慢性FAAH减少则行为的抑制和改善齿状回扩散后慢性不可预知的接触压力

文摘

抑郁症的症状如快感缺乏和绝望可以异常的产品适应压力条件。慢性不可预知的应力模型(CUS)可以生成增加-肾上腺轴(HPA)的活性和诱导减少生成信号和神经祖细胞的增殖在成年人的齿状回,一起增加氧化应激。水平的神经叫花生四烯酸乙醇胺(AEA)似乎影响这些depression-by-stress-related可以调制特性和脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)。我们旨在评估FAAH抑制剂的影响,URB597,则行为和神经扩散的老鼠受到客户的典范。URB597是腹腔内接种剂量为0.2毫克/公斤CUS后14天。快感缺乏,则行为和绝望中评估和强迫游泳测试,分别。改变在HPA轴层面分析了使用肾上腺的相对重量和血清皮质酮水平。氧化应激和脑源性神经营养因子(BDNF)也被评估。荧光免疫组织化学测试进行的免疫反应性BrdU和Sox2 colabeling神经前体细胞的比较。URB597能够扭转则管理行为产生后在小鼠模型。 Likewise, other physiological responses associated with CUS were reduced in the treated group, among them, increase in the relative weight of the adrenal glands, increased oxidative stress, and decreased BDNF and number of neural precursors. Most of these auspicious responses to enzyme inhibitor administration were blocked by employing a cannabinoid receptor antagonist. In conclusion, the chronic inhibition of FAAH generated an antidepressant effect, promoting neural progenitor proliferation and BDNF expression, while reducing adrenal gland weight and oxidative stress in mice under the CUS model.

1。介绍

临床抑郁症是广泛和衰弱;它的特点是快感缺乏等症状和绝望的存在(1]。最近报道,超过3亿人(世界人口的4.4%)全球患有抑郁症;因此,它可能是一个在2030年指导因素的疾病负担。各种实验证据表明,抑郁症状可能的结果异常的慢性压力适应条件,从而增加-肾上腺轴(HPA)的活动(2,3)导致肾上腺损伤,包括腺肥大,加剧了反应性皮质甾酮(4]。这种情况下,加上缺乏血清素,有反响抑制神经营养因子水平,如脑源性神经营养因子(BDNF)和神经发生。因此,显著减少神经前体细胞的增殖在齿状回(DG)与抑郁症表型(5]。从这个意义上说,抑郁成人没有任何抗抑郁治疗有更少的颗粒神经元与健康对照组相比,前DG [6],它是一致的结果减少海马体积观察抑郁症患者(7]。此外,提高糖皮质激素水平在人类产生活性氧和氮生产和增加氧化应激,导致脂质过氧化增加(8]。目前,治疗抑郁症的药理伽马包括单胺氧化酶抑制剂、选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂,serotonin-norepinephrine再摄取抑制剂,三环类抗抑郁药(9]。然而,这些抗抑郁治疗并不是普遍有效10],其中许多导致严重的副作用,如认知障碍、性功能障碍、睡眠障碍,和尿潴留,从而导致治疗依从性差(11]。因此,我们看到迫切需要开发更有效和更安全的药物治疗抑郁症通过调制等各种神经传递系统的神经系统。这个系统由其特定的受体,大麻素受体1型和2型(分别CB1R和CB2R);它的内源性配体,2-arachidonoylglycerol (2-AG)和叫花生四烯酸乙醇胺(AEA);其夺回系统;和参与合成的酶:N-acyltransferase和磷脂酶D,和退化:脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)和monoacyl-glycerol脂肪酶(MAGL)的内源性内源性大麻素(12]。从这个意义上说,它已经表明,神经系统在某些神经精神障碍中起着重要的作用,特别是那些涉及情感障碍如焦虑和抑郁(13]。几个CB1R / CB2R受体激动剂被用来探索神经系统在抑郁症治疗目标。这些化合物的抗抑郁作用改善HPA轴扭转的障碍则行为已经在动物模型(14]。使用基因敲除小鼠CB1R也被假定为抑郁症的遗传模型,在突变小鼠显示增加抑郁行为,如增加静止在强迫游泳测试(置)与野生型同行(15]。有证据表明CB1R-mediated海马神经发生在活的有机体内C57小鼠进行的CB1受体激动剂合成arachidonyl-2-chloroethylamide管理局(16]。刺激,CB2R已能产生神经祖细胞增殖的健康小鼠海马通过mTOR1信号通路的激活17]。这些证据强调的重要性,这些受体的信号;然而,直接刺激由大麻素受体激动剂使受体的化合物的作用不如间接刺激和健壮的使这种策略容易产生副作用。因此,抑制FAAH MAGL,间接增加了神经系统的兴奋性降低水解的内源性大麻素可能是一个更有前途的治疗方法对抑郁障碍(18]。FAAH被描述为一个战略的抑制能力的脑源性神经营养因子(BDNF)的增大,与遗传易感性的老鼠,出现抑郁行为,也扭转了在这些主题19]。抑制FAAH能够增加血清素激活的神经元的放电频率中缝背和施加的减少抑郁行为,类似施加由西酞普兰和丙咪嗪在健康大鼠(20.]。然而,FAAH抑制的影响需要进一步分析了其他模型,模拟抑郁症的特征如慢性不可预知的应力模型(CUS)来理解他们的角色在神经发生和行为。CUS表明模型则行为产生影响,伴随着一系列的生理变化,如肾上腺重量的增加,肾上腺酮,和氧化应激,以及脑源性神经营养因子和神经发生是减少一个可靠的工具这一目标(21,22]。本研究旨在评估如果长期抑制的影响FAAH能够恢复神经发生和行为障碍小鼠受到CUS抑郁模型。

2。材料和方法

2.1。动物的准备

在这项研究中,87名男性C57BL / 6 j小鼠,每个重达25 - 30克,来自哈伦实验室(墨西哥城)。老鼠一直在12 h光暗周期,可以随意提供食物和水。实验程序都是符合规定的道德政策的伦理研究委员会基于Centro de Investigacion de Occidente (r - 2017 - 1305 - 6),实现了根据官方墨西哥规范笔名- 1999和- 062动物园动物园笔名- 033 - 1995,以及美国国立卫生研究院的指导的护理和使用实验动物(NIH 8023号出版物,1978年修订)。

2.2。药品监督管理局

本研究旨在评估慢性的影响抑制FAAH CUS模型的萧条。老鼠被随机分布在6组( 每组)如下:对照组收到客户的车辆没有博览会。URB597组收到URB597(由Piomelli证明选择性FAAH抑制剂和合作者2314天)每天一次(0.2毫克/公斤,i.p。;Sigma-Aldrich)。后CUS组车辆博览会到模型中。CUS + URB597收到相同的药物治疗URB597 CUS完成集团开始一次。最后,他因+ RIM + URB597组利莫那班(RIM) (CB1R拮抗剂,1毫克/公斤,i.p。Tocris)每天一次30分钟每个URB597政府之前,这些开始一旦CUS就完成了。

2.3。慢性不可预知的应力模型(CUS)

CUS模型被用来模拟行为和抑郁症的病理生理条件(24]。这个模型是帕特森的改性技术(25),它由应用程序的以下因素:闪光灯在一个黑暗的房间里,床锯末湿,水被剥夺,剥夺他们的食物和水,在45°倾角的笼子里的水平轴,过度拥挤(老鼠被放置4每箱的空间 厘米),改变从亮到暗每15分钟。这些压力都是随机进行的(这样的动物不能预测刺激)的出现了一天一次一段2小时每天14小时,14天,在光阶段和2小时的黑暗期。

2.4。评估血浆皮质酮浓度

我们量化皮质甾酮浓度在老鼠不暴露和接触模型的一半段(7天)和总段CUS模型(14天),以验证其效果。动物被斩首,血清收集后允许血栓和离心机在1000 g×15分钟,然后储存在−80°C到化验。血清皮质酮浓度是衡量使用商业酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒制造商的指示后(CUSABIO EA66,牛津生物医学研究,武汉,中国)。标准曲线的线性回归方程建立了基于标准的浓度。光密度(OD)解决方案的量化了微型板块分光光度计在450海里。这个测试是使用15老鼠每组(5)其余的动物被分配给组先前所描述的文本。

2.5。硫代巴比土Acid-Reactive物质(TBARS)测定

每组六个动物被斩首,海马收集,立即放在干冰,储存在−80°C到化验。样品在一个标准的均质裂解缓冲(100毫米三羟甲基氨基甲烷、液pH值7.4,150毫米氯化钠,EGTA 1毫米,1毫米EDTA, 1% Triton x - 100和钠脱氧胆酸盐0.5%)和蛋白酶抑制剂的解决方案(完成™;Sigma-Aldrich, 05年056 489 001 30分钟)和离心机在13000 rpm。脂质过氧化水平测量使用TBARS分析工具包FR22(牛津生物医学研究)根据制造商的指示。在这种方法中,形成的过氧化脂质聚集丙二醛(MDA),脂质过氧化作用的最终产品;这个分子与2-thiobarbituric酸(稍后通知)反应生成希夫碱。这些配合物表现出颜色的浓度可以确定spectrophotometrically在586毫米。表达的结果μ的丙二醛(MDA)。

2.6。行为测试

行为方面的评估,飞溅和强迫游泳测试(置)是用来测量则行为(图1)。

2.6.1。启动测试

测试会话包括应用10%的蔗糖溶液洒水(100μL)对动物的背部,然后把它放在一个丙烯酸缸(20厘米直径30厘米高);他的一举一动被视频记录。美容领域的解决方案被测量的延迟和总时间,以及每个打扮和修饰的平均持续时间在会话期间(26]。所有这些参数被定义为一种快感缺乏实验对象。换句话说,越来越越修饰行为和降低延迟,小老鼠(所表现出的快感缺乏27]。小鼠前20分钟的习惯没有刺激的地方录像。

2.6.2。强迫游泳测试(置)

后置是古典协议从Porsolt et al。28绝望),也被称为行为测试,基于一种啮齿动物对溺水的威胁的反应,结果已被解读为对消极情绪的措施。老鼠被放置在透明玻璃圆筒( 装满水的直径)(25°C),大约15厘米深,阻止它们的尾巴触及底部。第一次会议(预测)是为了进行条件的老鼠不可能逃离绝望的后续评估。24小时后,鼠标再次接受测试5分钟评价所花费的总时间固定在整个测试(绝望),定义为缺乏运动的情况下,除了需要运动保持浮出水面(29日]。与摄像头测试会话记录,静止的持续时间由3种不同的实验评估得分。所有的老鼠都遵循同样的实验计时图从第0天开始,最终在29天行为评估。

2.7。免疫印迹分析

前面描述的匀浆用于试验。蛋白质浓度测定用洛瑞的方法。样品(30μg总蛋白)被SDS-polyacrylamide凝胶电泳分离,然后转移到PVDF膜。5%脱脂牛奶的膜被Tris-buffered盐水,然后一夜之间在4°C的环境与各自的主要抗体anti-BDNF抗体(1:1000年,AB108319 Abcam)或反β肌动蛋白抗体(1:5000,ma1 - 140 ThermoFisher)。洗后与Tris-buffered盐水渐变20 (TBST),膜与生物素化的孵化2 h山羊anti-rabbit免疫球蛋白g(1: 1000年,英航1000;矢量实验室)作为第二抗体。5洗(PBS-Tween-20 0.05%)后,膜与ABC孵化精英工具包(PK6100;向量实验室)1 h,随后,细胞膜是diaminobenzidine (D5905;σ)。蛋白表达是评估使用并且ImageJ软件(美国国立卫生研究院的韦恩Rasband,版本1.51 j8),和获得的数据规范化的每行描述适合单个蛋白质的分析低音和合作者30.),然后使用相应的表达β肌动蛋白作为内部控制在每一个样本。数据报告的规范化面积的比例相对于控制和提出的意思是至少6个独立的实验。

2.8。荧光免疫组织化学测定神经前体扩散的BrdU + / Sox2 +细胞

为此,5-bromo-2 - - - - - -脱氧尿苷(BrdU) (B5002;Sigma-Aldrich)管理前两小时牺牲i.p的剂量100毫克/公斤。在生理盐水。立即,老鼠与氯胺酮麻醉(100毫克/公斤。,i.p.) and xylazine (15 mg/kg, i.p.) and perfused intracardially with a 0.1 M PBS (phosphate-buffered saline) solution followed by 4% paraformaldehyde (PFA) solution in PBS. After perfusion, the animal’s brains were removed, left in fresh PFA fixative for 24 h, and washed 3 times with 0.1 M PBS, and finally, coronal vibratome slices (35 μ米,徕卡VT1000E;徕卡微系统公司位于德国)地区的总干事(前囱1.70到0.14毫米)据Paxinos和富兰克林(31日]。从每一个大脑,6收集组织/个人,每片175之间的距离μm。组织样本处理2 N HCl 10分钟37°C,紧随其后的是0.1米硼酸缓冲pH值在8.5十分钟。大脑部分清洗四次在0.1 PBS和孵化屏蔽解决方案(PBS, 0.1 M,特里同x - 100, 0.03%,和10%胎牛血清)50分钟。随后,一夜之间,自由浮动的样本被孵化的主要抗体鼠免疫球蛋白g anti-BrdU,细胞增殖的标记(1:500;英国Kidlington Bio-Rad;猫# OBT0030), anti-Sox2神经干细胞的标记(1:500;美国微孔,Billerica的;猫# AB5603),在4°C。部分被冲洗4×0.1 PBS和孵化屏蔽含有共轭二次抗体溶液(1:1000 Alexa面粉488 anti-rat猫# - 21208和1:1000 Alexa面粉594 anti-rabbit猫# R37117 ThermoFisher,沃尔瑟姆,妈,美国)在室温下1小时。冲洗后(4×0.1 PBS),核与DAPI染色完成(Abcam、剑桥、马、美国;猫# ab104139)。 The sections were washed with 0.1 M PBS and mounted on glass slides and covered with Vectashield mounting media (Vector Laboratories, Burlingame, CA, USA; Cat# H-1000). All slices from each mouse were counted to a total of 12 DG per mouse (6 per hemisphere) ranging from -0.94 to -2.8 mm relative to the bregma. Every DG was analyzed entirely counting all positive cells following the subgranular zone, taking in a count from 1 field to 3 depending on the anteroposterior exact location of the slice. The slices were analyzed in an Axioskop Zeiss microscope, and photomicrographs were taken with an OLYMPUS DP70 camera. Then, the channels were separated and merged with the ImageJ program to count all merged marks per subgranular zone of DG per slice.

2.9。肾上腺的相对权重

肾上腺提取固定过程后,从腹膜后获得的结缔组织位于肾脏,消除脂肪组织,然后在分析天平称重。固定组织干前5分钟测量体重,避免错误的重残的修复解决方案。相对肾上腺重量(毫克每一双干腺/总每个老鼠的体重g)计算如前所述[32]。

2.10。统计分析

Kolmogorov-Smirnov测试是用来验证数据正常。随后,没有通过测试的数据由克鲁斯卡尔-沃利斯检验进行了分析。浮置板轨道是0到15天之间的比较评估一个未配对的学生 - - - - - -执行测试,对比多个组与双向方差分析后跟Holm-Sidak多重比较检验。事后比较只有后主要因素显示统计学意义;主要因素是客户使用两个层次(现在或缺席(控制))和药物治疗三个层次(车辆、URB597和RIM + URB597)。一个 被认为是具有统计学意义,我们在GraphPad棱镜8软件进行了分析。

3所示。结果

3.1。皮质甾酮血清水平

评估CUS影响糖皮质激素水平,ELISA测试执行检测老鼠最丰富的糖皮质激素,肾上腺酮。在不同人群血清皮质酮浓度得到CUS模型(0)7、14天。统计分析显示,皮质甾酮浓度显著增加7天( ng / mL)相比,天0没有压力( ng / mL, )。增加后的老鼠没有14天的压力( ng / mL)(图2(一个))。

3.2。肾上腺相对体重

CUS模型生成肾上腺的变化。相对体重的肾上腺被量化为腺重量在毫克/体重克的实验设计。交互的双向方差分析显示的意义: :20.90, ;因子治疗: :7.72, ;和因素,因为 :84.24, 。我们的结果显示一个显著增加( )相对体重的肾上腺在动物身上进行CUS与对照组相比。此外,治疗后与URB597 CUS (CUS + URB597)造成显著降低( )肾上腺的相对重量相比CUS组。有趣的是,这种效应引起URB957显著逆转的前政府CB1R拮抗剂。由于显著增加( )肾上腺的重量,观察CUS + RIM + URB597组CUS +城市组相比,值得一提的是,在动物身上只有URB597治疗,肾上腺的重量比对照组(图并没有改变2 (b))。

3.3。TBARS化验

的双向方差分析化验显示意义的交互: :25.95, ;因子治疗: :4.90, ;和因素,因为 :50.45, 。老鼠接受了CUS模型显示的MDA显著增加海马相比对照组( )(见图3)。这些影响的CUS被抑制FAAH恢复URB597管理;因此,CUS + URB597集团分崩离析MDA水平独自与客户( )在这个地区。最后,在这个试验中,当对手CB1R管理,MDA水平的复活(CUS + RIM + URB597与CUS + URB597)显著( )。

3.4。强迫游泳测试

长期有压力的动物中表现出显著增加在静止的时间相比,控制动物。静止时间秒也显著大于( )浮置板轨道后15天在CUS模型相比,控制测试在0天(图4(一))。总不动时间的双向方差分析在22天显示意义的交互: :25.52, ;因子治疗: :11.18, ;和因素,因为 :61.42, 。总不动时间的双向方差分析天29显示意义的交互: :30.29, ;因子治疗: :27.12, ;和因素,因为 :125.6, 。对照组显著差异与客户维护组在测试22天( )和测试在29天( )。,FAAH抑制剂治疗组(CUS + URB597)显示显著差异对测试22天(CUS集团 )和测试在29天( )。另一方面,造成的影响URB597 CUS被封锁后动物群体接受政府的RIM (CUS + RIM + URB597),显著增加时间的静止观察天22相比CUS + URB597组( )。这些影响是保持直到29日( )(数据4 (b)和4 (c))。特别是URB597之间的显著差异和CUS + URB597组观察到29天这个实验( )。

3.5。启动测试

延迟新郎的双向方差分析显示意义的交互: :11.22, ;因子治疗: :15.58, ;和因素,因为 :42.30, 。新郎的总数的双向方差分析的显示意义的交互: :9.45, ;因子治疗: :20.61, ;和因素,因为 :14.69, 。本文提供的数据(图5)表明,动物受到CUS协议被忽视的外套打扮相比对照组。这是说明了增加延迟开始第一个修饰( )和减少总数( )新郎。动物对待URB597 CUS (CUS + URB597)显示减少延迟开始第一个修饰( )和增加( )在新郎的总数,而该集团正在独自前来。有趣的是,这些效应引起URB957明显逆转CB1R拮抗剂RIM的前政府。CUS + RIM + URB597组延迟时间呈现显著差异( )在新郎的总数( ),分别对CUS + URB597组。特别是URB597之间的显著差异和CUS + URB597组观察培训对这次试验的总数( )。

3.6。脑源性神经营养因子的表达

海马BDNF蛋白表达的不同群体呈现在图6。交互的双向方差分析显示的意义: :389.8, ;因子治疗: :452.3, ;和因素,因为 :397.1, 。在海马BDNF蛋白的水平显著降低CUS组与对照组( )。治疗慢性URB597 (CUS + URB597)在海马BDNF表达升高,而组仅接受客户( )。另一方面,造成的影响URB597 CUS被封锁后动物群体接受政府的RIM (CUS + RIM + URB597),分别对CUS + URB597集团( )。

3.7。BrdU / Sox2双荧光免疫组织化学

标签增殖细胞,我们注入100毫克/公斤的前两小时BrdU牺牲(图7(一))。Sox2-positive细胞的双向方差分析的每个字段显示意义的交互: :3.53, ,和因子治疗: :9.30, ,而不是独自CUS差异的因素 :0.02, 。我们的数据表明,Sox2 CUS组细胞的数量明显较少,与对照组相比 )。有趣的是,我们还可以观察到该集团客户+ URB597显示在这些阳性细胞显著增加相比CUS集团( )(图7 (b))。,BrdU-positive细胞的双向方差分析的每个字段显示意义的交互: :6.78, ,和因子治疗: :20.86, ,而不是独自CUS差异的因素 :4.00, 。这些结果表明,BrdU CUS组细胞的数量与对照组相比显著较小( )(图7 (c))。最后,双向方差分析BrdU - / Sox2-positive每个字段显示细胞相互作用的意义: :3.19, ,和因子治疗: :14.81, ,而不是独自CUS差异的因素 :4.30, 。这个双标记的结果类似于单一计算上述但是有更多的差异。CUS Double-positive细胞组与对照组相比显著较小( )。有趣的是,我们还可以观察到该集团客户+ URB597显示在这些阳性细胞显著增加相比CUS集团( )。然而,URB597诱导效应逆转的集团管理CB1R拮抗剂CUS + RIM + URB597而CUS + URB597集团( )(图7 (d))。特别是URB597之间的显著差异和CUS + URB597组观察到每个字段只在double-positive细胞的数量对于这个实验( )。

4所示。讨论

在目前的研究中,暴露于CUS诱发小鼠则行为,以及显著减少的表达的主要神经前体subgranular DG在海马区。损伤造成的压力是不同的生化改变,改变大脑内稳态的结果,整个神经系统,因此个人的行为,导致氧化应激增加,促炎的过程中,线粒体功能的损耗,并改变细胞信号的机制,其中[33]。为了减轻这些影响,有不同的药理方法;然而,最具创新之一是刺激神经系统。据我们所知,这是第一个研究调查的神经保护作用,抑制FAAH酶可以通过长期施加CUS URB97在小鼠模型的管理。CUS模型被采用为抑郁症的神经生物学研究工具。它的正确性不仅依赖于面对标准(这是基于代则行为),也可预见性和建构效度。这些最后提到的相关标准模型响应实际批准治疗(因此可预测性的评估新药)和生理、分子、形态生物标记和其他客观可测特征出现在诊所(建构效度),分别。它的好处是一个通用的方法在活的有机体内抑郁模型与遗传无关,因此给更多信息环境条件的原因,而模型的一个限制是,临床使用的翻译至少复杂是因为老鼠和人类之间的差异(21,22]。

4.1。URB597对CUS模型中的生物标志物的影响

考虑到长期的压力和抑郁之间存在密切的关系,行为,我们决定调查皮质类固醇水平应力的主要生物标志物之一;同样,以获得更多的信息,我们分析肾上腺的相对权重。皮质甾酮浓度测定在基线和天7和14 CUS接触。我们的结果表明,动物的接触客户生成一个皮质甾酮水平显著增加7天的接触,这些值减少14天。皮质甾酮水平的高度是一致的与其他作者的结果类似的模型2,34,35),虽然在这些研究只是测量结束时治疗。另一方面,一项调查由龚et al。4),与CUS模型,描述了一个持续增加皮质甾酮从天2到8的接触。在这个调查,一群动物接受压力也使用运动约束模型(单压力);有趣的是,这类皮质甾酮2天达到顶峰,逐步减少,表明CUS保持皮质甾酮水平升高可能再由于较低程度的习惯。急性压力的模型如睡眠不足也获得提高肾上腺酮不维护,在动物身上剥夺的很长一段时间(34]。有两个可能的解释的增加皮质甾酮和随后的减少在CUS我们发现这个分子。第一个暗示负反馈在HPA轴后依然存在甚至多动下,客户36]其次,呼吸困难,肾上腺皮质无法满足对糖皮质激素和它的需求减少,即使有高浓度的激素adrenocorticotropin (ACTH) [37]。其他的证据提出了测量的相对重量肾上腺HPA轴的调节异常的指标在不同抑郁模型(32]。动物受到CUS协议表现出增加皮质甾酮含量和增加肾上腺重量(38]。这些腺体的相对体重的增加可能暗示增加的最大皮质甾酮反应ACTH (39]。我们的结果显示肾上腺的相对重量的增加与CUS模型,这是符合其他调查2,40]。有趣的是,我们发现的相对重量集团管理CUS + URB597相比,CUS低。从这个意义上讲,肾上腺皮质类固醇生成人体肾上腺内通过CB1R直接影响神经系统。希拉德和合作者41]讨论了神经的语调负调节HPA轴的活动。建议在接触压力,神经通过待定机制水平迅速下降,导致抑制解除glutamatergic预测PVN和允许的激活下丘脑(42]。工作由齐格勒和合作者37]表明,大麻素受体CB1R和肾上腺,CB2R表达和激活这些受体的anandamide抑制皮质甾酮的释放。因此,肾上腺的重量下降可能表明一个抑制作用在HPA轴由大麻素系统的不同部分,反之亦然(43]。直接影响的应激激素,如糖皮质激素,在大脑的诱导氧化损伤已被证明(44]诱导大脑氧化负荷显著增加prooxidant(脂质过氧化和亚硝酸盐水平)标记和大幅下降的抗氧化防御系统(过氧化氢酶、谷胱甘肽水平降低)。现在,众所周知,因此氧化应激和脂质过氧化反应出现在抑郁症患者和那些更容易受这些疾病,像长者个人45,46]。作为CUS模型的一部分,不同的氧化特性等已报告更高的MDA和活性氧。作为的一部分,我们的研究结果,抑制的FAAH URB597能够阻止MDA浓度的增加。虽然URB597分子本身对他的结构,提出了一种抗氧化剂影响调制器的脂质介质最近[47),最可能的和很好的描述机制发挥抗氧化作用是通过促进NRF2蛋白质的活动。该转录因子负责cytoprotective抗氧化蛋白的生物合成hemoxigenase-1 (HO-1) n-quinone氧化酶(NQO1)和glutamate-cysteine连接酶(GCLc)。所有这些证据做出一个令人信服的解释这个药物的抗氧化剂的优势策略48]。

4.2。URB597对行为的影响测试和脑源性神经营养因子的影响

目前的工作成果建立的长期的管理URB597引起强迫游泳的抗抑郁行为(绝望)和启动测试(快感缺乏)。临床前研究表明,药理的封锁CB1R呈现动物更多的情感反应和焦虑49,50),容易慢性应激快感缺乏(50),甚至表现抑郁表型(51)以及在HPA轴调节容易损伤(52)让人想起神经内分泌功能障碍在抑郁症。抗抑郁效果浮置板轨道也被报道在此前与神经的再摄取抑制剂AM404 [N - (4-hydroxyphenyl) -arachidonamide]和直接CB1R兴奋剂胡- 210 [3 - (1,1-dimethyl庚基)- ()11-hydroxy-8-tetrahydro-cannabinol] [53),尽管这是第一个研究我们评估这个测试知识的重复模式。的抗抑郁活性选择性FAAH抑制剂URB597 [cyclohexylcarbamic酸3-carbamoyl biphenyl-3yl酯]一直还演示了在尾部测试(54,55)和慢性温和应激范例(56,57]。本文中所示的结果,这些证据支持这一概念,通过其内源性配体可以作为神经系统激活抑郁症治疗的目标(58,59]。此外,作品由Bambico和合作者60]表明FAAH基因删除提高anxiolytic-like和抗抑郁效果,在神经元的自发活动增强中缝背,通过增加血清素激活的神经元的放电频率(60]。这可以增加血清素激活的系统的参与,这是抑郁症期间受损,因此解释这个分子的影响则是减少的行为。我们的研究结果显示统计差异组URB597 CUS + URB597行为测试;这表明,其他non-AEA / CB1R-mediated机制可能参与上述如血清素激活的系统。然而,这并不是唯一的解释这些结果;也已经表明,神经营养因子调制的抑郁行为起着重要的作用。先前的报道表明,低水平的海马BDNF可能导致一些功能和结构改变海马神经元,诱导则在啮齿动物的行为,并最终导致人类抑郁症的症状(61年]。与这些观察结果相一致的是,之前的研究表明,CB1R(- / -)基因敲除小鼠表现出一个增广对压力的反应(增加绝望的行为和皮质甾酮)与降低海马BDNF水平(62年]。值得注意的是,当地政府海马BDNF的逆转CB1R绝望行为的增加(- / -)基因敲除小鼠。虽然BDNF在抑郁行为的作用尚未被清楚地理解,BDNF的潜在作用神经可塑性,树突发展,调制的抑郁行为使其可靠的治疗目标在治疗抑郁症63年,64年]。的激活酪氨酸激酶B受体(TrkB)脑源性神经营养因子已被证明在突触可塑性机制发挥重要作用,以及突触效能(65年]。从这个意义上说,作为列在我们的结果,我们可以观察CUS-induced BDNF水平下降伴随着则行为。我们预计从先前的报道Vinod和合作者19]谁看到这个生成的水平的增加在京都老鼠,,脑源性神经营养因子的下降是逆转酶FAAH抑制时,影响可能通过激活CB1R介导。还有待观察,如果神经system-mediated脑源性神经营养因子促进神经可塑性导致衰减函数则行为。其他一些报告表明大麻类似乎引起抗抑郁效应通过促进海马神经发生66年]。海马细胞增殖是下游抗抑郁治疗的后遗症67年),这就是为什么我们还评估神经祖细胞与BrdU / Sox2 colabeling。

4.3。影响URB597 BrdU / Sox2标记

各种事件已报告,可能会影响神经前体细胞的增殖和生存subgranular海马区。从这个意义上讲,压力可以影响这个过程(61年,68年]。例如,抑郁症患者表现出降低水平的神经发生(69年,70年];同时,神经发生消融增加先天焦虑行为(71年),则症状(72年在动物模型。更重要的是,抗抑郁药物增加神经发生,影响观察所需的一些行为影响在啮齿动物73年,74年]。这个过程是一个转录因子影响Sox2,为新生细胞的过程中,元素在体外和在活的有机体内研究显示[75年,76年]。的一个角色,这种蛋白质在大脑保持神经前体细胞(的身份77年,78年),因此,它被认为是神经祖细胞和干细胞的标志(79年]。众多的调查展示了其参与神经源性过程(80年];高浓度的Sox2蛋白已报告在接受治疗的患者抑郁状态81年]。我们可以发现我们的模型缺乏这种蛋白质的生成,而抑制FAAH能够恢复这个分子的水平,除非CB1R拮抗作用引起。对此,神经系统是一个关键的监管机构的一代,生存,成熟,成人海马神经起源的功能集成。神经祖细胞和他们的后代表达功能神经系统和受神经信号的影响82年]。激活CB1R诱发神经元增殖、维护和分化在DG [16),减毒老鼠缺乏CB1R (- / -)83年,84年]。此外,各种细胞内信号通路主要受神经系统收敛的一种蛋白激酶/ mTOR和MAPK /分子通路,极度参与细胞增殖、分化和生存和内源性大麻素必须发挥他们的基础上更上一层的影响82年]。消除AEA酶的水解,FAAH,增加细胞增殖DG的成年老鼠(85年]。这些发现说明的重要性增加神经的语气来维持神经发生事件的压力。尽管如此,URB597和CUS + URB597组之间的差异被发现在神经前体细胞标记,指出可能结合其他已知效应物对压力有一个更好的反应条件。这个研究表明,封锁所有的CUS-related CUS + URB597组的影响可能是由CB1R激活,增加达成的URB597后AEA水平管理。然而,缺乏RIM-control集团代表了本研究的局限性,意味着不可能作者证明CB1R-mediated效应。解决,这尤其重要,因为事实后的复苏CUS效果管理RIM可能是由于其他CUS-unrelated CB1R影响覆盖城市的影响在AEA / CB1R信号和AEA可以绑定其他non-CB1R基质也涉及stress-regulation CB2R等反应。

5。结论

我们的整体结果表明,抑制FAAH能够扭转则行为生成后在小鼠模型。同样,其他相关的生理反应,因为减少了治疗组,其中,相对体重的增加肾上腺和脂质氧化和减少BDNF水平和神经前体细胞的数量。这些有利的反应酶抑制剂政府被雇佣CB1R拮抗剂RIM。慢性管理URB597抗抑郁药物在老鼠总体效果CUS生成模型。这些结果促使我们继续调查这个药理战略来确定它的全部潜力。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

我们要感谢西班牙Mexicano del原本瓜达拉哈拉大学社会和单位提供设施和机构的帮助。这项工作是支持Consejo Nacional de Ciencia y Tecnologia (CONACyT)项目(# 281452)授予m . e . Flores-Soto博士和奖学金(814186/620110)授予a . r . Tejeda-Martinez。

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