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行为神经学
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行为神经学/2019/文章

研究文章|开放获取

体积 2019 |文章的ID 5202808 | https://doi.org/10.1155/2019/5202808

Marco Carotenuto，Michele Roccella，Francesco Pisani，萨拉Matricardi，Alberto Verrotti，弗朗西斯菲利亚Operto，Ilaria Bitetti，Francesco Precenzano，Giovanni Messina，Maria ruberto，Cristiana Ciunfrini，MariaGrazia Riccardi，Eugenio Merolla，Grazia Maria Giovanna Pastorino，Anna Nunzia波利托，罗莎墨西哥， ＂脆弱X综合征儿童的多瘤发现具有脑电图异常"，行为神经学， 卷。2019， 文章的ID5202808， 8 页面， 2019． https://doi.org/10.1155/2019/5202808

脆弱X综合征儿童的多瘤发现具有脑电图异常

马可Carotenuto，1 Michele Roccella.，2 弗朗西斯科•皮萨尼，3. 莎拉Matricardi，4 阿尔贝托Verrotti，5 乔凡尼Farello，6 弗朗西斯卡费利西亚Operto，7 的Ilaria Bitetti，1 弗朗西斯科·Precenzano，1 乔凡尼墨西拿，8 玛丽亚Ruberto，9 Cristiana Ciunfrini.1et al。 Mariagrazia Riccardi，1 Eugenio Merolla，1 Grazia Maria Giovanna Pastorino，1，7 安娜Nunzia Polito，10 罗莎·马洛塔11

1发展年龄睡眠实验室，儿童和青少年神经精神科诊所，精神健康，身体和预防医学系，坎帕尼亚大学" Luigi Vanvitelli "，意大利那不勒斯

2意大利巴勒莫大学心理、教育、科学和人类运动系

3.意大利帕尔马大学内科和外科儿童神经精神科

4G儿童医院神经精神科。Salesi "， Ospedali Riuniti Ancona，安科纳，意大利

5意大利拉奎拉大学儿科系

6意大利拉奎拉大学生命、健康和环境科学系儿科诊所

7意大利萨莱诺大学医学、外科和齿科儿童神经精神科

8福贾大学福贾大学临床与实验医学系

9圣玛丽亚德尔波佐，索玛维苏维亚纳，意大利那不勒斯

10《儿童-青少年神经精神病学的复杂结构》，作者:Ospedali Riuniti，福贾，意大利

11意大利卡坦萨罗"大希腊"大学医学和外科学系

学术编辑：路易吉Ferini-Strambi
已收到 2019年7月21日
修改后的 02年9月2019年
接受 2019年11月15日
发表 2019年12月03

摘要

脆性X综合征(FXS)是由于位于X染色体上的FMR1基因(Xq27.3)表达缺失而导致智力残疾的遗传综合征。该突变可抑制脆性X智力迟钝蛋白(FMRP)，影响突触功能和神经元可塑性。在这种遗传条件的相关体征和症状中，睡眠障碍已经被描述过，但很少有关于儿童多导睡眠图的报道。这项多中心病例对照研究的目的是评估FXS儿童的睡眠宏观结构和分析脑电图异常的存在。我们登记了患有FXS的儿童和发育正常的儿童作为对照。所有受试者至少进行了1次夜间多导睡眠图记录(PSG)。对患者和对照组的所有记录数据进行比较。在患有FXS的儿童中，psg记录的所有参数都导致了与对照组相比的病理值。仅在FXS儿童中，我们记录了发作间期癫痫样放电(ied)，表现为弥漫性或局灶性尖波和尖波，通常是单个或短暂运行，间歇或偶然发生。ied与昼夜节律睡眠-觉醒周期的改变之间可能存在联系，提示这些患者中抑制性和兴奋性通路之间的平衡存在共同的失调。FXS患儿睡眠模式的改变可能会对神经心理和行为功能产生负面影响，增加疾病对这些患者整体管理的烧伤程度。 In this regard, treating physicians have to early detect sleep disturbances in their patients for tailored management, in order to prevent adjunctive comorbidities.

1.介绍

脆性X综合征(FXS)是由于位于X染色体上的FMR1基因(Xq27.3)表达缺失而导致智力残疾的遗传综合征，其特征是胞嘧啶-鸟嘌呤-鸟嘌呤序列(CGG)的扩展(> 200拷贝)。该突变可抑制脆性X智力迟钝蛋白(FMRP)，影响突触功能和神经元可塑性[1，2]及对症状严重程度的直接影响[3.- - - - - -5］.

FXS不仅限于智力残疾，还存在器质性和行为异常，如典型的面部畸形特征、癫痫、语言障碍、对刺激有异常反应的感觉异常、运动刻板印象、多动、注意问题、执行功能改变、协调技能障碍、以及睡眠障碍[6］.

另一方面，在神经系统FXS体征中，无癫痫症状的脑电图异常似乎主要发生在儿童时期，包括背景改变和不同大脑区域的发作间期癫痫样放电[7- - - - - -9］.

昼夜节律异常和ied之间的联系可能提示FXS中一种常见的神经化学改变，包括减少γ-氨基丁酸(GABA)途径10]，以及代谢性谷氨酸受体活性增强[11的数据显示Fmr1敲除(KO)小鼠[12- - - - - -14］.

合理地说，这些改变被认为导致了一种不平衡，导致大脑神经生理学兴奋过度抑制，增加了癫痫发作、ied和睡眠失调的易感性[15］.

最近的研究表明，FMRP与Kv3.1 mRNA相互作用，Kv3.1b在大脑各个区域的翻译失调可能是人类FXS的许多症状的原因。从这个意义上说，Kv3.1b参与听神经干功能和一系列的细胞类型，包括gaba能的中间神经元。此外，在24小时的光/暗周期中，Kv3.1b蛋白水平的每日波动似乎是视交叉上核起搏器细胞昼夜神经活动所必需的[16]，因此，当调节失调时，可能会导致昼夜节律失常，可能还与智力迟钝严重程度有关[17］.

与这种观察结果一致，双重敲除小鼠缺乏Fmr1及其同族体Fxr2在正常的光/暗周期下是完全无节律的[18］.这些分子数据强调，当脆性x相关蛋白的功能被改变或抑制时，fxs患者的昼夜节律调节可能会失败。

一般来说，FXS受试者往往表现出严重的睡眠问题，据Kronk等人报道，估计患病率在31 - 77%之间[19，20.有严重的睡眠问题，尤其是入睡困难和夜间醒来[12，13］.另一方面，约7%-30%的FXS患者伴有睡眠呼吸暂停综合征[21- - - - - -25］.

关于夜间夜间多导睡眠图研究(PSG)， FXS受试者往往表现出快速眼动参数的变化(即快速眼动减少和快速眼动潜伏期增加)，非快速眼动睡眠3和4个阶段和总睡眠时间的减少[19，20.，与运动不稳定性增加有关[26]和入睡后醒来(WASO)增加。

另一方面，与睡眠调节途径相一致，FXS的睡眠微结构也倾向于改变，非快速眼动睡眠中低瞬态脑电图振荡减少[19］.

据我们所知，很少有儿童和青少年受FXS影响和脑电图异常的多导睡眠图报告。因此，本病例对照研究的主要终点是评估睡眠宏观结构，作为次要终点，我们评估FXS儿童和青少年人群中ied的脑电图异常情况。

2.方法

2．1．研究设计

本研究为多中心病例对照研究。每个神经儿科中心至少记录了1个夜间多导睡眠图记录(PSG)，所有记录的数据都被转换为欧洲数据格式(EDF)，以允许PSG评分独立于EEG机器采集。

2．2．研究人群

二十七名儿童(男17名，女10名)，年龄介乎6至13岁( ）经基因确认的典型FXS患者被纳入研究，并连续招募。通过2015年5月至2018年9月期间的夜间多导睡眠监测记录，对ied方面的脑电图异常进行评分。在神经儿科临床中心记录PSGs。

对照组由27名发育正常的儿童组成(15名男性和12名女性， )，招募的住院受试者(因评估头痛和腹痛复发而入院)在本研究涉及的神经儿科临床中心住院期间的神经精神病学评估和儿科筛查结果为阴性。

这两个群体的孩子都是白种人，社会经济地位相似。所有受试者的排除标准如下:与FXS不同的遗传性智力残疾综合征(即唐氏综合征、普瑞德-威利综合征和雷特综合征)、自闭症谱系障碍(ASD)、肥胖( ）和超重( )，和癫痫综合征。

2.3。多瘤睡眠录音
2.3.1。睡眠阶段得分

在参与本研究的不同神经儿科中心，PSG蒙太奇包括21通道数字脑电图记录，电极按国际10-20系统放置，并以纵向双极蒙太奇显示;PSG还包括左右眼电图(ROC和LOC)、下巴肌电图(EMG)、左右胫骨肌电图(EMG)、心电图(一个来源)、鼻导管、胸腔和腹部出力、周围氧饱和度、脉搏和位置传感器。

根据儿童年龄国际标准目测对睡眠宏观结构、每小时夜间呼吸事件(呼吸暂停/低通气指数(AHI)、氧去饱和指数(ODI)、周期性肢体运动指数(PLMI)进行评分[27，28］.一位专家评分者(MC)评估了以下所有常规睡眠参数:时间在床上(TIB),睡眠周期时间(SPT),总睡眠时间(TST)、睡眠潜伏期(SOL), REM延迟(FRL)数量的阶段变化(SS / h) /小时,醒来的数量/小时(芒/ h),睡眠效率(SE %),睡眠周期时间的百分比在睡眠阶段1 (N1%)和2 (N2%),慢波睡眠(N3%),快速眼动睡眠(REM %),以及非快速眼动期和快速眼动期的唤醒指数。所有变量采用Hypnolab 1.2睡眠软件分析(SWS Soft, Troina, Italy)，按照国际儿童年龄标准进行分析。

2.3.2。EEG异常

专家小儿神经科学专家（AV）评估了EEG记录，以便报告背景活动的描述，包括关于后部主导节奏的细节和背景的其他特征。When detected, IEDs were reported according to their location and distribution, morphology (i.e., spike, sharp, polyspike, and slow-wave), pattern (i.e., single, run, random, rhythmic, and periodic), duration, and incidence (i.e., rare, intermittent, occasional, frequent, and continuous) [29］.

２.４.统计分析

采用STATA/IC版本15进行统计分析。描述性统计以连续变量的中位数和四分位差(IQR)表示，以分类变量的百分比表示。分类资料比较采用卡方检验和Fisher精确检验，连续资料比较采用非参数Mann-Whitney检验 测试。一个 值≤0.01认为有统计学意义。

2．5．伦理批准

两组的父母（FXS患者和TDC）在临床评估之前给出了书面知情同意，并为科学目的传播结果。临床研究是根据赫尔辛基宣言的原则进行的，大学的部门伦理委员会“Luigi Vanvitelli”批准了研究设计（Prot.N。13891 Del 9.03.2015; eudract 2015-001159-66）。

3.结果

两组的年龄相匹配( ）和性分发（ )．FXS受试者的以下PSG参数值明显低于TDC受试者:TIB ( )，SPT ( )，结核菌素( )，SE % ( )，和N2% ( )，虽然AWN-h ( )，WASO % ( )，和快速眼动唤醒指数( ）FXS高于TDC(表1)．
fxs（ ） TDC ( ）
中位数 位差 中位数 位差 价值
TIB-min 497 454 - 539 584 519 - 655 -3.797 0.0001
SPT-min 502 453 - 522.5 545. 485 - 609.5 -3.157 ０．００１
TST-min 409.5 -437 - 409.5 516 462 - 575 -5.683 < 0.0001
SOL-min 15．2 -48 - -27.5 １９．５ 8-37.5 -0.562 0.57
FRL-min 90.5 90.5 - -90.5 116 81 - 150 -1.469 0．14
SS-h 7．2 5.3 - -9.5 8．3 5.3-11.5. -0.839 0.401
AWN-h 7．4 5.6 - -9.6 1.481 1．5 0.5 - 3.2 < 0.0001
SE % 81.261 76.160 - -90.312 90.1 86.6 - -94.9 -2.932 0.003
WASO % 16.505 15.745-17.082 4．7 0.9-7.7 5.701 < 0.0001
N1% 3.027 2.927 - -3.131 1．4 0.7 - -4.2 1.549 0.121
N2% 29.760. 25.847 - -31.068 39.5 31.6 - -44.9 -4.299 < 0.0001
N3% 27.589 26.507 - -30.130 29.8 24.1 - -35.9 -0.476 0.634
REM % 23.001 21.078 - -26.511 21.4 16.2 - -26.1 1.410 0.15
非快速眼动兴奋指数 5.644 4.818 - -6.817 6.645 5.616 - -7.372 -2.379 0．01
REM觉醒指数 9.459. 8.858 - -10.015 8.635 7.824 - -9.429 2.638 0.008
你好 9.889. 9.461 - -10.614 0.448 0.765 0.528 - -1.069 < 0.0001
海外开发 4.139 3.92 - -4.921 0.469 015 - 0.863 6.306 < 0.0001
斯科2％ 93.904 92.156-94.345 98.403. 97.889 - -98.902 -6.306 < 0.0001
斯科2最低点% 89.977 89.148 - -91.179 96.489 96.282 - -97.069 -6.306 < 0.0001
斯科2desat％ 7.743 7.057 - -8.468 3.476 2.767 - -3.862 6.306 < 0.0001
PLMI 6.423 5.256 - -7.659 2.912 2.393 - -3.457 6.237 < 0.0001
表1
脆性X综合征(FXS)与典型发育儿童(TDC)多导睡眠宏观结构参数的比较该表显示了脆性X综合征(FXS)与典型发育儿童(TDC)多导睡眠宏观结构参数的差异:四分位区间(IQR);卧床时间(TIB-min);睡眠部分时间(SPT-min);总睡眠时间(TST-min);入睡潜伏期(SOL-min);第一REM潜伏期(FRL-min);阶段转移/ h (SS-h);每小时醒来次数(AWN-h);睡眠效率百分比(SE%); wake after sleep onset percentage (WASO%); N1, N2, and N3 stage percentages; arousal indexes during the NREM and REM periods; apnea/hypopnea index (AHI); oxygen desaturation index (ODI); oxygen saturation (SpO2）;最低点和饱和度百分比水平;周期性肢体运动指数(PLMI)。

关于呼吸参数，AHI ( )，海外开发( )，和热点;2稀释% ( ）FXS高于TDC，而SpO2FXS的最低点%较低( ）（桌子1)．最后，PLM分析显示，FXS组的指标高于TDC组( ）（桌子1)．两组之间的非快速眼动唤醒指数没有差异，但仅在快速眼动唤醒指数( ）（桌子1)．

仅在13例FXS儿童中，我们记录到ied为弥漫性(14.814%)和局灶性尖峰和尖波(29.629%)，通常为单发或短暂发作，间歇性或偶发。不同类型的ied也可以记录在同一个病人身上。

关于使用IED的FXS主题（图1)，有IED和无IED的两组(无发作间期癫痫放电(NIEDs))的年龄相似( )，但不包括性别，因为在IED组中，有10名男性和3名女性，而在NIEDs组中，女性和男性是平衡的(7 vs. 7)。 )，结核菌素( )，和N3% ( ）（桌子2)．


图1
睡眠期间发作间期癫痫样放电(ied)的例子:1例脆性X综合征的7岁男孩表现出组织良好的背景活动，弥漫性和不规则的发作间期癫痫样放电，表现为高振幅全身性尖波和前优势的尖波，有时与睡眠的生理纺锤波混杂。
FXS简易爆炸装置( ） FXS nied ( ）
中位数 位差 中位数 位差 价值
TIB-min 499 -539 - 459.2 493 444.3 - -535.2 -0.728 0.46
SPT-min 518 505-529. 474.75 405 - 500.5 -3.252 ０．００１
TST-min 432.5 -444 - 419.5 411.25 -422 - 319.5 -3.058 0．002
SOL-min -1 59 - 15.5 35.39 14 - 69.5 2.135 0．03
FRL-min 90.5 -112 - 90.5 90.5 -114 - 90.5 1.396 ０．１６
SS-h 6．2 5.3-7.9 9.45 6.2 - -10.8 1.774 0．07
AWN-h 6．8 5.2 - -8.3 7．6 5.8-10.5 1.166 0．24
SE % 83.70. 80.45 - -94.36 77.57 71.93 - -84.15 -1.941 0．05
WASO % 16.50 16.14 - -16.93 16.52 10.01-17.08 -0.194 0.84
N1% 2．99 2.92 - -3.06 3.103 2.95 - -4.625 1.602 0．10
N2% 30.01 29.36 - -30.79 27.76 23.74 - -31.06 -0.922 0.35
N3% 26.73 26.15 - -27.42 29.19 27.67 - -32.66 3.300 ０．００１
REM % 23.74 21.78 - -25.40 22.29 20.86-27.70. -0.58 0．56
非快速眼动兴奋指数 5.38 4.79-6.81. 5.75 4.83 - -6.75 0．24 0.80
REM觉醒指数 9.63 9.01 - -10.13 9.34 8.38 - -9.84 -1.165 0．24
你好 10.23 9.64 - -10.61 9.76 9.04 - -10.04 0.922 0.35
海外开发 4.32 4.08 - -4.82 4.05 3.48 - -4.92 -1.21 0.22
斯科2％ 94.22 93.53 - -94.56 92.58 91.87 - -94.03 -2.23 0．02
斯科2最低点% 90.50 89.65 - -91.17 89.91 89.13 - -90.90 -0.776 0．43
斯科2desat％ 7.42 6.97 - -8.46 7.82 7.23 - -8.24 0.728 0.46
PLMI 5.83 5.06 - -6.81 6.76 6.01 - -7.96 1.213 0.22
表2
易碎X综合征（FXS）与脑电图异常（IED）的比较，没有EEG异常（NIEDS）用于多瘤宏观结构参数。该表显示了易碎X综合征（FXS）儿童的差异，具有嵌入性癫痫大小排放（IED），没有它们（NIEDS），用于多瘤宏观结构参数：四分位数范围（IQR）;卧床时间(TIB-min);睡眠部分时间(SPT-min);总睡眠时间(TST-min);入睡潜伏期(SOL-min);第一REM潜伏期(FRL-min);阶段转移/ h (SS-h);每小时醒来次数(AWN-h);睡眠效率百分比(SE%); wake after sleep onset percentage (WASO%); N1, N2, and N3 stage percentages; arousal indexes during the NREM and REM periods; apnea/hypopnea index (AHI); oxygen desaturation index (ODI); oxygen saturation (SpO2）;最低点和饱和度百分比水平;周期性肢体运动指数(PLMI)。

4.讨论

本研究的主要发现可以概括为FXS儿童与健康受试者在睡眠宏观结构参数方面的实质性差异。这些结果可能是FXS可以表现出睡眠习惯改变这一事实的推定解释[21，24，30.影响认知、神经心理学、行为技能[31- - - - - -34]，以及养育子女的生活质素[35］.

该综合征的特征是身体和行为上的各种障碍，包括睡眠障碍，这可能是由于FMR1基因的改变改变了睡眠-觉醒周期[36- - - - - -38］.

然而，这些变化背后的病理生理机制仍有待阐明，重要的是要强调，这些机制似乎不涉及下丘脑的视交叉上核，而下丘脑在调节昼夜节律中起着关键作用[39，40］.

另一方面，睡眠与神经元可塑性密切相关，也考虑到FMR1基因在睡眠的突触重正化中发挥重要作用[41］.2013年，Gonçalves等报道了FMR1基因突变的小鼠模型(FMR1 -/-小鼠)新皮层网络活动高度同步异常，特别是在生命的前两周[42］.在这张图中，FXS的皮层网络似乎在神经元可塑性的关键时期以一种大脑状态依赖的方式过度兴奋，这表明这些状态依赖的网络缺陷可能与FXS检测到的睡眠障碍有关[42］.此外，Fmr1蛋白(FMRP) KO小鼠表现出与昼夜节律相关的异常行为节律，FMRP的过表达增加了PER1-和per2介导的BMAL1(脑肌肉芳基烃受体核易位样蛋白1)和NPAS2(神经元Per-Arnt-Sim域蛋白2)转录活性的昼夜节律基因调控因子，明确了FMRP在节律性昼夜节律行为中的关键作用[18，43］.

此外，有报道称阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)与FXS之间存在关联。特别是，根据Kronk等人的研究，这种关联可能在大约38-44%的FXS儿童中被报道[19］.患有FXS的受试者表现出许多改变，包括面部畸形特征、结缔组织发育不良和一般肌肉张力减退，这些解剖学因素可能增加阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的风险，尽管这种关联的潜在复杂机制仍未完全阐明。解释小儿FXS患者osaas的高风险[21，自主神经系统功能障碍已被认为与其他神经发育障碍一样[24］.其病理生理机制尚不清楚。动物模型研究表明FMR1基因和类似FXR2在FXS中发生改变，并在调节昼夜节律行为中发挥作用[18，44- - - - - -46］.

在我们的样本中，FXS儿童表达了所有夜间呼吸参数的病理值（AHI，ODI，SPO2去饱和％），确认对OSAS的这种临床病症的风险较高，几乎没有报道当前文献。考虑到OSAS由于间歇性夜间缺氧而被认为是严重的神经炎炎症条件，这种情况也可能被认为是FXS神经认知症状的沉淀因子[47- - - - - -49］.

另一方面，分子遗传学研究表明，FXS中昼夜节律基因NR1D2和CRY2的表达水平降低[50］.存在很少的研究，特别是在其共同的共用条件（即，ASD）之外的FXS地址地址（即，ASD）[31，因此还需要进一步的研究。

关于FXS患者睡眠问题的数据很少[38- - - - - -40］.一项对90名受影响儿童进行的研究，使用给父母的睡眠婴儿问卷(CSHQ)，表明几乎一半患有FXS的儿童在临床上有显著的睡眠问题[20.］.另一项针对1295名FXS患儿的更大样本的研究显示，32%的患儿存在睡眠困难，特别是入睡困难和维持睡眠困难[19］.同样重要的是要考虑到FXS可能与一些合并症有关，而这些合并症又可能与自闭症等睡眠障碍有关[3.，6，50- - - - - -52］.

在FXS患者中，即使在没有癫痫发作的情况下，脑电图异常的检测已经被描述[7- - - - - -9］.这些异常和昼夜节律的改变之间可能存在联系，这可能表明这些患者的抑制性和兴奋性通路之间普遍存在平衡失调[11- - - - - -14]，导致易受脑电图，睡眠失调和癫痫发作的易感性增加[15］.此外，我们推测，IED组和NIED组多导睡眠参数的差异可能与脑电图异常有关;N3百分比阶段的增加可能是由于与正常睡眠组织紊乱相关的睡眠唤醒机制的不平衡，此前在FXS [37，53］.

我们的研究有助于目前稀疏的文学，特征在于FXS中的睡眠障碍：特别是，它以前报道患有FXS的儿童出现异常的睡眠模式[54]和异常的多肌瘤表型[55]与睡眠微结构的改变[40］.此外，需要强调的是，与以往的大多数研究不同，自闭症的诊断被认为是一个排除标准，从而消除了这个可能的混杂因素[56，57］.考虑到睡眠障碍对受FXS影响的儿童有很强的社会和功能影响，仔细评估这个问题是很重要的。需要进一步的分析来收集流行病学数据，并更好地理解睡眠异常作为FXS显著特征之一的真正作用。

数据可用性

支持本研究发现的数据可根据第一作者的要求提供。

的利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

作者的贡献

Marco胡萝卜素托和Michele Roccella对这项研究做出了同样的贡献。

参考文献

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