尿笑料。几种方法设计,精确的定性识别和定量测量。这些分析尿笑料允许广泛的类之间的歧视MPSs冲击但不能区分子组。明确的诊断通常是通过酶酶缺陷的检测培养的成纤维细胞,白细胞和血清或血浆(综述(1])。在过去的十年;然而,干血现货技术还介绍了酶化验,允许更便宜、更容易,可行的诊断和首映人口众多的可能性(见部分11更多的细节)。
一般来说,MPSs冲击是一种常染色体隐性的方式传输的,除了议员二世,这是x。
本文提供了分子基础的概述,酶缺陷,临床表现,每个糖胺聚糖存储和诊断疾病,也关注相应的动物模型和描述潜在的治疗观点被测试以及那些已经可用(总结表2)。
2。黏多糖病我
我黏多糖病是由缺乏引起的α-L-iduronidase (IDUA;EC 3.2.1.76)和可能导致广泛的表型与三大公认的临床实体:投手(议员IH;MIM # 607014), Hurler-Scheie(议员IH / S;MIM # 607015), Scheie (MPS)症状。投手和Scheie综合症代表表型严重和轻微的议员我临床表现;分别,Hurler-Scheie综合症是中间表型表达(20.]。压力是很重要的,尽管议员们我可能分为这三个临床不同的实体,底层酶缺陷是常见的所有人,都引起突变的基因编码α-L-iduronidase (IDUA)。
在功能上,α-L-iduronidase至关重要的正确新陈代谢dermatan硫酸盐和硫酸乙酰肝素,水解的终端α-L-iduronic酸残留的above-referred葡糖氨基葡聚糖(1]。
1992年,斯科特和他的同事们(21可以克隆和净化编码这些酶的基因,IDUA,这表明它横跨大约19 kb和包含14个外显子。第一个2外显子内含子分离的566个基点,大量基因内区大约13 kb,最后12个外显子都聚集在4.5 kb。以前,这个基因是映射到4 p16.3,通过明确的原位杂交和印迹分析老鼠细胞混合动力车(22]。
目前,有几个动物模型以国会议员。
1979年,哈斯金斯和他的同事们(5)描述α-L-iduronidase缺乏一只猫,数年后,Shull et al。6)和Spellacy et al。23狗]报道类似的缺陷。后来的研究导致犬IDUA基因的克隆和鉴定以及突变导致观察到的表型(24,25),证明它是一个很好的模型来研究人类议员。因此,1994年,Shull和合作者26)第一个酶替代疗法的结果发表在《犬模型。通过静脉注射重组人的管理α-L-iduronidase,这些作者设法获得非凡的解决肝细胞和枯否细胞溶酶体储存在两个。同年,Grosson et al。27)绘制了同源染色体在鼠标IDUA位点5。知识后来被用来创建一个淘汰赛鼠标呈现特点议员我特性(7,28]。
目前,造血干细胞移植(HSCT)和酶替代疗法(ERT)使用laronidase(重组人α-L-iduronidase, Aldurazyme)供议员推荐I HSCT治疗患者严重的国会议员,我前2岁(29日- - - - - -32]。向您推荐的其他情况下,它已被证明是有效地改善的一些议员疾病的临床表现。积极作用包括降低肝脾肿大,改善呼吸和心肌功能和物理能力(33- - - - - -35)以及积极改善运动其次是增强自我保健(36]。最近,一些报告已经出版试图评估长期影响的自然历史的ERT治疗病人。从这些研究中,有几个结论。关于治疗患者的增长模式,很明显,议员的孩子我成长显著低于健康个体,和健康之间的差异和影响孩子随着年龄的增加37]。其他有关证据表明,早期治疗的减毒议员我可能显著延迟或防止发病的主要临床症状,大幅修改疾病的自然史(38]。额外的调查需要澄清的机制改进实现laronidase-treated病人。这些知识可能支持ERT直接针对大脑的发展。
2.1。粘多糖增多症(MPS IH)
粘多糖增多症是最严重形式的国会议员,我一直,在过去的几十年里,国会议员的原型描述。不过,这可能会误导人,因为并不是所有MPSs冲击共享相同的特性,特别是这个病理并不代表所有人,但只有最严重的广泛的临床表现(了1])。像所有其他MPSs冲击,这种疾病的临床过程是渐进的,多个器官和组织参与。标志投手综合症的临床特征包括粗相、角膜浑浊,精神发育迟滞,疝,dysostosis多路复用和肝脾肿大。粘多糖增多症患儿出生时出现正常和发展特征出现在生命的第一年(39]。长度往往是正常直到2岁当增长停止;3岁,身高在第三百分位(40]。心脏病和呼吸系统并发症是常见的。急性心肌病与心内膜fibroelastosis一直与国会议员提出条件在一些婴儿我不到1岁41]。上、下呼吸道感染也频繁(42]。发育迟缓是明显的12 - 24个月的年龄,2到4岁最大的功能进行性恶化紧随其后。大多数孩子发展有限的语言发育迟缓的结果,长期的听力损失,和扩大的舌头1]。真皮melanocytosis投手患者也可能发现(43),以及患有其他迷幻药,如GM1 gangliosidosis。然而,粘多糖增多症是最常见的溶酶体储存疾病与真皮melanocytosis有关,揭示了文献分析。
2.2。Hurler-Scheie综合征(MPS IH /秒)
议员IH / S对应于一个临床表型是投手和Scheie综合症之间的中间。它的特点是进步的体细胞参与dysostosis多元但很少或根本没有精神发育迟滞。第一症状通常发生3至8年。粘多糖增多症的特征,如角膜浑浊,关节僵硬,耳聋,心脏瓣膜病,也可以出现在国会议员IH / S的病人。然而,出现这些症状发生后多的严重的议员我输入,开始和中将导致重大的损害和损失函数。其他临床特征,如micrognathism,急慢性硬脑膜炎,和压缩的颈线由于呕吐积累在硬脑膜,也可能发生。心脏和呼吸系统并发症可能解释临床死亡率高(了1])。
2.3。Scheie综合征(议员)
Scheie综合征早期被认为是一个单独的实体指定议员V,而非显性亚型议员我44]。病理特征是一个温和的表型dysostosis多路复用的礼物。共同参与被标记的手手启发得来的利爪畸形。病人也有膝外翻,僵硬,脚痛,pes和(1]。心脏和呼吸系统并发症是温和得多比投手综合症,主动脉瓣和二尖瓣瓣膜病是常见的一种功能[45]。在呼吸系统层面,津贴等。46)有两个兄弟Scheie综合征患有睡眠呼吸暂停,但没有其他并发症是已知的。智力是正常的(1]。急慢性硬脑膜炎(压缩的颈线二次粘多糖积累的硬脑膜)也可能发生。
3所示。黏多糖病II(亨特氏综合征)
黏多糖病II是唯一议员以x连锁的方式传播,引起溶酶体酶iduronate硫酸酯酶的缺乏,这是正确的硫酸乙酰肝素和dermatan退化的关键,通过裂开O-linked硫酸。结果,是一个逐步积累葡糖氨基葡聚糖在几乎所有类型的细胞,组织和器官。议员II排泄过多的dermatan患者尿液中硫酸盐和硫酸乙酰肝素(20.,47]。亨特综合症是由突变基因编码iduronate-2-sulfatase (id)。
尽管疾病自1970年代初以来,成为第一个议员在人类临床定义,直到1990年代,id被克隆。1991年,威尔逊et al。48本地化的基因中Xq28。两年后,Flomen和同事(49)描述了基因的结构特征包含9个外显子和内含子序列周围。同年,威尔逊et al。50报告的完整序列id基因,跨度约24 kb。潜在的启动子id缺乏一个TATA盒但包含GC盒共识序列,这是符合其作为看家基因。
奇怪的是,第二个id基因(IDS2Bondeson et al .()是被51]。这是一个假基因,坐落在90 kb的端粒区域id基因与主要参与重组事件id基因在猎人综合症患者的13%左右。
传统上,猎人综合症包括2公认的临床实体,根据症状的严重程度:轻度和严重。虽然很大程度上使用,这术语的确有困难,因为轻微和严重的形式代表广泛的两端和临床严重程度的连续光谱。iduronate缺陷而言,这些形式不能区分,因为酶的活动也同样缺乏(了1])。不过,他们几乎都是基于临床分离,虽然如今突变分析可能有助于区分它们。
这种分类的议员可以追溯到1972年,当McKusick区分严重形式(他称之为议员花絮”),与进步的精神发育迟滞和身体残疾和死亡在15岁之前在大多数情况下,和轻度(称为IIB议员)兼容生存到成年和智力受损最小,如果在所有。他还指出缺乏角膜湿润的x连锁形式议员而不是常染色体形式。
目前,这种分类已经过时了,因为2008年,幽灵et al。47)表示,国会议员II应当被视为两个极端之间的连续体(严重和减毒)。他们指出,尽管更严重的影响患者的临床过程是相对可预测的,有相当大的变化,更多的减毒的临床表型和发展形式的疾病,所以,它不会是正确的考虑温和的形式作为一个单独的实体,但相反,看猎人的疾病表型连续,有几个可能的程度的。
1998年,威尔克森等。8拉布拉多寻回犬]描述亨特氏综合征,与典型的临床特征中观察到人类:粗相,巨指,角膜营养不良,进步CNS恶化,和积极的生化诊断议员通过尿液分析。
成功后的结果在改善某些疾病患者表现议员,包括内脏表现和衰减的神经疾病进展(29日,52],造血干细胞移植(HSCT)患者还表现在一些议员II。不幸的是,尽管造血干细胞的移植提供了一些酶在许多目标组织重建与降低尿液中排泄的笑料,肝脏和脾脏体积减少,减少面部粗化,改善呼吸功能和关节的灵活性53,54),在神经层面的结果令人失望(了55])。发病率和死亡率相关的额外风险这个过程让调查人员集中他们的注意力在ERT病理学,更好的结果,我们将在下面进行讨论。
议员的淘汰赛鼠标模型II是由取代外显子4和部分外显子5idneomycin-resistance基因(9,56]。影响小鼠表现出与臭名昭著的相似性对人类疾病表型,生化和临床水平(9]。几项研究这种淘汰赛小鼠模型的影响进行评估ERT (56)以及剂量和不同给药方案的idursulfase尿液和组织GAG水平(57]。这些研究结果很有前途的,明显减少尿笑料以及减少呕吐积累在多个组织(56)验证几个idursulfase剂量和剂量几个频率(57]。这些研究被用来支持重组的第一个临床试验id亨特氏综合征患者。目前,这两个阶段I / II (58)和II期和III期(59)临床研究已经证明不仅疗效还idursulfase替代疗法的安全性。因此,ERT重组人类iduronate硫酸酯酶(Elaprase idursulfase,夏尔人类基因疗法Inc .)批准在美国(2006年7月)和欧盟(2007年1月)议员II的治疗和管理。推荐剂量为0.5毫克/公斤每周服用一次作为一个静脉输液(了55])。随着时间的流逝,额外的证据效力的ERT议员II患者被发表,作为长期治疗是成功的。这是最近发表报告改进的情况下观察7年和10个月大的孩子开始了36个月的治疗Elaprase 4年零10个月。在治疗结束时,孩子正常尿液中排泄的笑料,正常肝和脾,显著的骨重塑。心脏和神经系统的发展,然而,仍然逐步恶化(60]。今年,保护作用的ERT议员II患者也被报道在白细胞DNA损害(61年和氧化应激62年]。
4所示。黏多糖病III(礼宾部主管综合征)
礼宾部主管综合症,或黏多糖病三世,是由受损引起的降解硫酸乙酰肝素(1),包括4个亚型,每一个由于缺乏不同的酶:乙酰肝素N-sulfatase (a型;MIM没有。252900年),α-N-acetylglucosaminidase (B型;MIM没有。252920),乙酰辅酶a:α-glucosaminide乙酰转移酶(C型;MIM没有。252930)和N-acetylglucosamine-6-sulfatase (D型;MIM # 252940)。在临床水平,四个亚型非常相似,严重的中枢神经系统变性特征与温和的躯体疾病。发作的临床特征通常发生在2和6年之间,严重的神经系统变性发生在大多数病人6 - 10岁,和死亡的发生通常在第二或第三个十年的生活。输入一个报道是最严重的,与早期发病症状和快速发展和较短的生存63年]。
4.1。黏多糖病iii A(礼宾部主管)
一般议员iii a临床特征包括严重精神发育迟滞和相对温和的躯体功能(中度严重爪手visceromegaly,很少或根本没有角膜湿润,很少或根本没有椎变化)。通常,这种病理特点是过度活跃,破坏性的倾向,和其他行为失常。
议员iii a表型是由突变基因编码N-sulfoglucosamine sulfohydrolase,也叫硫酸乙酰肝素硫酸酯酶(SGSH;605270)。这种酶是特定为硫酸组与葡萄糖胺的氨基。
1995年,基因编码N-sulfoglucosamine sulfohydrolase,SGSH是孤立的,克隆测序,(64年]。之后,它被证明含有8外显子跨越大约11 kb (65年]。
有两种动物模型以议员iii a。第一个被发现是犬模型当费舍尔et al。10)确定sulfaminidase不足两个成年wire-haired腊肠的同胞。随后,Aronovich et al。66年)确定正常犬硫酸乙酰肝素硫酸酯酶基因的序列互补,通过pcr方法。另一个模型描述了在2001年,当时Bhattacharyya和合作者11)找到了一个自发的老鼠突变的议员iii a造成的错义突变(D31N)小鼠硫酸酯酶基因。影响老鼠死在大约10个月大的时候,表现出臭名昭著的visceromegaly膨胀溶酶体在尿液和硫酸乙酰肝素积累。Hemsley和霍普伍德67年发现这些老鼠有严重的大脑参与,受损的户外运动活动和行为变化,表明轴突变性。后来,Settembre et al。68年)观察到自噬体增加造成autophagosome-lysosome函数在这些老鼠。类似的结果在另一个小鼠模型观察另一种溶酶体储存障碍(多个硫酸酯酶缺乏症;默沙东公司;MIM没有。272200),加强了最近的想法,这些疾病是自噬的障碍,这可能是一个共同的神经退行性溶酶体储存障碍的机制。
议员iii a老鼠最近检测基质剥夺疗法与染料木黄酮和若丹明B,这两种化学物质抑制呕吐合成([4,69年],在[复审70年])。令人鼓舞的结果与化合物,这种治疗方法开始被认为是几个MPSs冲击(见部分11更多的细节)。其他有趣的结果也获得当siRNAs被用来减少议员iii a GAG合成老鼠。去年,这种方法测试了Dziedzic et al。71年),设法降低mRNA水平四个基因,XYLT1、XYLT2 GALTI,GALTII,其产品涉及到呕吐合成。这种减少的水平的成绩单与降低水平的蛋白质编码。此外,插科打诨的生产效率在这些成纤维细胞和核细胞的治疗后会大大降低。无论哪种方式,基质剥夺治疗似乎是一个有前途的方法为礼宾部主管综合征类型。
基因治疗的方法也正在测试议员iii a老鼠。最近,报道了有前景的结果Fraldi et al。72年颅内adeno-associated-virus),执行实验——(AAV)介导的交付SGSH基因,一起SMUF1基因,表现出一种对硫酸酯酶活性增强效果,coexpressed硫酸酯酶。他们观察到明显减少溶酶体储存和炎症标记物在转导的大脑区域,一起运动和认知功能的改善。
4.2。黏多糖病希望(礼宾部主管B)
表现型相似议员iii a, B礼宾部主管综合征的特点是不足的α-N-acetylglucosaminidase,由突变引起的NAGLU这种酶进行编码的基因。α需要-N-Acetylglucosaminidase N-acetylglucosamine残留的去除中存在的硫酸乙酰肝素或生成聚合物的溶酶体降解乙酰肝素乙酰辅酶a的作用:α-glucosaminide N-acetyltransferase(了1])。
的NAGLU1995年,赵和他的同事们(基因克隆73年]。743 -氨基酸蛋白质推断有20 - 23-residue领袖序列,符合一个信号肽和6潜在N-glycosylation网站。它包含6个外显子和17号染色体上跨越8.3 kb(对方篮里74年]。
类似above-referred议员III综合症,还有一个自然发生的突变礼宾部主管b被Ellinwood和同事,2003年,在舒柏奇犬的狗12]。
在过去的十年中,李et al。75年)创建了一个实验的小鼠议员希望也是槽构造破坏的目标NAGLU基因(76年]。患者的表型相似的议员希望,这个模型开始立即用于治疗方法以及发病机理研究。第一个研究来评估潜在的ERT这病理学76年]。然而,结果非常令人失望的重组以来NAGLU产自中国仓鼠卵巢(CHO)细胞不是由国会议员希望有效地捕获的细胞在体外(77年,78年]或在活的有机体内(76年]。这个困难了寻找治疗议员希望更具挑战性。目前,在评价这几种治疗疾病,包括细胞治疗,增强酶疗法,衬底剥夺疗法,和病毒基因治疗(了79年])。
有前景的结果通过基因治疗方法在议员希望老鼠,即通过直接显微镜下注射进入大脑的腺相关病毒(AAV)载体编码NAGLU [80年- - - - - -82年)和静脉注射和颅内基因的慢病毒(LV)向量NAGLU [83年- - - - - -85年]。
4.3。黏多糖病IIIC(礼宾部主管C)
礼宾部主管综合症C是,一般来说,以议员iii a描述的相同的临床特征。然而,这种酶缺乏症在这个病理不同于一个导致后者。C型疾病是由突变基因编码乙酰肝素乙酰辅酶a:α-glucosaminide N-acetyltransferase (HGSNAT;610453)。这是唯一已知的溶酶体酶,水解酶。它催化葡萄糖胺氨基的乙酰化组的行动已经暴露heparan-N-sulfatase(了1])。
的HGSNAT基因克隆在平行的两个不同的团体,在过去十年:风扇等。86年)和Hřebiček et al。87年]。潜在的分子缺陷议员IIIC仍未知近三年来由于低组织内容和不稳定的HGSNAT(88年]。
到目前为止,54HGSNAT序列变异已确定包括13剪切位点突变,11插入和删除的转移和过早终止翻译、8胡说八道,18个错义(了89年])。
最近,两个独立的研究从Feldhammer et al。88年和费德勒正在和霍普伍德90年)进行详尽的功能分析的大部分的错义突变已经报道HGSNAT基因。注意力是集中在这特定类型的突变,因为有几位议员IIIC病人携带只有错义突变,纯合或杂合的,现在一个意想不到的严重的表型。事实上,尽管拼接和移码突变通常是这类型的表型相关,因为它们会导致过早终止密码子和触发nonsense-mediated mRNA衰变(NMD);错义突变通常温和的疾病有关。然而,这典型/通用模式不是议员IIIC观察。这就是为什么这些变化特别是克隆,表达,并分析了折叠,目标,和酶的活动。因此,费德勒正在和霍普伍德90年)注意到,大多数突变体的表达水平和酶活性极低,甚至可以忽略不计。Feldhammer和他的同事们(88年),另一方面,已经观察到这些突变导致的错误折叠酶,这不是正确的糖化。因此,HGSNAT不是针对溶酶体,但相反,停留在内质网(ER)。因此,由于错义突变酶的折叠缺陷,加上NMD似乎主要议员IIIC分子机制。这使得议员IIIC适合酶增强疗法,在活性位点抑制剂作为药理监护人修改突变的溶酶体酶的构象通常保留和退化,为了增加剩余活动水平在一定程度上这是足以扭转的临床表型(88年]。一起抑制剂硫酸乙酰肝素的合成、药理陪伴目前正在测试,以降低存储这种聚合物在中枢神经系统的水平足以阻止神经元死亡和逆转炎症。
4.4。圣菲利普黏多糖病IIID (D)
同前议员三世亚型,礼宾部主管综合征议员III a D呈现出表型相似,只有一个单一的酶缺乏基础:突变基因编码N-acetylglucosamine-6-sulfatase (GNS;607664)。的酶最初被描述为特定6-sulphated N-acetylglucosamine硫酸乙酰肝素的残留。然而,早期的数据已经被重新解释,考虑到这硫酸酯酶实际上是能够desulphate 6-sulphated N-acetylglucosamine礼物α——或者在β链接,甚至作为一个自由单糖(了1])。
N-Acetylglucosamine-6-sulfatase (EC 3.1.6.14)纯化,以弗里曼et al。91年),确定4不同形式的酶在肝脏。其催化性能研究了弗里曼和霍普伍德(92年]。后来,罗伯逊et al。93年)分配glucosamine-6-sulfatase基因,它们象征着g6,12号染色体q14原位杂交的出现g6互补脱氧核糖核酸探针。本地化在分析证实了利用cDNA克隆人类的DNA /鼠标杂种细胞系。最近,这些信息是完成的工作Mok et al。94年),放大的启动子和14个外显子测序GNS从议员IIID患者基因。通过分析病人,也可以确定一个纯合无义突变的外显子9中,预测导致过早终止密码子355,以及两种常见的编码单核苷酸多态性。与此同时,另一组确定了1-bp删除的GNS基因影响的另一个个体(95年]。
一个天然大动物模型被汤普森et al。13),报告D型礼宾部主管在努比亚山羊综合征。之后,山羊的议员IIID被用来评估疗效的ERT病理学。静脉注射重组山羊的N-acetylglucosamine-6-sulfatase是管理一个议员IIID山羊在2、3和4周的年龄。结果,显著减少溶酶体储存液泡是肝细胞中观察到,但没有注意到有关改善中枢神经系统病变。没有观察到残余酶活性在大脑或肝脏。考虑到这个初步结果,认为其他的治疗方案将需要国会议员IIID [96年]。
5。黏多糖病四世
黏多糖病IV或莫尔基奥氏综合征,是由硫酸角质素的降解受损引起的。目前,有两个已知的酶缺陷导致2不同亚型的莫尔基奥氏综合征:缺乏N-acetylglucosamine-6-sulfatase(导致莫尔基奥氏疾病类型;MIM没有。253000)和不足β牛乳糖(导致莫尔基奥氏疾病B型;MIM没有。253010)。两国会议员第四子类型提供一个广泛的临床表现,但也有一些共同特点特点:短树干侏儒症,细角膜存款,spondyloepiphyseal发育不良。实际上,莫尔基奥氏综合征的主要临床特征相关的骨架。大多数时候,这严重的躯体疾病是伴随着一个正常的智力1]。严重的表型患者通常不会生存过去生命的第二个或第三个十年(97年]。
5.1。莫尔基奥氏综合征类型
莫尔基奥氏综合征是由基因突变引起的编码galactosamine-6-sulphate硫酸酯酶(GALNS),它起着至关重要的作用在退化的硫酸角质素,硫酸软骨素。
人类galactosamine-6-sulphate硫酸酯酶基因编码(GALNS)映射到染色体16 q24.3槽荧光原位杂交试验(98年]。其结构由独立组在同一时间被描述为包括14个外显子和跨越大约40 - 50 kb (99年,One hundred.]。奇怪的是,GALNS基因包含一个运算器在内含子5和VNTR-like序列重复基因内区6 (One hundred.]。
没有自然发生模型以A或B型莫尔基奥氏综合征。然而,实验的小鼠模型类型创建一个综合征的诱发中断外显子2的GALNS基因。突变体没有出现可检测酶活性,增加尿液中插科打诨的水平。石斑鱼积累也发现几个组织包括肝、肾、脾脏、心脏、大脑和骨髓(14]。这些老鼠后来检测酶替代疗法,治疗12周后长本机GALNS或SUMF1-modified GALNS,明显临床改善,证明了显著减少存储材料在内脏,骨髓,心脏瓣膜,韧带和结缔组织。材料存储在大脑的间隙是剂量依赖,和硫酸角质素的血液水平降至正常(101年]。
议员IVA目前没有有效的治疗和护理已经缓和,如大多数的迷幻药。酶替代疗法(ERT)和造血干细胞疗法(HSCT)被认为是潜在的治疗方法议员IVA(了102年]),接受方,尽管如此,最具吸引力的候选人,因为受影响的病人缺乏中枢神经系统的参与。
最近,罗德里格斯et al。103年)产生了一种重组GALNS酶大肠杆菌BL21。产生足够量的纯化GALNS酶,高水平表达GALNS中国仓鼠卵巢(CHO)细胞已经建立的人类重组酶选择性地分泌。这种重组酶已经被测试在小鼠淘汰赛模型中,组织和血液硫酸角质素的顺向间隙(101年]。这些结果提供了重要的临床前数据GALNS ERT试验的设计,现在的课程。
5.2。莫尔基奥氏综合征B型
虽然呈现重叠的临床特征,莫尔基奥氏综合征B是遗传学上截然不同的从莫尔基奥氏综合征,在另一个酶参与障碍造成的硫酸角质素的逐步退化:β牛乳糖,编码的GLB1基因。β牛乳糖水解酶终端β与半乳糖残基中发现GM1神经节苷脂、糖蛋白和低聚糖,以及硫酸角质素(了1])。
的GLB1基因跨越62.5 kb和包含16个外显子104年,105年染色体3 p21.33[]和地图106年]。推导出677 -残留蛋白质计算分子质量为75 kD和包含一个假定的23-residue信号序列和7潜在asparagine-linked糖基化的网站。它可能是有趣的GLB1基因产生2或者拼接mrna:经典的溶酶体的主要2.5 kb记录编码677个氨基酸的酶,和一个小2.0 kb成绩单,编码β-galactosidase-related蛋白(elastin-binding蛋白质,EBP) 546个氨基酸的酶活性和一个不同的亚细胞定位。外显子3、4和6的缺席2.0 kb mRNA的可变剪接的结果pre-mRNA [107年- - - - - -109年]。
目前,没有已知的动物模型议员IVB,司长委任自然或改造。
6。黏多糖病V
指定议员V是不再使用。事实上,最初的表型分类为议员V,后来发现是议员的温和形式我(Scheie综合征),由缺陷引起的α-L-iduronidase,典型的僵硬的关节,角膜浑浊最密集的外围,生存与小末时代如果任何障碍的智慧和主动脉瓣返流44]。
7所示。黏多糖病VI (Maroteaux-Lamy综合征)
黏多糖病VI型是一种常染色体隐性溶酶体储存疾病造成缺乏arylsulfatase B (N-acetylgalactosamine-4-sulfatase)。临床特征和严重程度是可变的,但通常包括身材矮小,肝脾肿大,dysostosis多路复用,僵硬的关节,角膜湿润,心脏异常,和面部先天性畸形。智慧通常是正常(110年]。
Arylsulfatase B是一个消除了C4硫酸酯的溶酶体酶组从N-acetylgalactosamine糖渣dermatan nonreducing终点站的硫酸盐和硫酸软骨素,在溶酶体降解[111年]。这种酶的编码基因是第一个映射到5号染色体q11-q13 [112年),现在已知包含8个外显子和跨度大约206 kb (111年]。
在2002年,一个三岁的暹罗猫/短发欧洲被称为临床疾病的特点是侏儒症,面部变形,麻痹,小而卷曲的耳朵,角膜浑浊,大片的脱发。x光检查显示多个骨骼发育不良。这些特性导致怀疑从粘多糖存储无序。随后的分析证明了它是一种自然发生Maroteaux-Lamy综合症(15]。
这个议员VI模型已广泛应用在过去几年ERT测试这个特定的病理。2003年,Auclair和他的同事们113年)评估了猫的反应注资重组人类N-acetylgalactosamine-4-sulfatase (rhASB)和观察全面改善身体疾病状态,神经系统,和骨骼的水平。后,同样的团队已经表明,可以实现高速率的免疫耐受对rhASB在议员VI猫短程tolerisation方案(114年),这可能有助于此类程序的实现。另一个有趣的方法是设计,特别是在议员IVA改善关节疾病,通过长期关节rhASB管理,导致一个臭名昭著的猫科动物关节疾病的改善(115年]。这些成功的结果导致议员VI患者的临床试验的发展,和三个临床研究包括56个患者评估的有效性和安全性。因此,酶替代疗法(ERT)。具体ERT议员VI, galsulfase (Naglazyme Biomarin制药)被FDA批准了2005年,2006年由教育津贴。长期随访患者治疗5年的数据显示,ERT耐受性良好,与持续改善病人的临床状况(2,116年]。
尽管目前ERT可供这些病人,其他治疗方法正被测试在动物模型对议员VI。2009年,首次尝试成功的基因治疗是通过lentiviral-mediated基因转移联合组织的老鼠,议员VI细胞的顺向校正(117年]。今年,另一项研究中,涉及血管内的腺相关病毒载体在议员VI猫,出版了。基因转移后,作者观察到清除呕吐存储,提高长骨长度,减少心脏瓣膜的厚度,改善自发流动(118年]。不管怎样,有前途的治疗策略议员VI患者可能出现。
8。黏多糖病七世(狡猾的综合症)
议员七世,也称为狡猾的综合症,特点是不可能降解glucuronic acid-containing笑料,由于功能受损β葡萄糖醛酸酶,它消除了葡萄糖醛酸残留在dermatan硫酸乙酰肝素和chonroitin硫酸盐(综述(1])。临床特征与表型是高度变量,从胎儿严重水肿轻微形式允许生存到成年。典型特征包括肝肿大,骨骼异常,粗糙的面部特征和可变程度的精神障碍(119年]。
议员七世被狡猾的和合作者在1973年首先报道,在一个男孩的骨骼变化符合国会议员,肝脾肿大,粒细胞颗粒夹杂物。附加功能包括疝、不寻常的相,突出的胸骨,胸腰椎gibbus椎畸形和智力缺陷。当β在成纤维细胞葡萄糖醛酸酶活性测定,获得值少于2%的控制值。父母和几个兄弟姐妹的母亲显示一个中级水平的酶120年]。
1990年,米勒et al。121年)报道,基因编码β葡萄糖醛酸酶(GUSB)长21 kb,包含12个外显子,产生了两种不同类型的互补,通过交替剪接机制。Speleman et al。122年使用荧光原位杂交地图GUSB基因7 q11.21-q11.22。这张地图位置既证实了杂交β葡萄糖醛酸酶和另一个基因映射近端:弹性蛋白(7 q11.23)。
几个伪基因位于染色体上5、6、7,20日,22日,和Y,也被皮普et al。123年),当放大外显子2 - 4 3 6 - 7和11。
2009年,Tomatsu et al。124年)提供了一个审查的突变GUSB基因导致议员VII型。49不同致病突变已经在文献中报道,其中大约90%是错义突变。大约40%的GUSB在基因突变发生在CpG网站。最常见的突变是L176F,发现在一些人群:美国(高加索),巴西,英国,智利,法国,墨西哥,波兰,西班牙,土耳其([125年- - - - - -127年],在[复审124年])。基因型和表现型分析表明最严重的表型与删除突变和变异影响疏水核心或修改包装。
1984年,黏多糖病类型七世(狡猾的综合征)描述的是一个混血狗16]。从那时起,其他几个影响狗了,在动物殖民地建立了宾夕法尼亚大学,兽医学院(128年),之后,在12个月大的雄性德国牧羊犬在同一所学校学习(129年]。所有的狗都共享相同的错义突变和开发类似的表型与骨骼畸形,角膜混浊,中性粒细胞和淋巴细胞的细胞质颗粒血液和脑脊液,尿液和粘多糖(129年]。另一个动物模型被称为天然:格斯议员和国会议员鼠标,10 1 bp在外显子缺失导致进步的退行性疾病,减少寿命,导致面部先天性畸形,生长迟缓,耳聋,和行为缺陷17]。然而,实验治疗的机会大大扩展了的工作Tomatsu et al ., 2006年(18),开发了一种新的议员七世小鼠模型,这是宽容的人类和小鼠格斯,没有长期的免疫反应复杂特征评价酶替代或基因治疗的好处所使用的天然老鼠。自从,一些治疗方法一直在试图议员七老鼠,结果令人鼓舞。是这样的作品通过博世和合作者,他一直在努力为这个病理基因治疗,为了正确的脑损伤。他们利用腺相关病毒(AAV) (130年和lentivirus-mediated基因转移131年),发现有一个显著纠正病理影响老鼠的大脑。
其他治疗方法已经尝试过,但他们的结果是没有前途的。事实上,1998年,同种异体的骨髓移植在一个12岁的日本女孩顺向改善运动功能和日常生活活动,减少上呼吸道和耳部感染,但没有改善认知功能(132年]。
9。黏多糖病八世
临床实体一旦被称为第八国会议员被描述在一个病人,在1970年代末。病人,一个5岁的孩子,身材矮小,粗的头发,肝肿大,轻度dysostosis多路复用,智力迟钝,没有角膜湿润的迹象。生化分析尿液的排泄增加透露角质素,硫酸乙酰肝素(133年,134年]。这组描述的生化结果导致怀疑的存在两个己醣胺硫酸酯酶并提出这部小说议员的存在,造成glucosamine-6-sulfatase [133年]。
不过,后续分析Diferrante的实验室带来了这个想法,和指定议员八世被遗弃135年]。
10。第九黏多糖病
第九黏多糖病,也被称为透明质酸酶缺乏症,是由突变引起的HYAL1基因。
这种疾病被首次发现Natowicz et al。136年在一个14岁的女孩,身材矮小,多个periarticular软组织肿块。射线分析显示结节滑液,髋臼的侵蚀,腘囊肿。内溶酶体储存透明质酸(HA)是明显的巨噬细胞和成纤维细胞活检,软组织肿块,和血清浓度升高38 - 90倍。她被证明有一个存储透明质酸(玻尿酸)的疾病由于透明质酸酶的基因缺陷。透明质酸酶缺乏症在这个家庭的描述符合常染色体隐性遗传。
为了确定议员IX的分子基础,Triggs-Raine et al。137年]分析了两种不同的候选基因衔接着分布式3 . 3号染色体上的两个编码蛋白质同源精子与透明质酸酶酶的活动。这些基因,HYAL1和HYAL2编码2不同的溶酶体透明质酸酶与不同的底物特异性。当描述透明质酸酶缺乏症患者最初报道(136年),他们证实他是一个复合杂合子2突变HYAL1基因:一个错义突变(c.1412G >),它引入了非保守的氨基酸替换在一个假定的活性部位残留(p.Glu268Lys)和一个复杂的基因内重组,1361 del37ins14,导致过早的终止密码子。通过这项工作,他们也显示,这两个透明质酸酶基因,加上第三个相邻HYAL3基因,有明显不同的组织表达模式,符合不同的角色在透明质酸的新陈代谢。这些发现让这个团队不仅解释第九议员的出人意料地温和的表型也来预测其他hyaluronidase-deficiency障碍的存在。
目前,其他三个hyaluronidase-related基因(HYAL4,HYALP1,SPAM1)已确定7点q31.3 [138年]。这些基因预测编码透明质酸酶,endoglycosidases发起HA的降解,大量负电荷插科打诨中发现所有脊椎动物细胞的细胞外基质(ECM) (19]。
由于只有一个病人报告到目前为止,发展和特征模型的Hyal1缺乏逻辑的第一步是理解的主要症状表型与议员第九。在这十年里,一只老鼠模型第九议员已经成为可用的和完全的特征19]。总的来说,这是观察到小鼠议员第九模型显示人类疾病的关键特性。然而,在同年,另一个变异老鼠遭受透明质酸酶缺乏症是描述,这个缺乏HYAL2 [139年]。骨骼和血液异常被描述在这个模型中,提高的可能性,一个类似的缺陷,定义一个新的议员障碍,存在于人类139年]。
11。结论
酶缺陷的说明潜在黏多醣症推出粘多糖分解代谢的正常途径至关重要。事实上,只有通过他们缺失的后果成为一些酶的作用明显。大多数的这些酶缺陷被发现在1970年代。在过去的几十年里酶缺陷潜在的每个疾病,和分子的缺陷使他们已确定和广泛的分析和特征。因此,六种不同的议员们知道,不足十个不同的酶引起的必要intralysosomal张口器退化通过四个不同的降解途径之一。
每个疾病都有自己的标志性特征。然而,一个常见的模式引起了:议员通常是慢性,渐进过程和不同严重程度度。Organomegaly、dysostosis多路复用和中枢神经系统的参与是常见的但不是必需的功能。
多年来,几位议员已经承认动物是自然发生的疾病,和其他人是由淘汰赛技术。大多数动物殖民地建立了从单相关的杂合的动物,这样影响后代是相同的突变等位基因纯合子。所有这些模型现在疾病病理与人类相似,使动物极其有价值的调查疾病的发病机理和治疗方法的测试。大型动物同系物类似于人类的自然遗传多样性,治疗和护理方法,评估治疗的长期效应的可能性。目前,国会议员的治疗策略包括酶替代疗法,异种骨髓移植,和体细胞基因转移,所有已在动物身上进行测试,并取得了一些成果。在80年代,移植的造血干细胞数MPSs冲击测试。理论上,造血的干细胞取自正常兼容的供体,移植到一个enzyme-deficient受体可以提供一个安全的,永久性的,和自我复制的骨骨髓来源的细胞来源。这些细胞通过溶酶体酶分泌活跃,交叉连接nonbone骨髓来源的细胞。几个笑话存储疾病动物模型已经受到/经历了BMT。从这些实验中,随着人体临床试验已经试过了,可以验证有重要的治疗反应在不同的病理变化与一些疾病与中枢神经系统病理可成功治疗BMT(严重的议员,我呕吐的示例存储障碍; [140年]),而其他人不能(议员II和III BMT测试没有成功;(3,141年])。这些变化通常归因于不同的分泌能力,稳定,每个特定的酶的吸收。然而,重要的结论可以从产后的集体经验移植包括早些时候执行移植,临床反应越好。在90年代;然而,一个新颖的方法开始被测试:接受方。如今,最考验的方法在动物模型的插科打诨存储紊乱。直到现在,结果一直强调管理的重组酶的潜在减少呕吐积累。艺目前可供议员(2003年以来),二世(2005年以来),六世(2006年以来)。临床试验也为议员通过ERT IVA治疗。然而,这种方法对大脑是无效的自重组酶不能穿过血脑屏障(BBB)。 This is one of the reasons why other therapies are being tested for MPS with CNS involvement. ERT with direct administration of the recombinant enzyme into the brain (intrathecal injections) is also being considered in order to overcome that difficulty. Presently, such approaches are being considered for MPS IIIA and to overcome the cognitive deficit of MPS II and MPS I (reviewed in [142年])。
体细胞基因转移是另一个可能的方法,但很长一段路需要有待旅行对这种疗法适用于患者。
最后,衬底剥夺疗法(或底物还原疗法)也正在考虑一些MPSs冲击。这种方法被测试染料木黄酮和罗丹明B(了70年])。染料木黄酮、异黄酮的化学集团已表现出抑制成纤维细胞的患者中的笑料的合成各种形式的MPSs冲击,即类型I, II, iii a,和希望4,143年]。类似的结果与罗丹明B,抑制剂与未知的作用机制。值得注意的是,在国会议员iii a小鼠与罗丹明B、呕吐存储不仅在体细胞组织减少,但也在大脑,改善了动物的行为(144年,145年]。这些令人鼓舞的结果导致非盲试验临床研究儿童的发展遭受礼宾部主管综合征类型A和B的genistein-rich异黄酮提取(se - 2000、Biofarm、波兰)口头管理为12个月。经过一年的治疗,显著改善所有测试参数证明(了70年])。
为了更好地量化和评估这些治疗方法的疗效,研究人员一直试图鉴定生物标记适合议员,使短期和长期治疗效果的评价。这也是早期检测以来假设特别重要议员是成功治疗的一个重要因素。最近发现生物标志物包括硫酸肝素代数余子式II-thrombin复杂和dermatan:硫酸软骨素比率(146年]。其他生物标记和/或治疗目标议员最近关节和骨骼疾病通过动物研究确定包括多种促炎细胞因子、一氧化氮和基质金属蛋白酶(MMPs);(147年])。
另一个热门话题是最近正在讨论是指包括一些MPSs冲击的可能性(尤其是I型,iii a、希望和VI)在新生儿筛查项目148年]。酶替代疗法的持续发展和其他一些迷幻药的治疗方法,包括MPSs冲击结合越来越多的证据表明,早期开始治疗改善结果,增加了压力,新生儿筛查项目的引入,以及试点研究正在进行(148年- - - - - -152年]。这仅仅是可能由于过去十年中取得了显著的进步,当时因为干血现货技术介绍了酶化验和溶酶体蛋白。
总的来说,有令人鼓舞的结果,与其他一些治疗方法已经批准和正在开发的。不管怎样,重要的是要强调,议员的管理需要终身的关注多系统参与由有经验的专家小组在处理这些疾病,因为没有一个目前可供选择的治疗导致发病率的完整解析。