BN 行为神经学 1875 - 8584 0953 - 4180 Hindawi 10.1155 / 2019/5202808 5202808 研究文章 障碍发现脆性X综合征患儿脑电图异常 Carotenuto 马可 1 Roccella 米歇尔 2 Pisani 弗朗西斯科 3 https://orcid.org/0000 - 0002 - 4403 - 6342 Matricardi 莎拉 4 Verrotti 阿尔贝托。 5 Farello 乔凡尼 6 https://orcid.org/0000 - 0002 - 2444 - 8761 Operto 弗朗西斯卡费利西亚 7 Bitetti 的Ilaria 1 Precenzano 弗朗西斯科 1 墨西拿 乔凡尼 8 Ruberto 玛丽亚 9 Ciunfrini Cristiana 1 Riccardi Mariagrazia 1 Merolla Eugenio 1 https://orcid.org/0000 - 0003 - 0404 - 5495 Pastorino 葛拉齐亚玛丽亚乔凡娜 1 7 Polito 安娜Nunzia 10 https://orcid.org/0000 - 0003 - 0515 - 5952 马洛塔 罗莎 11 Ferini-Strambi 路易吉 1 睡眠实验室发育年龄 儿童和青少年神经精神病学的诊所 心理健康部 物理和预防医学 坎帕尼亚大学的Luigi Vanvitelli” 那不勒斯 意大利 unina2.it 2 心理学系 教育和科学和人类运动 巴勒莫大学 巴勒莫 意大利 unipa.it 3 儿童神经精神病学单位 医学和外科部门 帕尔玛大学 帕尔玛 意大利 unipr.it 4 美国神经精神病学 儿童医院“G。Salesi” Ospedali Riuniti安科纳 安科纳 意大利 5 儿科 拉奎拉大学 拉奎拉 意大利 univaq.it 6 儿科诊所 部门的生活 健康和环境科学 拉奎拉大学 拉奎拉 意大利 univaq.it 7 儿童神经精神病学单位 医学系的 手术和Odontostomatology 萨勒诺大学 意大利 unisa.it 8 临床和实验医学的部门 福贾大学 福贾 意大利 unifg.it 9 CDR圣玛丽亚·德尔·波佐 外轮山Vesuviana 那不勒斯 意大利 10 复杂结构的神经精神病学的Childhood-Adolescence Ospedali Riuniti福贾 福贾 意大利 11 医疗和外科学系 大学的“大希腊” Catanzaro 意大利 unicz.it 2019年 3 12 2019年 2019年 21 07年 2019年 02 09年 2019年 15 11 2019年 3 12 2019年 2019年 版权©2019马可Carotenuto et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

脆性X综合征(FXS)是一种遗传性综合征与智力障碍由于损失FMR1基因位于X染色体上的表达式(Xq27.3)。这种突变可以抑制脆性X智力缺陷蛋白(FMRP)对突触功能和神经可塑性的影响。之间关联的迹象和症状的遗传状况,睡眠障碍已经描述,但是很少有障碍在儿童时代已报告报告。这个多中心病例对照研究的目的是评估睡眠宏观结构和分析脑电图异常的存在在一群FXS孩子。我们入学儿童FXS,控制,典型的儿童发展。所有的受试者都接受至少1隔夜记录(PSG)障碍。记录所有数据从病人和控制进行了比较。FXS儿童,所有PSG-recorded参数导致病理值相比得到控制,和FXS儿童,我们记录发作癫痫样的排放(简易爆炸装置),扩散或焦峰值和夏普波,通常单身或与间歇短暂运行或偶尔发生。可能的简易爆炸装置和昼夜睡眠-觉醒周期的改变之间的联系可能会建议一个常见的抑制和兴奋性之间的平衡失调通路在这些病人。FXS患儿睡眠模式的改变可能产生负面影响的神经心理学和行为功能,增加疾病的增加燃烧的整体管理这些病人。 In this regard, treating physicians have to early detect sleep disturbances in their patients for tailored management, in order to prevent adjunctive comorbidities.

 1。介绍

脆性X综合征(FXS)是一种遗传性综合征与智力障碍由于损失FMR1基因位于X染色体上的表达式(Xq27.3)和cytosine-guanine-guanine序列的特点是一个扩展(CGG)(> 200册)。这种突变可以抑制脆性X智力缺陷蛋白FMRP与影响突触功能和神经可塑性 1, 2和症状直接影响严重程度 3- - - - - - 5]。

FXS并不局限于智力障碍,但有机和行为异常存在典型的畸形等面部特征、癫痫、语言障碍、感觉异常和不寻常的反应刺激,运动的刻板印象,多动症,细心的问题,执行功能变更,协调能力问题,和睡眠障碍 6]。

另一方面,在神经FXS迹象,也没有癫痫的脑电图异常症状似乎主要是在儿童时期,频繁的背景变化和发作痫性放电(IEDs)在不同的大脑区域 7- - - - - - 9]。

在昼夜节律异常之间的联系和简易爆炸装置可能会建议一个共同的神经化学FXS涉及减少变更 γ酸氨基丁酸(GABA)通路( 10),和增强活动metabotropic谷氨酸受体( 11),如图所示的数据 Fmr1敲除小鼠(KO) ( 12- - - - - - 14]。

合理,这些改变被认为导致失衡主要激励在抑制大脑神经生理学对癫痫发作的易感性增加,简易爆炸装置,和睡眠失调 15]。

最近的研究表明,FMRP与Kv3.1 mRNA, Kv3.1b特异表达的翻译在不同的大脑区域会负责许多人类FXS的症状。从这个意义上讲,Kv3.1b参与听觉脑干功能和范围的细胞类型,包括gaba ergic中间神经元。进一步,每日波动Kv3.1b蛋白质含量超过24小时光/暗周期似乎生理神经活动所需的起搏细胞视交叉上核( 16),因此可能会导致生理arrhythmicity特异表达和联系也精神发育迟滞严重程度( 17]。

符合这一观察,双基因敲除小鼠缺乏 Fmr1及其同族体 Fxr2是完全无节奏的时候保持在正常光/暗周期( 18]。这些分子数据突出大户,当脆弱的蛋白质改变或抑制的功能,生理节奏FXS-affected科目的监管可能会失败。

一般来说,FXS受试者倾向于表现出严重的睡眠问题,估计患病率从31 77%,据Kronk et al。 19, 20.与严重的睡眠问题,最重要的是入睡困难,夜间醒来 12, 13]。另一方面,大约7% - -30%的患者存在睡眠呼吸暂停综合症发病率FXS [ 21- - - - - - 25]。

一夜之间关于夜间呼吸障碍研究(PSG) FXS受试者倾向于在快速眼动参数(即显示变更。,减少REM和REM延迟增加)和非快速眼动睡眠减少3和4阶段和总睡眠时间 19, 20.),增加发动机的不稳定( 26)和后入睡后(WASO)增加。

另一方面,包括睡眠调控通路,也在FXS睡眠组织倾向于改变,减少低振荡瞬态脑电图在非快速眼动睡眠期( 19]。

我们所知,很少有障碍的儿童和青少年的报道受到FXS和脑电图异常。因此,目前的病例对照研究的主要终点是评估睡眠宏观结构,二次端点,我们评估脑电图异常的存在人口FXS ied的儿童和青少年。

 2。方法 2.1。研究设计

目前的研究已经进行了多中心病例对照研究。每个neuropediatric中心记录至少1隔夜障碍录音(PSG),和所有记录数据被转换为欧洲数据格式(EDF)以允许PSG得分独立于脑电图机的收购。

 2.2。研究人群

27个孩子(男性和10个女性17日)从6到13岁( 的意思是 年龄 9.059 年 ± 2.055 )与典型FXS基因确认进入研究和连续招募了。脑电图异常的简易爆炸装置为夜间PSG得分记录2015年5月到2018年9月。的观测记录neuropediatric临床中心。

对照组由27个正常儿童(TDC)(15个男性和女性12, 的意思是 年龄 9.148 ± 2.013 ),招募在住院对象(承认评估反复发作的头痛,腹痛)导致不利于神经精神评估和儿科住院期间检查neuropediatric临床中心参与本研究。

两组都是白种人的孩子和类似的社会经济地位。排除标准是以下所有科目:遗传智力障碍综合症不同FXS(即。唐氏综合症,氏综合症,Rett综合症),自闭症谱系障碍(ASD),肥胖( z − 身体质量指数 ≥ 95年 百分位 )和超重( z − 身体质量指数 ≥ 85年 百分位 ),癫痫症状。

 2.3。睡眠呼吸障碍的录音 2.3.1。睡眠阶段得分

不同neuropediatric中心参与本研究,PSG蒙太奇包括21-channel数字脑电图记录和电极放置根据国际10 - 20系统并显示在一个纵向双极蒙太奇;PSG还包括左右眼电图(ROC和LOC),下巴肌电图(EMG),左、右胫骨肌电图、心电图(一个推导过程),鼻插管,胸腔和腹部,外围血氧饱和度、脉搏,与位置传感器。

每小时睡眠宏观结构,夜间呼吸事件(呼吸暂停/呼吸不足指数(AHI),血氧饱和度下降指数(ODI)),和周期性肢动指数(PLMI)视觉得分小儿年龄(根据国际标准标准 27, 28]。专家得分手(MC)评估所有以下常规睡眠参数:时间在床上(TIB),睡眠周期时间(SPT),总睡眠时间(TST)、睡眠潜伏期(SOL), REM延迟(FRL)数量的阶段变化/小时(SS / h),醒来的数量/小时(芒/ h),睡眠效率(SE %),睡眠周期时间的百分比在睡眠阶段1 (N1%)和2 (N2%),慢波睡眠(N3%),快速眼动睡眠(REM %),在非快速眼动和快速眼动期和唤起索引。1.2所有变量分析Hypnolab睡眠软件分析(慢波睡眠软、Troina、意大利),根据国际标准小儿的年龄。

 2.3.2。脑电图异常

小儿神经科专家(AV)评估了脑电图记录为了报告的描述背景的活动,包括后主导节奏和额外的细节和背景的特点。当检测到,简易爆炸装置被报道根据他们的位置和分布,形态(即。,大幅飙升polyspike和慢波),模式(即。,single, run, random, rhythmic, and periodic), duration, and incidence (i.e., rare, intermittent, occasional, frequent, and continuous) [ 29日]。

 2.4。统计分析

统计分析进行了使用占据/集成电路版15。描述性统计是用中位数和四分位范围(差)连续变量和作为分类变量的百分比。比较分类数据进行卡方检验和确切概率法,而连续的数据进行了分析和非参数Mann-Whitney U 测试。一个 p 值≤0.01被认为是具有统计学意义。

 2.5。伦理批准

两组(FXS病人和TDC)的父母给他们的书面知情同意前临床评估和结果科学的传播目的。临床研究根据赫尔辛基宣言的原则,和意大利的部门伦理委员会以某德拉坎帕尼亚“Luigi Vanvitelli”批准了研究设计(防。n。13891 del 9.03.2015;EuDRACT号2015-001159-66)。

 3所示。结果

两组年龄匹配( p = 0.873 和性别分布 p = 0.782 )。FXS主题显示显著降低值相比TDC下列PSG参数:矿( p = 0.0001 ),SPT ( p = 0.001 )、结核菌素( p < 0.0001 )、SE % ( p = 0.003 )和N2% ( p < 0.0001 ),而AWN-h ( p < 0.0001 ),WASO % ( p < 0.0001 ),REM觉醒指数( p = 0.008 在FXS)高于TDC(表 1)。

对比脆性X综合征(FXS)和典型的发展中障碍儿童(TDC) macrostructural参数。此表显示了脆性X综合征之间的差异(FXS)和典型的发展中障碍儿童(TDC) macrostructural参数:四分位范围(差);时间在床上(TIB-min);睡眠局部时间(SPT-min);总睡眠时间(TST-min);入眠时间(SOL-min);第一雷延迟(FRL-min);阶段转移/ h (SS-h);每小时醒来(AWN-h);睡眠效率百分比(SE %); wake after sleep onset percentage (WASO%); N1, N2, and N3 stage percentages; arousal indexes during the NREM and REM periods; apnea/hypopnea index (AHI); oxygen desaturation index (ODI); oxygen saturation (SpO2);最低点和稀释比例水平;和周期性肢动指数(PLMI)。

FXS ( NgydF4y2Ba = 27 ) TDC ( NgydF4y2Ba = 27 )
中位数 位差 中位数 位差 z 价值 p
TIB-min 497年 454 - 539 584年 519 - 655 -3.797 0.0001 ∗
SPT-min 502年 453 - 522.5 545年 485 - 609.5 -3.157 0.001 ∗
TST-min 409.5 -437 - 409.5 516年 462 - 575 -5.683 < 0.0001 ∗
SOL-min 15.2 -48 - -27.5 19.5 8 - 37.5 -0.562 0.57
FRL-min 90.5 90.5 - -90.5 116年 81 - 150 -1.469 0.14
SS-h 7.2 5.3 - -9.5 8.3 5.3 - -11.5 -0.839 0.401
AWN-h 7.4 5.6 - -9.6 1.481 1。5 0.5 - 3.2 < 0.0001 ∗
SE % 81.261 76.160 - -90.312 90.1 86.6 - -94.9 -2.932 0.003 ∗
WASO % 16.505 15.745 - -17.082 4.7 0.9 - -7.7 5.701 < 0.0001 ∗
N1% 3.027 2.927 - -3.131 1。4 0.7 - -4.2 1.549 0.121
N2% 29.760 25.847 - -31.068 39.5 31.6 - -44.9 -4.299 < 0.0001 ∗
N3% 27.589 26.507 - -30.130 29.8 24.1 - -35.9 -0.476 0.634
REM % 23.001 21.078 - -26.511 21.4 16.2 - -26.1 1.410 0.15
非快速眼动兴奋指数 5.644 4.818 - -6.817 6.645 5.616 - -7.372 -2.379 0.01 ∗
REM觉醒指数 9.459 8.858 - -10.015 8.635 7.824 - -9.429 2.638 0.008 ∗
你好 9.889 9.461 - -10.614 0.448 0.765 0.528 - -1.069 < 0.0001 ∗
海外开发 4.139 3.92 - -4.921 0.469 015 - 0.863 6.306 < 0.0001 ∗
热点;2% 93.904 92.156 - -94.345 98.403 97.889 - -98.902 -6.306 < 0.0001 ∗
热点;2最低点% 89.977 89.148 - -91.179 96.489 96.282 - -97.069 -6.306 < 0.0001 ∗
热点;2desat % 7.743 7.057 - -8.468 3.476 2.767 - -3.862 6.306 < 0.0001 ∗
PLMI 6.423 5.256 - -7.659 2.912 2.393 - -3.457 6.237 < 0.0001 ∗

关于呼吸参数,你好( p < 0.0001 海外发展研究所),( p < 0.0001 )和热点;2稀释% ( p < 0.0001 在FXS)高于在TDC热点2最低点% FXS较低( p < 0.0001 )(表 1)。最后,PLM FXS组分析显示指数高于TDC ( p < 0.0001 )(表 1)。非快速眼动睡眠的组之间没有差异报告觉醒指数,但只有在快速动眼期觉醒指数( p = 0.001 )(表 1)。

13 FXS儿童,我们记录了简易爆炸装置,如扩散(14.814%)和焦峰值和夏普波(29.629%),通常单身或与间歇短暂运行或偶尔发生。不同类型的简易爆炸装置也可以被记录在同一病人。

FXS主题与简易爆炸装置(图 1两组),简易爆炸装置和没有(没有发作癫痫放电(nied))是类似的年龄( p = 0.200 ),但不是为了性因为IED组中,有10个男性和3女性在NIED,女性和男性在平衡(7比7)。差异被发现之间的PSG结果IED和NIED团体SPT ( p = 0.001 )、结核菌素( p = 0.002 )和N3% ( p = 0.001 )(表 2)。

在睡眠中发作的例子痫性放电(IEDs):一个7岁的男孩受脆性X综合征的影响提供了一个组织良好的背景活动,分散和不规则的发作癫痫样的排放高振幅广义峰值、波前优势,有时混有生理睡眠纺锤波。

对比脆性X综合征(FXS)与脑电图异常(简易爆炸装置)和没有脑电图异常(nied)障碍macrostructural参数。这个表展示了脆性X综合征之间的差异(FXS)患儿发作癫痫样的排放(简易爆炸装置)和没有他们(nied)障碍macrostructural参数:四分位范围(差);时间在床上(TIB-min);睡眠局部时间(SPT-min);总睡眠时间(TST-min);入眠时间(SOL-min);第一雷延迟(FRL-min);阶段转移/ h (SS-h);每小时醒来(AWN-h);睡眠效率百分比(SE %); wake after sleep onset percentage (WASO%); N1, N2, and N3 stage percentages; arousal indexes during the NREM and REM periods; apnea/hypopnea index (AHI); oxygen desaturation index (ODI); oxygen saturation (SpO2);最低点和稀释比例水平;和周期性肢动指数(PLMI)。

FXS简易爆炸装置( NgydF4y2Ba = 13 ) FXS nied ( NgydF4y2Ba = 14 )
中位数 位差 中位数 位差 z 价值 p
TIB-min 499年 -539 - 459.2 493年 444.3 - -535.2 -0.728 0.46
SPT-min 518年 505 - 529 474.75 405 - 500.5 -3.252 0.001 ∗
TST-min 432.5 -444 - 419.5 411.25 -422 - 319.5 -3.058 0.002 ∗
SOL-min 1 59 - 15.5 35.39 14 - 69.5 2.135 0.03
FRL-min 90.5 -112 - 90.5 90.5 -114 - 90.5 1.396 0.16
SS-h 6.2 5.3 - -7.9 9.45 6.2 - -10.8 1.774 0.07
AWN-h 6.8 5.2 - -8.3 7.6 5.8 - -10.5 1.166 0.24
SE % 83.70 80.45 - -94.36 77.57 71.93 - -84.15 -1.941 0.05
WASO % 16.50 16.14 - -16.93 16.52 10.01 - -17.08 -0.194 0.84
N1% 2.99 2.92 - -3.06 3.103 2.95 - -4.625 1.602 0.10
N2% 30.01 29.36 - -30.79 27.76 23.74 - -31.06 -0.922 0.35
N3% 26.73 26.15 - -27.42 29.19 27.67 - -32.66 3.300 0.001 ∗
REM % 23.74 21.78 - -25.40 22.29 20.86 - -27.70 -0.58 0.56
非快速眼动兴奋指数 5.38 4.79 - -6.81 5.75 4.83 - -6.75 0.24 0.80
REM觉醒指数 9.63 9.01 - -10.13 9.34 8.38 - -9.84 -1.165 0.24
你好 10.23 9.64 - -10.61 9.76 9.04 - -10.04 0.922 0.35
海外开发 4.32 4.08 - -4.82 4.05 3.48 - -4.92 -1.21 0.22
热点;2% 94.22 93.53 - -94.56 92.58 91.87 - -94.03 -2.23 0.02
热点;2最低点% 90.50 89.65 - -91.17 89.91 89.13 - -90.90 -0.776 0.43
热点;2desat % 7.42 6.97 - -8.46 7.82 7.23 - -8.24 0.728 0.46
PLMI 5.83 5.06 - -6.81 6.76 6.01 - -7.96 1.213 0.22
4所示。讨论

本研究的主要发现在睡眠的实质性差异可以概括macrostructural FXS儿童和健康受试者之间的参数。这些结果可能是公认的解释目前FXS可以改变睡眠习惯( 21, 24, 30.影响认知、神经心理、行为能力( 31日- - - - - - 34),和父母的生活质量 35]。

这种综合症的特征是多种疾病,包括生理和行为,包括睡眠障碍可能是由于FMR1基因的改变,改变了睡眠周期( 36- - - - - - 38]。

然而,这些变化的潜在病理生理机制还有待阐明,,重要的是要强调,这样的机制并没有涉及下丘脑视交叉上核,这是众所周知的,起着关键的作用在调节昼夜节律( 39, 40]。

另一方面,睡眠和神经可塑性密切相关,也考虑到FMR1基因中扮演一个重要的角色在睡眠的突触重正化 41]。2013年,Goncalves等人报道,FMR1基因的突变小鼠模型(FMR1 - / -小鼠)存在异常高同步的皮层网络活动,特别是在生命的前两周( 42]。在这张照片,皮质网络FXS似乎hyperexcitable大脑依赖的方式在一个关键时期神经可塑性表明这些依赖网络中发现缺陷可能与睡眠障碍有关FXS [ 42]。此外,KO小鼠Fmr1蛋白质(FMRP)表现出异常的生理行为节律与光明/黑暗阶段,和FMRP的过度增加PER1——PER2-mediated BMAL1(脑部肌肉芳基碳氢化合物核translocator-like受体蛋白1)和NPAS2(神经元Per-Arnt-Sim域蛋白2)昼夜节律的调节基因转录活动,确定关键FMRP角色有节奏的生理行为( 18, 43]。

此外,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(群)之间的关联和FXS报道。特别是,根据Kronk et al .,这种联系可能会报告大约在38 - 44%的儿童FXS [ 19]。受试者FXS展示大量的改变,包括面部畸形特征,结缔组织发育不良,和一般的肌肉张力减退解剖因素可以增加群的风险,尽管这种联系的底层复杂的机制仍不完全澄清。解释风险较高的群还与FXS儿科学科( 21),自主神经系统的功能障碍被认为是在其他神经发育障碍( 24]。的病理生理机制这种联系还不清楚。动物模型的研究表明,FMR1基因和假字FXR2 FXS中改变和调节生理行为中发挥作用 18, 44- - - - - - 46]。

在我们的样例,病理显示FXS儿童所有夜间呼吸参数的值(黄鳍金枪鱼,ODI,稀释%动脉血氧饱和度和动脉血氧饱和度最低点%)确认的风险更高的临床条件也为群,目前文献中几乎没有报道。考虑到群可能被认为是一种严重的神经炎症的情况由于间歇夜间缺氧,这种情况也可能被认为是诱发因素FXS神经认知症状( 47- - - - - - 49]。

另一方面,分子遗传研究表明,昼夜节律基因的表达水平NR1D2和CRY2减少FXS [ 50]。一些研究存在具体地址FXS共同并存状况(即外。ASD) ( 31日),因此需要进一步的研究。

很少有睡眠问题的人FXS数据( 38- - - - - - 40]。一项研究在90年的样本影响孩子,用问卷用来睡觉的婴儿(CSHQ)管理的父母,显示,几乎一半的儿童FXS了临床上重要的睡眠问题( 20.]。另一项研究在更大样本的1295名儿童FXS显示,在32%的情况下,有失眠,特别是难以入睡,难以保持睡眠 19]。同样重要的是要考虑FXS可以关联到一些并发症,可能,反过来,与睡眠障碍有关自闭症等( 3, 6, 50- - - - - - 52]。

检测脑电图异常,即使没有癫痫发作,已经描述FXS患者( 7- - - - - - 9]。可能联系这些异常和昼夜节律的变化可能表明常见的抑制和兴奋性之间的平衡失调通路在这些病人 11- - - - - - 14),导致增加易感性脑电图异常,睡眠失调和癫痫发作( 15]。此外,我们推测,没有障碍的差异之间的参数群IED和NIED可以与脑电图异常;N3的增加比例的失衡可能是由于阶段睡眠唤醒机制干扰正常睡眠的相关组织,以前在FXS报告( 37, 53]。

我们的研究有助于当前的文学描述FXS睡眠障碍:特别是,它之前已经报道过了,孩子们遭受FXS显示不正常的睡眠模式( 54)障碍和异常表型( 55)与睡眠微观结构改变( 40]。此外,重要的是要强调,与大多数以前的研究,对自闭症的诊断被认为是一个排除标准,从而消除这种可能的混杂因素( 56, 57]。考虑到强大的社会和功能影响睡眠障碍对儿童影响FXS,仔细评估这个问题是很重要的。需要进一步分析收集流行病学数据和更好地理解睡眠异常的真正作用是FXS的特色之一。

 数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从第一作者。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

 作者的贡献

马可Carotenuto和Michele Roccella这项研究同样起到了推波助澜的作用。

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