在脂肪细胞ER应激和脂质代谢

文摘

内质网(ER)压力的作用是迅速新兴领域的兴趣代谢疾病的发病机理。最近的研究表明,慢性激活ER应激失调密切相关的脂质代谢在几个包括肝细胞新陈代谢的重要细胞,巨噬细胞,β肽和脂肪细胞。脂肪细胞是一个主要的细胞类型参与代谢综合征的发病机理。最新进展在解剖的细胞和分子机制参与脂肪形成和脂质代谢的规定表明,激活ER应激中起着重要的作用在调节脂肪细胞的功能。在本文中,我们讨论的当前理解潜在的ER应激在脂肪细胞的脂质代谢的作用。此外,我们触及ER应激的交互和自噬以及炎症。抑制ER应激有可能减少脂肪组织的病理学与能量不平衡。

1。介绍

在过去的二十年里,脂肪组织的复杂性终于变得明显。调查周围的生物影响肥胖、胰岛素抵抗、代谢综合征飙升,导致更复杂的理解的”脂肪。“脂肪组织(在)不仅是高度专业化的长期能源存储,但也是一项重要的内分泌器官。因此,在本质上是参与炎症级联的相互作用和能量代谢,代谢紊乱是重要的参与者。更多,生病的脂肪,或者adiposopathy,已经创造了一个独立的内分泌疾病(1]。

通过早已Adiposopathy可能发生的环境。脂肪细胞储存额外的能量形式的甘油三酯(TG)胞质内细胞器(脂滴、LD)。当有连续需要存储TGs,脂肪细胞必须扩大规模而不断被强调为LD形成合成更多的蛋白质。有一个固有的阈值的脂肪细胞变得过于强调,分泌多种细胞因子,可以不再扩大。巨噬细胞释放的细胞因子激活居民和在循环巨噬细胞,开始试图吞噬这些细胞,形成肥胖中的签名“crownlike结构”组织(2]。

在这瀑布,增加细胞因子可以增加脂肪细胞的脂解作用。增加脂类分解导致增加循环游离脂肪酸(FFA)沉积在肌肉和肝脏(“脂质倾销”)和结果在这些组织胰岛素敏感性下降(了3])。特别是FFA从内脏直接存入门静脉,脂肪肝疾病的风险增加。这可能是目前临床的底层基础理解,增加内脏脂肪是心血管疾病的高危因素4,5]。

FFA释放的增加不仅是诱导的炎症状态,而且细胞胰岛素不敏感。出于这个原因,大多数文献专注于脂肪细胞失调在营养代谢病集中传感通道。然而,另一个重要的途径参与脂肪细胞病理学的诱导内质网(ER)压力。过去,过度刺激的ER应激相关疾病的遗传学和衰老(了6]),但事实上可能参与更多的环境因素诱发的疾病。论述了近年来了解关于ER应激的作用在调节脂质代谢脂肪细胞和临床结果。

2。在脂肪细胞ER应激

无数细胞通路在受到压力时可以改变,导致细胞畸变和功能障碍。然而,在营养过剩的领域,ER应激可以说是最常见的和重要的7- - - - - -10]。呃是中央对蛋白质折叠,分泌物(如细胞因子),钙稳态和脂质合成。在脂肪细胞中,ER直接参与脂质稳态的LD的形成和维护。

诱导ER压力相对轻松通过损耗的ER钙商店,ER脂质膜构成的变化,活性氧(ROS),或积累蛋白质错误折叠及/或展开。触发时,ER信号通过展开蛋白质细胞反应(UPR)来帮助增加产量所需的蛋白质蛋白质折叠,同时减少转录和增加其他不必要的蛋白质的降解。如果UPR无法返回ER稳态条件,它将引发细胞凋亡。

的核心组件UPR是一个ER伴护蛋白质,毕普/ GRP78。在稳态条件下,毕普/ GRP78居民三个ER膜结合蛋白。侮辱,改变ATP腔减少钙、蛋白质折叠或增加需求导致GRP78解开。这三种蛋白质,ER跨膜激酶/内切核糖核酸酶IRE1,双链RNA-activated蛋白质kinase-like ER激酶(活跃),激活转录因子6 (ATF-6),引发一连串在他们的释放,最终导致转录因子的激活,上调蛋白质陪伴,蛋白酶体组件,和持续激活,打开盖德- 153 /切(C / EBP同源蛋白质),主要负责ER-stress-induced凋亡转录因子。

2.1。IRE1

在释放GRP78, IRE1 transautophosphorylates,激活其核糖核酸酶的活动。激活IRE1特别作用于其下游目标X-box-binding蛋白1 (XBP1)和删除一个26个碱基对的内含子序列XBP1导致拼接XBP1 (XBP1的形成^年代)。有多个XBP1的目标^年代,比如ER蛋白质陪伴和蛋白质参与ER-associated退化(ERAD) [11- - - - - -13]。然而,除了传统的基因激活,XBP1的生物功能^年代现在已经证明是更为多样化。

事实上,XBP1诱导许多ER蛋白质的能力,并增加扩张粗糙的ER (14)已经证明其必要性ER生源论。具体而详尽的基因敲除模型演示了这进一步;ER不发达时,分泌细胞(功能不15,16]。Sriburi等人发现XBP1的过度^年代在preadipocytes诱发upregulation病原反应酶的合成磷脂酰胆碱(CTP:胆碱磷酸cytidylyltransferase或有条件现金转移支付)(14,17]。因为这是主要的磷脂中发现ER膜,它遵循XBP1增加呃呃蛋白质的生物起源的刺激和膜组件。

这XBP1最有可能不是细胞特定的活动,由于已经描述了中心的转录因子分泌细胞和肝细胞。脂肪细胞的兴趣是什么,然而,ER生物起源和LD的密切相互作用形成。像,如前所述,中央在脂肪细胞细胞器,尽管他们也发现在一个小得多的程度上在其他细胞如肝细胞和巨噬细胞。摩门教的已知包含一个核心的甘油三酯和胆固醇,但多个蛋白质中发现他们的磷脂单层才刚刚开始被理解(18]。虽然已经知道ER组装和过程所需的脂质和蛋白质LD的形成,这是不完全清楚他们是如何转移。天真的LD的形成是假设发生,当中性脂质积累的ER膜然后芽。然而,其他人提出bicelle或水泡崭露头角的摩门教的形式。此外,ER事实上可能保持与摩门教,允许自由交换的蛋白质(19,20.]。

超出了辩论是否这两种细胞器是身体的联系,没有争议的中心有条件现金援助。当有条件现金援助是有限的,像开始融合将减少对其表面的磷脂酰胆碱(21]。更多的,当一个基因有条件现金转移支付在果蝇是撞倒了60%,三酰甘油含量有显著增加(21]。这可能是一个补偿通常二酰基甘油利用的有条件现金援助途径现在通灵在摩门教的中性脂质。然而,主要的结束是越来越密集的摩门教与不活跃的有条件现金援助。

有条件现金援助之间的联系,摩门教,UPR最有可能的基础本质IRE1-XBP1通路的脂肪形成。XBP1-shRNA-treated preadipocytes无法区分,只有XBP1的转导^年代获救的细胞(22]。在活的有机体内小鼠模型更难处理,因为整个XBP1淘汰赛死去在子宫内(15]。绕过这一组放置一个肝脏特异性XBP1基因在这个模型中,但即使是这些老鼠死在新生儿饥饿时期(16]。这些老鼠有较小的白色脂肪的质量可以忽略不计,甚至与杂合的同行相比。

潜在机制XBP1的重要作用可能是由于upregulation CCAAT / enhancer-binding蛋白质-α(C / EBPα)[22]。CCAAT / enhancer-binding蛋白质转录因子在脂肪生成,至关重要β和δ在早期分化和主要参与者α在中期到后期分化至关重要。沙等人发现XBP1^年代移植C / EBPα和C / EBPβ增加转录XBP1的22]。因此,XBP1的循环积分转录激活功能成熟的脂肪细胞的分化以及LD的形成。

2.2。活跃

的PERK-eIF2α通路是另一个UPR腿参与脂肪形成。当释放,活跃transautophosphorylates导致激活的激酶结构域。主要的结果是真核翻译起始因子2的磷酸化α(eIF2α)。的磷酸化状态,这种转化机制的重要组成部分不能回收三磷酸鸟苷,抑制一般翻译但同时增加mrna的翻译包含内部核糖体进入网站,如ATF-4毕普/ GRP78, SREBP-1 [23- - - - - -25]。

激活转录因子(ATF)4是一种专门研究蛋白质参与了UPR(了26])。这种转录因子参与增加氨基酸代谢和蛋白质运输(27,28]。重要的是,ATF-4也上调与压力相关的转录因子ATF-3和排骨。切是转录因子参与细胞扰动,包括抑制脂肪细胞分化[29日- - - - - -31日),并最终诱导细胞凋亡。然而,仍有必要平衡虽然高诱导ATF-4将导致切激活,完全没有将影响在脂肪生成32]。需要更多的研究来完全理解ATF-4在脂肪生成脂肪细胞的作用。

相比之下,更多的理解如s(固醇调节元件结合蛋白)。如其他转录因子中发现ER膜。有三种亚型,SREBP-1a 1 c, 2。SREBP-1c参与脂肪酸合成和脂肪生成、1 2胆固醇合成,在这两个通路。如保留在ER通过insulin-induced基因(Insig)绑定到SREBP-cleavage-activating-protein - (SCAP)绑定,如。在感觉到降低胆固醇和脂肪酸,SCAP-SREBP Insig分离和迁址至高尔基,如由两个网站蛋白酶裂解(S1P和S2P)。的成熟形式,如进一步把原子核,激活基因参与胆固醇和脂类代谢,如3-hydroxy-3-methylgutaryl-CoA(β)合酶,β-还原酶、角鲨烯合酶,乙酰辅酶a羧化酶(ACC)和脂肪酸合酶(FAS)。因此,ER内稳态的破坏不仅改变蛋白的生产,但也会影响胆固醇和脂肪酸合成。

通常情况下,如被释放时的损耗的胆固醇或脂质膜。然而,SREBP1处理也是通过PERK-eIF2监管α。事实上,淘汰赛活跃大幅降低活性SREBP1乳腺(33]。这是最有可能的结果从最近发现SREBP1包含一个内部核糖体进入网站(23]。因此,ER应激激活将多余地导致活跃SREBP1通过upregulation翻译和释放的蛋白质膜。

如脂肪细胞的同种型,1 c是最高度表达。SREBP1c是一个重要的转录因子在脂肪生成(因此具有双重的脂肪细胞的决心和分化1 / ADD1)。同样,活跃途径也被发现是重要的在脂肪细胞的分化在体外(33]。超表达ADD1 / SREBP1c导致增加了LD preadipocytes形成,在有条件的超表达鼠标在抑制正常质量的增长34]。此外,SREBP1c直接激活C / EBP已被证明β(35在脂肪生成),进一步支持的作用。矛盾的结果证明使用上面的小鼠模型可以证明所有转录因子功能所需的平衡和正常。

2.3。ATF-6

有两个基因编码ATF-6,α,β。的α同种型是一个强大的转录激活因子(36),和经典的形式研究了UPR激活。当ATF-6释放GRP78,转移到高尔基体通过定位信号隐藏在绑定的形式。高尔基,ATF-6由相同的蛋白酶裂解过程,如,释放活性胞质域,这是一个转录因子。在这里,ATF6α二聚化和XBP1上调基因与ER应激反应元素(分散)启动子,其中包括GRP78 [37)和其他ER伴护蛋白质,剁碎,甚至XBP1(了38])。

在UPR激活领域改变脂肪细胞的脂质代谢,已经没有多少文献中关于ATF6指出。基因敲除小鼠模型的ATF6α或β不显示任何显著的生理变化,但允许ATF6澄清吗α更重要的ER应激通路的同种型(39),但β也涉及到(36]。最近一些工作证明ATF6激活控制脂质在肝脏沉积中发挥作用(40,41通过抑制SREBP-2 [42]。什么是更重要的脂肪细胞是上调XBP1 ATF6的直接功能,上面描述的脂肪形成的中央。

ATF6α二聚化和XBP1^年代在细胞核中激活基因的下游UPR激活。然而,目前没有显示如果这种关系也是C / EBP upregulation所需α,或有条件现金援助活动。需要更多的调查完全阐明ATF6的直接作用在脂肪细胞脂质代谢。

3所示。自噬,UPR和脂质代谢失调

自噬是一种细胞自我保护的途径激活多种刺激包括病毒感染,认为饥饿,细胞器功能障碍,和ER应激(下面讨论)。然而,就像在UPR的情况下自噬有能力增加细胞损伤或过度刺激时,细胞死亡。多方面的自噬途径不断被研究,是这个过程帮助调节新陈代谢的能力在哺乳动物细胞。在过去的几年中,不断扩大的研究领域展开了自噬和脂质代谢调控。在肝细胞中,自噬体脂质积累的援助在控制交付摩门教的溶酶体(43]。同样,在神经元自噬改变导致脂质积累(44]。由于其明显的脂质代谢作用,辛格和他的同事们已经创造了这条腿自噬lipophagy,脂滴通过自噬降解而非脂类分解(45]。

此外,自噬小体的组件可能为脂滴的形成是必要的(46]。这个链接被发现通过microtubule-associated蛋白1 b / 1轻链3 (LC3),自噬通路中的一个至关重要的蛋白质。自噬的诱导,细胞质的双膜固组件通过协调多个蛋白质和膜扩张。在最初阶段,激活胞质LC3-I通过其他autophagic-specific蛋白质由解理和lipidation转化膜结合LC3-II。柴田等人发现LC3-II不仅colocalize,自噬体(具体自噬隔离液泡),但也像肝细胞和心脏细胞(46]。这个组织也表明LC3 colocalizes摩门教在区分脂肪细胞通过LC3-siRNA [47]。LC3的siRNA大大减少脂肪生成的能力(47]。LC3-II已被证明有拘束能力来帮助自噬小体,溶酶体的融合48]。因此,有一个假设LC3-II代理将像到自噬小体通路下游脂质分解(43,49]。这将提供另一个途径之外的脂质通量脂酶直接作用在LD。

基因敲除模型演示了如何重要的自噬在脂肪生成。Baerga等人能够建立这首先表现出显著增加的脂肪形成诱导过程中自噬小体的形成,紧随其后的是淘汰赛分化的抑制atg5小鼠模型(50]。Atg5编码一种蛋白质,这种蛋白质同样需要LC3 pre-autophagosome的成熟。使用这个模型,Baerga等人看到在体外和在活的有机体内preadipocytes抑制自噬抑制成熟,导致的新生儿明显减少窟老鼠(这只老鼠模型不能生存新生儿饥饿时期)。最感兴趣的基因敲除小鼠胚胎成纤维细胞诱导分化,细胞通过细胞凋亡开始成熟的死亡,而在同一文化才开始区分仍然活着。这研究是紧随其后的是另一个adipose-specific删除atg7(51),Atg5的上游基因编码一个至关重要的蛋白质。有趣的是,窟组织的基因敲除模型更多的是蝙蝠的特征形态(小细胞和摩门教)和酶的水平。Atg7在脂肪生成的重要性是证实了辛格等人撞倒了相同的基因,但使用稍微不同的细胞系和小鼠模型(43]。然而,两组来到相同的发现自噬通路在脂肪生成至关重要。

引发自噬的激活在脂肪生成目前不清楚。然而,PPARγ脂肪形成的一个重要转录因子可能参与其中。在一个癌症细胞系,发现PPARγ受体激动剂可以激活自噬通路(52]。然而,另一项研究,与这些发现(53),这样的调查尚未重复在一个脂肪细胞模型。尽管如此,总和以上实验也表明,自噬在脂肪生成是必不可少的,如果没有,可能导致的分化转移窟蝙蝠。另一方面,减少肝脏中自噬会导致肝细胞脂质过载。直觉上,区别在于生物学的两个细胞,脂肪细胞通常储存脂肪和肝细胞。等代谢疾病,代谢综合征,很容易怀孕怎么失调的自噬可能最终导致脂肪肝与TG增加存储在肝脏和存储在下降。

4所示。自噬和ER的压力

自噬和ER应激通路并不像之前假设是与另一个。相比之下,激活都可以帮助细胞生存的压力。一个例子,自噬途径提供了一个可降解的蛋白质当ER-activated水解酶可以不再处理负载(54- - - - - -58]。此外,激活细胞死亡的途径可能是相互关联的。虽然经典的知识是基于ER应激激活细胞凋亡通过切upregulation和autophagy-mediated通过一个完全独立的细胞死亡过程,最近的研究结果表明,这两种细胞死亡通路是相连的。

更有害的情况下,它已经表明,通过长时间的UPR激活细胞死亡可以通过autophagy-induced出现细胞死亡(55]。同样,抑制自噬增加细胞的生存能力与长期ER应激(59- - - - - -61年]。然而,在营养过载和代谢紊乱,自噬可以增加受损ER应激(62年),或许是由于异常的蛋白质退化和能量营业额下降需要维持体内平衡。这个复杂的相声的ER应激自噬通路尚不清楚。最近,人们发现ER应激激活可以抑制一种蛋白激酶磷酸化,上游诱导的自噬在感觉饥饿的时候63年]。然而,负责蛋白(s)仍不清楚,甚至可能是特异性(64年]。

另一个链接是假设发生,通过活跃的通路UPR [65年,66年]。一些研究表明,活跃eIF2磷酸化α导致了upregulation LC3的58]。然而,它并没有被证明如果这是直接从eIF2α磷酸化诱导LC3翻译,或者通过ATF-4激活增加Atg12转录(67年,68年]。事实上,我们目前的研究表明,HIV蛋白酶抑制剂(PI)全身激活自噬与ER应激密切相关通过ATF-4通路。我们发现那些HIVπ诱导代谢副作用也在诊所导致ER压力和肝细胞和脂肪细胞中自噬。相应的激活自噬似乎是艾滋病毒的潜在因素之一π诱导的脂质代谢失调。

最近的研究表明强烈激活ER压力之间的联系,增加了自噬诱导,如活动增加导致肝细胞脂质过载(69年),虽然一个机制仍有待确定。一组研究人员已经证明的能力SREBP-2直接上调自噬关键蛋白的表达(70年),给了之前的发现,意义胆固醇耗竭导致自噬诱导在多个细胞系(71年]。此外,击倒SREBP-2减少LC3协会与摩门教的肝细胞(70年]。尽管,如不是当前的前沿提出了催化剂的自噬,可能在细胞脂质损耗的时候,摩门教的处理更重要细胞的需求,这个途径可以通过ER应激激活的细胞,如被激活。虽然在脂肪细胞这些调查尚未完成,我们实验室发现,除了艾滋病π诱导ER-stress在脂肪细胞自噬,SREBP-1c激活也改变了。更多的调查结束前,具体的流只能推测(图1)。

5。ER应激和炎症

肥胖和胰岛素抵抗等产生的代谢疾病目前已知与慢性炎症密切相关,大量风险因素进行进一步的并发症,尤其是动脉粥样硬化。血浆il - 6和TNF -的浓度增加α在肥胖个体中屡次提到[72年- - - - - -74年]。肥胖和糖尿病调查机制表明炎症在可以有害地改变人类的生理机能。

随着过载增加,脂肪细胞肥大。细胞成为强调从实际的扩张和超过一个适当的氧扩散距离组织(75年,76年]。脂肪细胞然后信号释放促炎的il - 6和TNF -α细胞因子,激活常驻巨噬细胞以及诱导循环巨噬细胞的浸润。强调组织随后吞没,导致冠状结构的形成特征。

在这个过程中,il - 6和TNF -发布α从强调脂肪细胞,激活巨噬细胞可以抑制脂肪形成77年]。事实上,TNF -α是足以抑制PPAR的感应γ和C / EBPα(78年]。更多,诱导炎症也会导致胰岛素抵抗的,已经众所周知,不断研究[79年- - - - - -82年]。综上所述,在储存过多的能量的能力是大大减少成熟脂肪细胞的减少和细胞的死亡。

更多,有时ER应激激活已被证明是营养过剩的8]。在脂肪细胞中,ER应激可以被激活的需要LD合成、酶生产,能源转换成TG在营养过剩。重要的是,ER应激一再被证明能够诱导细胞炎症级联通过c-Jun n端激酶(物)通路,物已被证明是调节在肥胖个体的83年,84年]。此外,ER压力会导致脂肪细胞炎症级联通过激活IKB激酶β(IKK )与游离脂肪酸细胞受到刺激时85年]。这个途径也是一个沉重的监管机构的炎性细胞因子释放,加上物激活,将导致炎性状态出现在在代谢性疾病状态。

促炎的概要文件在营养过剩并不是独一无二的,但发生在整个身体。然而,独特之处在于,它是完全负责随后降低脂联素的分泌。脂联素是一个负面的adipocyte-specific抗炎细胞因子与心血管疾病和脂肪肝86年- - - - - -88年),减少分泌过度扩张或强调组织(89年]。人们已经发现,脂联素可以减轻ER应激(90年]。周等人表明,ER应激引发足以降低脂联素的释放。在动物模型中,他们证明了稳定的脂联素蛋白可以减少obesity-induced ER应激在[90年]。在体外,诱导自噬可以缓解ER应激反应,随后稳定脂联素分泌物(91年]。这些都是有前途的结果,需要更多的研究来确定upregulation自噬可能最终导致代谢疾病的治疗选项(图2)。

6。未来的发展方向

我们已经提供了充足的参考证明ER应激可以诱导脂肪细胞的脂质代谢失调。这样的断言对感兴趣的分子生物学家不仅是重要的,但对于临床医生。它已经表明,脂肪肥胖病人增加了ER应激的仓库84年,92年,93年]。更重要的是,ER应激upregulation之间可能有联系,该组织的炎症状态,胰岛素抵抗[84年,92年,94年,95年]。

营养过剩的循环,ER应激,病理学是复杂的。这里提供的信息和我们的发现,我们支持假设抑制ER应激激活可能是治疗代谢疾病治疗有益。监护人提高ER-protein-folding能力,显示潜在的在实验室里。

两个监护人FDA批准已经被研究了肝细胞,脂肪细胞,β肽的能力减轻ER-stress-induced障碍,即4-phenylbutyric酸(PBA)和taurine-conjugated熊去氧胆酸(TUDCA)。都在脂肪细胞减轻胰岛素抵抗在ER应激(96年,97年]。此外,他们能够减少物和IKKβ活动与ER应激诱导细胞刺激时,包括游离脂肪酸(85年,96年]。在活的有机体内、PBA和TUDCA能够缓解肥胖老鼠的ER应激激活(96年]。然而,还需要进一步的研究来证实这些有利影响和详细说明,伴侣治疗可能有助于营养overload-induced ER应激和下游的改变。

抑制ER应激激活可能是代谢综合征治疗方法的关键。然而,更多的问题仍然在这个领域。即UPR的所有部分的角色需要发现,脂肪细胞脂质代谢和交织的ER压力和自噬机制需要进一步阐明。理解这些缺失的组件将允许不仅进一步了解关键的脂质通路在中央代谢细胞类型,但也有助于确定最好的方法,可以用于临床代谢障碍患者的生理改变。

缩写

ACC:	乙酰辅酶a羧化酶
Add1:	脂肪细胞的决心和分化1
:	脂肪组织
ATF:	激活转录因子
切:	C / EBP同源蛋白质
有条件现金转移支付:	CTP胆碱磷酸cytidylyltransferase
eIF2α:	真核翻译起始因子
呃:	内质网
FAS:	脂肪酸合酶
FFA:	游离脂肪酸
Insig:	Insulin-induced基因
HMG-CoAR:	3-Hydroxy-3-methylgutaryl-CoA还原酶
IKKβ:	IKB激酶β
IRE1:	肌醇需要酶1
IRS1:	胰岛素反应底物
物:	cJun n端激酶
LC3:	微管相关蛋白轻链
LD:	脂滴
PBA:	蛋白1即4-phenylbutyric酸
好处:	PKR-like真核起始因子2α激酶
SCAP:	如乳沟激活蛋白
,如:	固醇调节元件结合蛋白
TUDCA:	Taurine-conjugated熊去氧胆酸
TG:	甘油三酸酯
UPR:	展开的蛋白质反应
XBP1:	x - box结合蛋白。

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