文摘
酒精很容易分布在整个身体的血液和穿过生物膜,影响细胞内几乎所有的生物过程。过度饮酒诱发许多病理应激反应,一部分是内质网(ER)压力反应。ER应激条件下,展开/错误折叠蛋白质的积累,导致酒精障碍主要器官如肝脏,胰腺,心脏和大脑。潜在机制触发酒精ER应激反应直接或间接与酒精代谢有关,包括有毒乙醛和同型半胱氨酸、氧化应激、钙和铁内稳态扰动,改变S-adenosylmethionine S-adenosylhomocysteine比,异常的表观遗传修饰。中断的ER应激引发酒精障碍是预期的疗效。
1。介绍
酒精是最社会接受容易让人上瘾的毒品。酒精滥用和依赖造成社会问题,如家庭暴力和损失的生产力在工作地点和交通accident-related损伤和慢性器官疾病。过度饮酒是第三个主要的可预防的死亡原因在美国和负责全球死亡人数的3.8% (1- - - - - -3]。与酒精有关的医学问题可以改进一个好的酒精诱发损伤的发病机制的理解。消费后,酒精容易分布全身的血液和穿过生物膜影响体内几乎所有器官和生物过程。最先进入体内的酒精氧化有毒乙醛,催化的胞质乙醇脱氢酶(ADH)(图1)。乙醛是通过乙醛脱氢酶(ALDH)转化成醋酸,主要发生在肝脏(4]。酒精也可以被氧化为乙醛细胞色素P450IIE1 (CYP2E1),生成过氧化氢。与酒精有关的疾病的结果直接或间接从有毒酒精代谢产物在细胞和组织。酒精伤害可以发现在大多数器官,包括大脑,胃肠道,免疫系统,肾、肺、心脏、胰腺和肝脏最常见(了1,5- - - - - -13])。饮酒导致的肝脏疾病(ALD)特征比在其他器官。退化的过程包括一系列的肝脏疾病,从脂肪变性、肝病、肝纤维化、肝硬化、甚至癌症(1,7,13]。然而,制程潜在的分子机制并不完全清楚。主要因素和辅因子都参与“肾上腺脑白质退化症”的发病机制。主要因素包括但不限于增加氧化应激主要来自线粒体功能障碍和CYP2E1,内毒素和肿瘤坏死因子信号增加,天然免疫与适应性免疫受损,缺氧,蛋氨酸代谢受损,表观遗传修饰7,9,10,13- - - - - -18]。代数余子式可能包括营养不良或患有糖尿病的并发症,肥胖,吸烟,或丙肝病毒/艾滋病感染(1,9,10,13]。饮酒导致的扰动的内稳态内质网(ER)已经作为一个重要的因素导致脂肪肝,已看过的几个综合评审(19- - - - - -22]。证据ER参与酒精损伤的发病机理目前肝脏以外的积累。本综述的目的是强调现象学的证据饮酒导致ER压力选择器官疾病和讨论潜在的分子机制导致酒精ER应激。
2。ER应激和展开的蛋白质反应(UPR)
呃,是一个重要的细胞器蛋白质合成和修改,用于存储和释放2 +、脂类的生物合成和固醇和某些药物的解毒。ER应激条件展开或malfolded蛋白质积聚在ER(了18- - - - - -21])。ER应激的结果从ER内稳态扰动如钙的消耗,抑制糖基化,氧化还原状态的改变,或脂类重载。ER应激触发展开的蛋白质反应(UPR),构成一系列ER-to-nucleus信号由三个ER居民跨膜传感器蛋白,肌醇需要蛋白1 (IRE1) ds-RNA-activated蛋白激酶(PKR)像ER激酶(活跃),和激活转录因子6 (ATF6)(图1)。三个传感器被激活在离解的抑制与伴侣蛋白GRP78 /毕普绑定。IRE1,激酶和内切核糖核酸酶活动,由transautophosphorylation激活。IRE1处理激活转录因子x - box绑定蛋白1 (XBP1) mRNA通过非传统的拼接形成转录活跃拼接XBP1 (sXBP1)。sXBP1激活靶基因,包括监护人和ER-associated退化(ERAD)通路的基因。第二个传感器活跃磷酸化真核起始因子2亚基(eIF2),导致抑制起始蛋白质翻译的翻译和全球衰减。的磷酸化eIF2选择性地激活激活转录因子4 (ATF4),负责监管ER伴侣蛋白基因,ERAD通路基因,氨基酸代谢基因,转录因子C / EBP同源蛋白质(切)19- - - - - -21]。第三个传感器ATF6裂解在高尔基体形成转录活性片段,交通量核激活UPR目标基因。一般新生的UPR导致减少合成蛋白质,增加卸货展开的蛋白质,和增加折叠的能力,导致恢复体内平衡。
然而,长期或严重的UPR引发的复杂网络和并行交互反应导致病理的后果如细胞凋亡、炎症、和脂肪堆积19- - - - - -24]。ER应激细胞凋亡是由几个因素。切控制增长逮捕和DNA damage-inducible蛋白质(GADD34)。GADD34结合蛋白质phosphatase-1和提高eIF2去磷酸化,从而导致过早恢复翻译和增强ER应激。切还可以调节TRAIL受体DR5的表达,pro -凋亡bcl - 2家族蛋白质荡妇,伯灵顿和bcl - 2调节细胞死亡19- - - - - -21]。持续激活IRE1新兵适配器蛋白质TRAF2和激活物和NF -B,这两个调节细胞凋亡(23]。此外,改变ER钙稳态,upregulation ER氧化酶1 (ERO1)砍,激活半胱天冬酶12日GSK3和激活毛球族3 (TRB3)和AKT是其他机制ER应激炎症和细胞凋亡21,23,25]。脂质积累也是一个长期的ER应激的主要病理特征,和三种ER传感器通路直接分子对脂质合成的影响。的IRE1调节C / EBP -XBP1分支和C / EBP直接控制基因的表达新创脂肪酸生物合成(26]。ATF6分支参与磷脂生物合成和脂肪酸氧化和脂蛋白分泌27,28]。的PERK-eIF2分支C / EBP的家人和PPAR的影响表达通过eIF2转录因子特殊技能磷酸酶GADD34和调节SREBP1-related新创脂质合成和积累18- - - - - -24,29日,30.]。
3所示。ER应激酒精器官损伤
3.1。肝
酒精主要在肝脏代谢,肝细胞富含ER假定合成大量分泌和膜蛋白(19,20.,29日]。局部ER在酒精代谢的作用最初意识到几十年前从肝NADH氧化乙醇的乙醛,抗利尿激素被发现也支持微粒体乙醇氧化反应(14,15]。乙醇氧化诱导微粒体系统(meo)与ER和脂诱导细胞色素扩散P4502E1 (CYP2E1)在大鼠和人类。自由基释放由于CYP2E1功能ER和随后的氧化应激和脂质过氧化反应肾上腺白质退化症患者(一般为14,15]。然而,饮酒导致ER应激反应直到最近才意识到。分子证据首次发现受损的UPR在胃内的alcohol-fed老鼠使用微阵列基因表达分析(18]。选定的ER应激指标的变化与严重的脂肪变性,坏死炎性组织焦点分散细胞凋亡,。温和upregulation SREBP-1c和SREBP-2及其响应基因表达的检测由immuoblotting [18]。SREBP-1c基因敲除小鼠是防止积累甘油三酸酯(30.- - - - - -32]。击出砍导致最小饮酒导致的细胞凋亡在鼠肝32- - - - - -34]。设置的酒精注入和中度肥胖,加重了ER和线粒体压力方面有协同效应,nitrosative压力由M1巨噬细胞激活和抗脂联素在肝脏坏死性炎症和肝病(35]。micropigs美联储酒精肝脂肪变性和凋亡被证明是伴随着CYP2E1的mRNA水平增加,GRP78和SREBP-1c和蛋白质水平的CYP2E1, GRP78,激活细胞,如和半胱天冬酶1236]。此外,ER应激反应是与高架成绩单的脂肪生成的脂肪酸合酶(FAS)等酶,乙酰辅酶a羧化酶(ACC), stearoyl-CoA desaturase (SCD)。此外,饮酒导致的脂多糖(LPS)与受损的UPR和先进的肝脏损伤(37- - - - - -39]。在肝硬化大鼠肝脏,只有eIF2被激活的基础状态。有限合伙人的挑战后,IRE1的完整UPR的激活、ATF-6 eIF2检测(37]。然而,LPS-induced积累NF -B-dependent凋亡蛋白没有被观察到,这表明肝硬化肝脏的UPR敏化有限合伙人/ TNF介导的细胞凋亡。饮酒导致的肝ER应激反应不仅发生在啮齿动物还在狒狒和人类肝脏患者(40,41]。在狒狒美联储酒精口头,upregulation calpain 2, calpain p94, eIF2的差别和ERD21对这些是改变的基因表达式,揭示了利用cDNA阵列分析(41]。人类基因表达分析肝硬化肝脏样本酗酒者还透露改变calpain和calreticulin,说明有故障。
3.2。胰腺
胰腺是一个重要的消化器官受到酒精滥用的不利影响。胰腺炎是最常见的与酒精有关的美国医院诊断(11]。酒精诱发胰腺炎的潜在机制不清楚。类似于肝脏,胰腺有能力通过氧化和nonoxidative对酒精的代谢途径产生有毒的代谢产物乙醛和脂质酯等。脂肪酸乙酯和胆甾醇酯被积累在慢性饮酒后的腺泡细胞,降低发酵菌的细胞膜颗粒的稳定性和溶酶体42,43),导致过早激活细胞内的消化酶,可能使腺autodigestive炎症和损伤。对细胞器的作用在酒精性胰腺损伤,ER一直视为腺泡的细胞蛋白质合成率在所有组织最高在成年有机体。事实上,扰动ER内稳态在急性胰腺炎(44,45),所有的三个ER应激/ UPR传感器(即。,IRE1, ATF6, and PERK) and their downstream pathways are activated. However, chronic alcohol feeding alone causes minimal pancreatic tissue injury in animal models [45,46]。进一步的研究表明,酒精喂养激活转录因子的UPR在胰腺upregulation XBP1在胃内的酒精注入模型(47,48]。这表明,酒精诱发的生理适应性UPR可以预防病理生理的胰腺炎反应。事实上,XBP1基因的杂合的删除防止XBP1 upregulation和结果在病理变化包括广泛扩张的ER偶尔密度腔的夹杂物,ER应激的特点,和腺泡的细胞自噬空泡的重要积累48]。因此,受损的UPR在胰腺中可以加强饮酒导致的毒性和加重胰腺损害。
3.3。大脑
酒精暴露在开发期间有毁灭性的影响在选定的脑区神经元的损失,从而导致深刻的损害中枢神经系统(CNS)。怀孕期间饮酒会导致胎儿酒精谱系障碍(fasd) [1,49]。头小畸型、皮质厚度异常,减少脑白质体积,ventriculomegaly,小脑发育不全在fasd突出的中枢神经系统异常。儿童(FASD)有不同的认知,行为,和神经障碍49]。不清楚什么原因ethanol-induced神经退化。考虑到ER应激在几个流行的发病机理中发挥作用的神经疾病,如亨廷顿氏舞蹈症,大脑缺血,阿尔茨海默氏症,帕金森氏病(50- - - - - -53),一个ER应激参与饮酒导致的神经元毒性已经假设[54]。最近的证据来自在体外和在活的有机体内测试似乎支持这一假设。暴露SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞或主要小脑颗粒神经元独自乙醇对ER的表达应力影响很小标记(54];然而,乙醇GRP78的表达明显增加,切,ATF4 ATF6,磷酸化活跃和eIF2在衣霉素或thapsigargin面前,伴随着细胞死亡增加。seven-day-old小鼠急性接触乙醇通过皮下注射一剂5克/公斤显著增加ER应激反应。增加ATF6,剁碎、GRP78和中脑的astrocyte-derived神经营养因子以及IRE1的磷酸化,eIF2、活跃和PKR乙醇暴露后在24小时内被发现。此外,磷酸化eIF2 ethanol-induced增加caspase-12,排骨是分布在大脑皮层的神经元的特定区域,海马和丘脑。从这个实验中使用的动物的年龄相当于人类的怀孕的第三个三个月,上述证据表明乙醇直接诱导大脑活动中ER应激。
3.4。心
能够很好的证明,慢性酗酒是心血管疾病的危险因素包括心脏肥大,肌纤维中断,降低收缩性,减少射血分数(55]。酒精可能会改变循环心脏血流动力学造成压力。强调心脏要求更多的心输出量补充的肥厚性反应,如神经激素激活和生长因子和细胞因子的增加,导致心肌细胞增大和增加肌节组装。ER应激可能发挥重要作用在调节心肌细胞动作电位蛋白质合成,从而产生细胞增大和心脏肥大。慢性饮酒FVB(朋友virus-B类型)白化小鼠的4%为12周的饮食导致心脏重量增加,heart-to-body重量比(56]。美联储FVB小鼠慢性心肌的酒精,GRP78,排骨,和IRE1a蛋白质表达水平增加,UPR的象征。类我酒精脱氢酶有效地氧化酒精导致增加生产乙醛。Overexpressing FVB乙醇脱氢酶的小鼠在治疗慢性乙醇导致更大的UPR upregulation [56]。这一发现表明,从酒精代谢乙醛可能诱发ER应激。此外,overexpressing FVB小鼠的抗氧化蛋白金属硫蛋白显著降低起酥油和最大峰值速度有限合伙人的心脏细胞,这通常是高架在酗酒者13- - - - - -15,39,40]。同时,转基因小鼠FVB显示GRP78蛋白水平降低,切,活跃,和IRE1而野生型FVB显示活跃的蛋白质含量显著增加,phospho-JNK和心肌中phospho-p38响应有限合伙人(56,57]。
4所示。酒精诱发ER应激的机制
4.1。乙醛加合物和ER应激
所乙醛是高活性58- - - - - -62年]。在生理温度和pH值,乙醛与亲核组织蛋白质反应,如氨基内部赖氨酸残留物和组畅通无阻的蛋白质的氨基端氨基酸氨基小组形成不稳定的席夫碱乙醛加合物。此外,酒精滥用也可能导致其他类型的蛋白加合物的形成,如malondialdehyde-acetaldehyde混合动力车和羟乙基protein-adducts。乙醛加合物启动免疫原性反应,引起构象变化和失活的加合物目标,或触发异常的蛋白质降解,造成酒精器官疾病(图的发展1)。Malondialdehyde-acetaldehyde加合物被发现是蛋白质的主要抗原决定基丙二醛改性后在动脉粥样硬化(63年]。抗体的血清醛的加成物已发现动脉粥样硬化病变患者和与动脉粥样硬化的进展。众所周知,动脉粥样硬化发展的蛋白质和修改的和/或大分子复杂功能在细胞水平上(63年]。支持,ER应激反应的证据被发现与心脏超表达转基因小鼠的抗利尿激素增加乙醛接触(56,57]。IRE1 ADH转基因增加感应,eIF-2GRP78,剁碎,加重慢性酒精ingestion-induced心肌功能障碍和肥大。进一步,在急性乙醇中毒的小鼠模型,抑制抗利尿激素的差别会导致对这些GRP78 mRNA水平(64年]。这表明乙醇代谢和ER应激反应之间的因果关系。乙醛加合物也会影响ER Ca2 +处理大鼠心室细胞(65年,66年),这可能扰乱ER钙稳态中发挥重要作用在stress-mediated细胞损伤(67年]。针对酒精剂量体内,肌动蛋白的I型和II型纤维主要发现了老鼠的肌肉形成稳定的共价与乙醛加合物68年]。组织化学分析表明,unreduced-acetaldehyde-protein加合物是位于sarcolemmal(即。,muscle membrane) and subsarcolemmal regions, which perturbed the membranes and increased protein and enzyme activity of sarcoplasmic-ER Ca2 +atp酶,导致肌肉细胞死亡和酒精性肌病。此外,乙醛加合物在中枢神经系统中发现这可能是负责酒精ER应激反应。在一个酒鬼的大脑不断喝酒时突然去世,乙醛加合物是免疫识别(69年]。在小鼠模型管理Lieber-DeCarli液体饮食和酒精,乙醛加合物容易退化中发现神经元在大脑皮层(70年]。的神经区域,酒精ER应激反应发生与乙醛加合物。在年轻的老鼠,ethanol-induced增加ER应激蛋白标志物被发现分布在大脑皮层的特定区域的未成熟神经元,海马和丘脑(54]。因此,虽然大多数身体的器官可以被所影响乙醛,心脏和骨骼肌细胞和神经元似乎特别容易乙醛加合物导致ER应激和损伤。
4.2。同型半胱氨酸毒性和ER应激
同型半胱氨酸(Hcy)是一个正常的中间参与新陈代谢的必需氨基酸acid-methionine(图1)。细胞过度Hcy是有毒的。异常升高血液中Hcy水平,医疗条件称为半胱氨酸(HHcy),是一个独立的危险因素在心血管,神经退行性疾病、糖尿病、肥胖、和肝脂肪变性32,71年- - - - - -73年]。人们普遍认为氨酰基硫代酸酯同型半胱氨酸thiolactone (HTL)源自Hcy编辑在蛋白质合成有助于Hcy的毒性(74年,75年]。HTL经历不仅亲核,可以促进乙醛的存在,但也亲电反应形成蛋白加合物或homocysteinylation蛋白赖氨酸侧链和/或其他自由胺组(75年]。这些反应导致蛋白质和触发malfolding ER应激反应。证据表明HHcy ER应激和酒精性肝损伤有建立在细胞和动物模型16,18- - - - - -20.,32]。胃内的酒精饲养展出大于5倍增加小鼠血浆Hcy [18,34,35]。Hcy代谢正常,remethylation蛋氨酸由蛋氨酸合成酶催化(MS)使用叶酸作为甲基供体和betaine-homocysteine甲基转移酶(BHMT)使用甜菜碱作为甲基供体。长期饮酒导致的扰动蛋氨酸代谢出现酒精HHcy作出贡献。酒精会抑制酶活性的女士在小鼠和大鼠,减少mRNA的表达BHMT和老鼠女士(16,17,34,76年- - - - - -79年]。同时在胃内的甜菜碱喂养alcohol-fed小鼠减少酒精HHcy并行和废除ER应激反应与降低ALT和改良,饮酒导致的坏死性炎症的细胞凋亡,脂肪肝18]。在培养HepG2细胞,BHMT过度抑制Hcy-induced ER应激反应,脂质积累,和细胞死亡77年]。在初级小鼠肝细胞,抑制BHMT通过RNA干扰强Hcy-induced但不是tunicamycin-induced ER应激反应和细胞损伤77年]。转基因小鼠表达人类BHMT器官肝脏对酒精或外围高蛋氨酸和低叶酸饮食诱导HHcy和脂肪肝78年]。在胃内的alcohol-fed老鼠,BHMT诱导,最小化的影响抑制女士对Hcy水平和随后的ER应激反应和损伤(79年]。使用14鼠标菌株进行的一项调查中,伊万Rusyn发现酒精HHcy与饮酒导致的肝脏陪审团(个人通讯,2011)。因此,上面的几行证据支持Hcy毒性饮酒导致的疾病的致病因素。
4.3。山姆/ SAH比率,表观遗传变化和ER应激
有两种类型的重要基因表达的表观遗传规则:胞核嘧啶在CpG二核苷酸的DNA甲基化和组蛋白修饰(80年,81年]。异常的表观遗传变化参与越来越多的障碍的病因,如酒精依赖。全球hypomethylation DNA在肝脏和外周血细胞的DNA甲基化在动物模型和人类受试者已报告有酒精依赖(82年- - - - - -86年]。这是因为DNA甲基化一般取决于甲基供体S-adenosylmethionine (SAM)和抑制了S-adenosylhomocysteine (SAH)。山姆和长官都参与蛋氨酸代谢(87年,88年]。细胞内,山姆是脱甲基的长官,这是很容易转换成Hcy remethylated蛋氨酸。血浆Hcy不是代谢和代表Hcy的累计出口从肝脏和其他组织。饮酒增加水平的山姆和减少SAH和/或Hcy水平下降导致山姆长官比(图1)[76年,78年,87年- - - - - -92年]。因此,酒精肝甲基化能力有显著影响。证据证明表观遗传影响酒精ER应激是新兴17,82年]。66年,男性酒精酒精依赖患者Hcy水平长期过高与DNA甲基化在启动子区域的增加homocysteine-inducible ER蛋白质(爬虫)和降低血液中的爬虫mRNA的表达(93年,94年]。减少爬虫是紧随其后的是一个致命的ER应激水平,线粒体功能障碍,在发展和成人大脑的神经元细胞死亡(94年]。因此可想而知,酒精Hcy调节爬虫和通过表观遗传机制导致ER应激和损伤。对组蛋白的表观遗传修饰,据报道,酒精会导致剂量和时间的选择性乙酰化组蛋白H3-K9在培养肝细胞95年,96年]。胃内的乙醇增加了管理的乙酰化水平H3-K9 2 - 3折的老鼠的肝脏12 h后(97年]。进一步分析表明,乙酰化作用是增加组织具体是在肝、肺、脾而不是从其他器官组织测试。因此,虽然其他的压力如MAPK信号途径可能参与,ER应激通路上的酒精表观遗传效应可以更相关。例如,在两个胱硫醚β合酶杂合的(CBS+ /−)和野生型小鼠(WT)饲料乙醇为4周胃内的注入,肝病,减少肝脏山姆,海拔在肝脏SAH,山姆/ SAH比率减少观察(17]。肝ER应激标记包括GRP78, ATF4,剁碎,半胱天冬酶12,SREBP-1c调节和消极与山姆/ SAH比率对酒精的反应。此外,trimethylated组蛋白H3 lysine-9 (3 meh3k9)蛋白质含量在小叶中心区通过免疫组织化学方法显示减少ethanol-fed老鼠。的启动子区域的水平3 meh3k9 GRP78, SREBP-1c,切透露具体由染色质免疫沉淀反应试验只在哥伦比亚广播公司(CBS)减少+ /−老鼠酒精。CBS参与transsulfuration Hcy以来,研究结果表明,CBS消融和酒精喂养损害蛋氨酸代谢的相互作用,导致表观遗传修饰的ER应激信号通路。此外,UPR的关键调制器sXBP1最近被发现是一种非组蛋白的蛋白质乙酰化的目标由p300和NAD脱乙酰作用介导的+端依赖第三类脱乙酰酶SIRT1 (sirtuin蛋白1)(98年,99年]。SIRT1是证明酒精行动的主要目标之一,影响TNF -在巨噬细胞和改变生产葡萄糖和脂质在肝脏代谢导致肝脂肪变性和炎症(One hundred.- - - - - -102年]。SIRT1可能还在饮酒导致的ER应激反应中发挥作用和损伤通过表观遗传机制。
4.4。氧化应激和破坏的Ca2 +或铁稳态和ER应激
呃,经过氧化蛋白质折叠的蛋白质。PDI是一个关键oxoreductase催化二硫键的形成与顺向代活性氧(ROS)在氧化蛋白质折叠(19,103年]。ROS控制通常是由于细胞谷胱甘肽维持PDI反复再生的能力,形成二硫桥(103年- - - - - -105年]。然而,慢性乙醇消费增加多种活性氧的生产,包括超氧化物、H2O2、脂质过氧化物和过氧亚硝基1,13- - - - - -15]。酒精ROS减少谷胱甘肽水平,增加氧化谷胱甘肽,它打破了ER的氧化还原状态(图1)。这种损失的氧化还原内稳态扰乱氧化折叠,使PDI无效的催化氧化还原循环导致更多的利用减少谷胱甘肽。谷胱甘肽的耗竭产生过多的活性氧,引发ER应激。抗氧化治疗,切删除或翻译衰减被证明能减少氧化应激和保存ER函数(19- - - - - -23]。乙醇迅速导致培养的神经细胞氧化应激和抗氧化剂阻止酒精的强化ER应激和细胞死亡54]。协会的ER应激反应与氧化谷胱甘肽被发现在胰腺腺泡细胞的ethanol-fed老鼠(47]。HepG2细胞,乙醛受损的线粒体谷胱甘肽运输和刺激线粒体胆固醇含量,后者之前是水平的提高SREBP1无常(106年]。动物慢性接触酒精或超表达肝细胞细胞色素CYP2E1的增加超氧化物歧化酶(SOD)的表达和激活核因子红细胞两个相关因子2 (Nrf2),这是一个ER应激反应因子(14,107年- - - - - -109年]。这些证据表明ER应激和活性氧产量之间的亲密关系。此外,酒精氧化应激中起关键作用可能相互交错ER应激与线粒体之间的压力,可通过介导的细胞内钙和铁。酒精或Hcy诱发脂质成分的改变影响ER和磷脂酰胆碱的比例(PC),磷脂酰乙醇胺(PE) (20.,78年]。改变的PC / PE比破坏钙稳态引起内质网应激(110年]。ER应激下,异常的细胞内钙释放2 +从ER通过肌醇1 4 5-triphosphate受体(IP3R)通道导致过度线粒体Ca2 +吸收,进而促进活性氧的生产和通过多种影响线粒体(细胞凋亡67年,111年,112年]。升高血清铁指数(转铁蛋白饱和度、铁蛋白)和肝铁过载经常观察酒精性肝病患者(113年- - - - - -117年]。过多的铁损害线粒体iron-sulfur集群生成缺陷heme-containing细胞色素c和细胞色素氧化酶导致线粒体活性氧过剩[118年]。肝脏抗菌多肽铁体内平衡调节、循环抗菌肽合成在肝细胞(119年]。至关重要的是,ER应激反应可以调节表达hepcidin (19,29日,120年]。因此存在一个恶性循环:酒精ROS和/或ER应激损伤线粒体通过铁,这反过来增强活性氧和进一步强调了呃,所有这一切可能引起严重的酒精损伤协同作用着。
4.5。协同ER应激的酒精、药物、病毒感染和环境
在中度急性酒精或慢性酒精浓度可能不会引起容易检测ER应激反应在某些细胞和动物模型29日,47]。这并不排除了潜在的酒精诱导ER应激。事实上,ER应激可以诱导协同酒精的环境因素,遗传倾向,药物,或病毒感染。首先,它是最近指出,加速酒精患者吸烟可能导致胰腺炎的发展从一个加法或乘法效应由ER应激反应(47]。第二,在一个小鼠模型的肝脏特异性删除Grp78,低级口服酒精喂养不诱导HHcy中经常看到老鼠高剂量的酒精(29日]。然而,低酒精喂养激活SREBP1和非常规拼接Xbp1 (sXbp1)和减少Insig 1和ATF6及其下游目标如ERp57和肝脏中Derl3 GRP78淘汰赛中,导致加重肝脏中脂质积累。因此,上述Hcy-ER压力机制相比,Grp78删除代表一个遗传倾向,揭露一个独特的机制酒精诱发ER压力,通常在很大程度上是被补偿变化在正常动物或可能在大多数人口中度饮酒。同样,某些药物加强酒精ER应激反应。例如,一些艾滋病毒蛋白酶抑制剂(HIVπ)用于抗艾滋病病毒治疗会引起副作用,如血脂异常和肝损伤(29日,121年,122年]。部分艾滋病病毒感染者通常与此同时使用或滥用酒精导致更严重的肝损伤。底层机制之一是严重的ER应激反应是由酒精和艾滋病药物引起的。已经证明,单一填喂法定量酒精单独或例如lopinavir结合并没有导致野生型(可检测肝损伤29日]。然而,填喂法治疗酒精+两个艾滋病药物导致血浆ALT显著增加以及激活砍,ATF4, sXbp1。因此,酒精会加重一些艾滋病毒药物引起的ER应激和随后的损伤。第三,众所周知,酒精的ER应激sensor-IRE1激活和饮酒导致的促炎细胞因子如TNF的积累、il - 6和MCP-1激活物和/或NF -B途径调解组织/器官损伤(9,10,23,29日,37- - - - - -39]。这个途径重叠可能ER应激和炎症之间的相互作用的结果。可能的情况是,轻度ER应激下中度酒精剂量对ER功能产生负面影响,使细胞更容易受到炎症信号,随后增加通过物途径ER应激反应和损伤。第四,酒精可以使敏感感染病毒的细胞ER应激和凋亡。据报道,丙型肝炎病毒(HCV)感染导致细胞ER应激动物模型以及在慢性丙肝患者123年- - - - - -125年]。丙肝病毒直接诱发脂肪变性和肝细胞癌(HCC)的发展,这是与在转基因小鼠氧化应激状态丙肝病毒核心蛋白(126年,127年]。有临床证据表明酒精代谢增加丙肝病毒复制和调节宿主反应丙肝病毒(128年,129年]。丙肝病毒非结构蛋白5 a (NS5A)本地化ER和丙肝病毒复制的一部分复杂,形式改变细胞质膜的结构。膜结构触发ER应激和UPR导致ER Ca的释放2 +商店和随后的氧化应激(124年]。此外,丙肝病毒核心之间的相互作用和线粒体电子传递链的不稳定导致增加活性氧的生产(130年,131年]。因为酒精扰乱Ca2 +体内平衡和促进活性氧生成,可想而知,ROS介导饮酒和丙肝病毒感染之间的协同互动。
5。结束语
而大量的不同的应激反应和病理通路都牵连到ethanol-induced损伤(1,7,13- - - - - -15),ER应激的发生主要器官包括肝脏、大脑、胰腺和酒精障碍心坚定支持它的贡献作用。酒精会导致改变在许多特定的ER压力和UPR所涉及的步骤。饮酒导致的ER应激的潜在原因直接或间接与酒精代谢有关,其中包括但不限于有毒乙醛和同型半胱氨酸修饰蛋白质,氧化应激CYP2E1功能受损和扰动或铁钙稳态,山姆长官比和后续生化的改变或表观遗传修饰,而且,最重要的是,这些因素之间的相互作用。每个因素可能造成或多或少的感应ER压力取决于组织/器官或实验模型、酒精暴露剂量和持续时间,和其他环境因素的存在。目前的调查和结论酒精ER应激出现取决于积极的识别选择性ER应激反应的分子标记,结论,有时会误导人。例如,ER应激UPR是动态的。它可以保护大多数ER标记时,积极发现大多数标记时,潜在的有害或消失。保护的时间和数量目前无法定义。因此,而负面观察ER应激标记可能没有必要排除酒精ER应激的存在。未来的研究应该针对发展中敏感的标记,尤其是表观遗传标记,识别酒精ER应激,在定义的时间和动态使用两个急性和慢性酒精ER应激和损伤模型。 Another point is that the ER is a cytosolic network that communicates readily with other cellular loci such as mitochondria, lysosome, cytoplasm, and nucleus. Simultaneous appearance of alcoholic dysfunctions of the other loci such as ATP depletion, abnormal degradation of the inside materials, oxidative stress, and numerous other stress responses could overshadow the role of ER stress in alcoholic diseases. Thus, the role of alcoholic ER stress in organ disorders can be defined precisely by studying complex interplays among the organelles and loci in disease pathogenesis, which could provide better therapeutic strategies targeting the ER. Finally, with respect to the therapeutic interventions at alcoholic ER stress, possible approaches include lowering homocysteine and raising SAM by nutritional support with betaine or folate [16,20.,32),改善蛋白质折叠用化学女伴PBA (4-phenylbutyrate钠)和TUDCA [19,20.,29日),阻断eIF2通过使用脱磷酸化salubrinal [132年,改善活性氧的生产使用抗氧化剂氧化蛋白质折叠。然而,临床试验的结果并不是可用的。每个单独个体的方法可能不是一个简单的或普遍的治疗饮酒导致的发病机制非常复杂。预计正确结合治疗的有益的代理可以是有效的。
确认
这项工作已经由国家卫生研究院的基金R01AA018846, R01AA018612, R01AA014428和南加州大学肝病研究中心(P30的DK48522)和南加州ALPD研究中心和肝硬化(P50 AA11999)。作者感谢n . Kaplowitz博士和研究生和学者为研究做出了贡献。