PPAR-γγ通过促进结合珠蛋白，血红蛋白-CD163血肿清除脑出血大鼠模型

抽象

背景与目的。PPAR-γγ是其与促进血肿清除率和脑出血（ICH）后减少神经功能障碍相关联的转录因子。触珠蛋白（HP-）血红蛋白 - （HB-）CD163作为ICH后一主通路到血红蛋白清除。PPAR-γ的影响γ关于Hp-Hb-CD163信号通路的研究尚未见报道。我们假设PPAR-γ可能是通过在大鼠脑出血模型激活了HP-HB-CD163途径防止脑出血引起的神经元损伤。方法。本研究使用107只Sprague-Dawley大鼠。随机分为假手术组、溶媒组、单水蛋白治疗组、glivecd治疗组。成功建立模型3天后，对动物实施安乐死。我们观察了PPAR-的影响γ对脑含水量，血红蛋白水平，和CD163和惠普在Western blot和实时PCR IME的表达;同时，我们通过MRI扫描测量血肿体积和水肿区。结果。结果表明，PPAR-γγ激动剂显著减少出血量，脑水肿，以及血红蛋白ICH后。它还增强CD163及Hp表达，而PPAR-γ拮抗剂有相反的效果。结论。PPAR-γγ通过Hp-Hb-CD163通路在大鼠胶原酶灌注ICH模型中促进血肿清除并发挥保护作用。

1.简介

在西方社会，脑出血(ICH)占所有中风的8-15%，在亚洲地区占20-30%，目前尚无明确有效的治疗方法[1，2]。了解脑损伤的病理生理机制复杂ICH后是新开发的关键方法，以减少对非物质文化遗产的有害影响。

ICH的发生始于血脑实质内一个巨大的释放[3，4]。红细胞，如血肿，溶解并释放血红蛋白（Hb）随后在几天之内可以细分为血红素铁和脑出血后的主要细胞成分[五]。这些细胞毒素主要是引起继发性脑损伤ICH后[6]。Haptoglobin-Hb-CD163和hemopexin-heme-LRP1(低密度脂蛋白受体相关蛋白-1)被认为是最重要的内源性清除途径，参与ICH后血肿/血液组分的溶解[6]。游离细胞的Hb可引发氧化损伤、半胱天冬酶激活、血脑屏障破坏和神经元死亡，导致不可逆的脑损伤[7]。CD163，这是在单核吞噬细胞系统中表达的唯一的血红蛋白清除受体，红细胞和介导Hb的内吞作用的溶血过程中形成，导致配体蛋白的降解和胞质血红素加氧酶[8]。触珠蛋白（HP），这是一个主要的Hb结合蛋白，衰减血浆中血红蛋白的破坏性影响[6，9，10]。有余血红蛋白在血浆中可上调的Hp的表达和神经元中的Hb-HP受体CD163 [11]。马力势必游离血红蛋白和一次HP-血红蛋白复合物通过内吞CD163可能引起抗炎应答。对HP-HB-CD163充当血红蛋白清除的主要途径，并发挥了关键保护作用[9，12]。

PPAR-γγ是它可以调节过氧化氢酶的这是两个重要的抗氧化基因[表达和超氧化物歧化酶的转录因子13，14]。它也与促进血肿清除和减少神经功能障碍有关[15]。作为PPAR-γγ激动剂，monascin是红曲米与中国传统技术的主要成分，并已显示出具有通过促进血肿清除和ICH [后减少大鼠脑水肿有保护作用13]，但monascin在ICH的具体机制尚未到目前为止澄清。

我们推测，PPAR-γγ将通过CD163与Hp上调促进血肿清除，从而降低脑水肿和脑出血后提高BBB的完整性。因此，我们设计了研究，以测试PPAR-γ的影响γ在通过PPAR-的Hp-Hb-CD163途径上γ激动剂monascin及其拮抗剂格列卫，其介导PPAR-γ通过降低磷酸化水平[16]在胶原酶诱导的ICH大鼠模型。

2.材料和方法

2.1。动物的准备

This study used 107 male adult Sprague-Dawley rats, weighing about 250~300 g (from Shanxi Medical University Animal Laboratory). The protocol for using these animals was in accordance with the Animal Utilization and Management Committee which was made by Shanxi Medical University. All rats were available to get fodder and water freely in the research.

2.2。动物治疗和实验组和对照组

所有大鼠随机分为以下几组：假手术组（ ），车组（ )、单水蛋白治疗组(10mg /kg每日两次， ), and Glivec-treated group (100 mg/kg/day, )。在最终评估前，动物尸体被替换。所有灌胃均在脑出血后6小时给予胃灌注，直至终点。

2.3。大鼠脑出血模型

脑出血模型是通过在头部立体定位装置下向纹状体注射胶原酶IV制成的[13]。Briefly, experimental rats were anesthetized by hydrated chloric aldehyde (300–350 mg/kg) in an intraperitoneal injection method. After being anesthetized, rats were positioned in the stereotactic instrument (Jiangwan type 1 C Instrument, Shanghai, China). A 1 mm needle was inserted through a cranial burr hole into the striatum to the following frame of references: 0.5 0mm anterior, 5.8 mm ventral, and 2.3 mm lateral to the bregma. Then, we used a 5 μL扁平头微注射器(Hamilton 600，瑞士)注射0.5 U型IV胶原酶(Sigma-Aldrich，美国)，其溶解于2.5中μL生理盐水。输注完毕后，需要在针内多维持3分钟，然后慢慢拔出。假手术组为2.5μ使用相同的L-氨基酸的方法的盐水溶液输注。手术后，头骨的孔密封，使头皮以及缝合。动物在其中自由病原体的特定设施中饲养。此外，他们能得到食物和水不受控制。

2.4。脑水含量

大鼠脑组织中的水含量被如前面描述的方法进行[13]。采用4%水合氯醛腹腔注射深麻醉大鼠，将大鼠斩首，测定脑水含量。将脑组织迅速从颅骨中取出，然后在穿刺点周围分成4毫米的部分。我们从同侧基底神经节获得的所有脑组织样本立即用电微量天平称重，以知道湿重(Ww)。然后将组织放入100℃的干燥箱中干燥48小时。之后，我们可以得到干重(Dw)。脑含水量计算公式为(Ww−Dw)/Ww×100%。

2.5。血红蛋白检测法

脑出血后的脑血红蛋白的定量血红蛋白测定的制造商的说明指导下进行测量。简而言之，成功的模型大鼠处死，脑组织，迅速取出，并分别把四个玻璃餐具。共有1000 μ大号prerefrigerated PBS缓冲液加入到每一个玻璃盘。Brain tissue was smashed by sonication, collected in a centrifuged tube, and centrifuged at 4°C, 12000 rpm for 30 minutes. 25 μL of the supernatant of each group was put into a 96-well plate, and Drabkin’s reagent was added to the supernatant in a ratio of 1 : 4. After incubation for 5 minutes at room temperature, OD value was measured by a spectrophotometer in 400 nm. The OD value of each sample was calibrated by a blank group.

2.6。PPAR-γ的表达γ， CD163，和Hp在不同组的Western Blot检测

粉碎脑组织，加入PMSF RIPA裂解缓冲液，提取总蛋白，进行Western blot分析。用BCA法测定蛋白浓度。50μ每个样品裂解克上样于10％的十二烷基硫酸钠凝胶电泳和在90伏2小时。带被电泳处理后转移到聚偏氟乙烯膜。膜用5％BSA阻断缓冲液中在37℃进行2小时，并用第一抗体一起孵育：多克隆抗PPAR-γof rabbit (1 : 1000, Bioss), anti-CD163 of rabbit (1 : 500, Bioss), and polyclonal anti-Hp of rabbit (1 : 500, Bioss) at 4°C in a thermostat shaker overnight. Meanwhile, other membranes were probed withβ-actin (1:3000, Bioworld)作为内部控制。TBST缓冲液洗涤后，所有膜与第二抗体在37℃孵育2小时。免疫反应膜采用ECL +化学发光检测试剂盒处理。然后通过成像系统(Bio-Rad, ChemiDoc)进行可视化。最后，波段强度分别用内部控制进行正态化，并使用ImageJ软件进行数字化。

2.7。通过MRI血肿和脑水肿体积的测量

All rats were given brain MRI scan on a 1.5 T clinical scanner (GE Signa HDx, GE healthcare Milwaukee) with a knee coil 3 days post-ICH at the Second Hospital affiliated to Shanxi Medical University. During the MRI imaging scanning, rats were maintained well anesthetized after the use of 5% chloral hydrate with the prone position. A series of MR sequences were acquired in our study, the protocol included T2-weighted imaging (T2WI) and T2 Flair to assess the edema, and scanning parameters [13] are listed as follows: repetition time (TR)/echo time (TE) = 2400/129 ms, field of view (FOV) = 18 × 18 mm, slice thickness = 2.0 mm, matrix size = 512 × 448, and interval = 0.2 mm. In T2 fluid-attenuated inversion recovery (T2 Flair), TR/TE = 8502/128.6 ms, FOV = 12 × 12 mm, slice thickness = 2.0 mm, matrix size = 512 × 448, and interval = 0.2 mm. T2加权成像（T2WI）和易感性加权成像（SWI）被用来确定血肿大小;扫描参数如下：在T2WI, TR/TE = 400/15 ms, FOV = 18 × 18 mm, slice thickness = 2.0 mm, matrix size = 448 × 384, interval = 0.2 mm, and flip angle = 15°. In SWI: TR/TE = 49.9/4.5 ms, FOV = 18 × 18 mm, slice thickness = 1.5 mm, flip angle = 15°, and matrix size = 448 × 448. MRI postprocessing was performed on an off-line workstation by two experienced neurologists who were blinded to the group set and scan date. The absolute volume of intracerebral hemorrhage area which contains the outer amount of edema and hematoma was adopted during the measurement process. The total value of the absolute volume was calculated by integrating injured areas of brain hemorrhage slices. All the assessments were repeated three times, respectively. The results were shown as the mean and standard deviation.

2.8。Real-Time PCR检测不同组的结合珠蛋白和CD163

不同组的总RNA，通过使用与制造商的说明遵从TRIzol试剂（宝公司，日本）周围血肿脑组织中提取。After completing the extraction process, total RNA was determined by Nano-drop 2000 (Thermo Fisher, USA) with the UV absorbance at 260 nm to ensure purity. Complementary DNA was reverse transcribed by using a one-step PrimeScript™ RT Master Mix kit (Takara Inc., Japan), and a total of 20 μL含1μg总RNA在37℃下进行15分钟;最后，互补DNA被保存在零下80℃的环境中。Real-time PCR分析采用BIO-RAD iCycler热循环器进行RT-PCR (BIO-RAD，美国)，使用互补DNA和SYBR®Premix Ex Taq™试剂盒(Takara Inc.，日本)。基于pcr的寡核苷酸引物如下:结合珠蛋白:5-gaaaggcgctgtaagtcctg-3（正向引物）和5-tcctcttccagggtgaattg-3（反向引物）和CD163：5-gacagacccaacggcttaca-3（正向引物）和5-ggtcacaaaacttcaaccgga-3（反向引物）。实验采用25 μL包含2个总反应的混合反应体系μL中的稀释的互补DNA产物，12.5 μL SYBR预混Ex Taq Mix (Takara Inc.， Japan)， 1μ的正向/反向引物，分别和8.5大号 μL的无rnase水。real-time PCR反应条件为:95℃预变性1分钟。延长工艺设置变性为95℃30秒，退火和延伸为55℃45秒，延长工艺重复40个循环。每个样本进行3次逆转录PCR。为了标准化结合珠蛋白和CD163 mRNA的表达，参照基因的水平β肌动蛋白被测定每个样品平行。最终结果表达目的基因拷贝数的比率β肌动蛋白的转录本。靶基因的表达是由（2）计算^-ΔΔCT方法。

2.9。统计分析

Quantitative data were sorted out as the mean ± SD. One-way ANOVA was taken for multiple comparisons. The SNK-q test was adopted for the comparison of the differences between groups of brain water content, hemoglobin levels, and real-time PCR assay, while the differences of MRI parameter and Western blot results were determined by Tukey’s post hoc test. 表示各组间处理差异有统计学意义。

3.结果

3.1。死亡

手术大鼠的总死亡率约为10.2% ( )。所有假手术组大鼠存活，并有（数据未显示），各组的死亡率无显著差异。

3.2。PPAR-γγ激动剂Monascin减少脑含水量

与假手术组相比，所有手术组的脑含水量均有显著增加( 与假手术;数字1)。PPAR-γγ激动剂monascin显著lowed脑组织血肿周围的水分含量，同时PPAR-γγ拮抗剂作用格列卫相反的方式中，与媒介物组比较（ ;数字1)。

3.3。PPAR-γγ激动剂Monascin还原血红蛋白水平

所有工作组的血红蛋白水平明显高于假手术组（ ;数字2)。与vehicle组相比，monascin显著降低血红蛋白水平( 而Glivec则增加了( 相对于媒介物）。

3.4。Monascin和格列卫对ICH后CD163与Hp表达的影响

Western blot和PCR结果显示，PPAR-一个显著上升γ，ICH后同侧脑组织内HP，和CD163表达时相比，假（ ，图3)。相比于车辆，monascin增加PPAR-γγ，HP，和CD163的表达与Western印迹（ ， 数据3(一个)-3（d））和实时PCR（ ， 数据图3（e）和图3（f）)。同时，Glivec下调了PPAR-的表达γ、Hp及CD163 ( ，图3)。

3.5。Monascin减少血肿的体积（T2WI / SWI）和脑水肿（T2WI / T2风情）在ICH后的大鼠模型

成功造模后第3天测量血肿和各组水肿的体积（显示在图4)。血肿和水肿的体积monascin组中相比，减少车辆组。虽然格列卫扩展血肿及水肿的量脑出血后3天。脑水肿和血肿病变之间的联系检测显示（它们之间的正相关关系 ， )。

4。讨论

在我们的研究中，我们证明了PPAR-γγ是通过减少血肿大小和血红蛋白水平从而减少脑水肿来保护神经的。PPAR-γγ激动剂monascin增强触珠蛋白和CD163表达而PPAR-γ拮抗剂格列卫对大鼠ICH模型中的作用是相反的。

脑出血是一种严重的疾病，目前尚无专门的治疗方法来降低死亡率[17]。它开始从血液中的大量释放进入脑实质[3，11，18]。红血细胞（RBC）在几天内裂解，并在同一时间释放血红蛋白[6]。血肿脑出血后脑损伤的罪魁祸首，所以如何有效地清除血液制品是至关重要的ICH致脑损伤[19]。

Hp是一种富含于血浆中的糖蛋白[20]。它主要由肝细胞分泌，和单核吞噬细胞系统也可产生它[21]。幽门螺杆菌的在等离子体增加至应答应激反应和抗炎，后键合到游离血红蛋白脑出血水平[14，19]。Hb -Hb复合物的形成保护Hb免受氧化修饰。氧化修饰会阻碍清除过程，导致游离Hb进入血液循环[22]。此外，Hp-Hb-CD163复合物具有CD163识别和促进血红蛋白清除率的高亲和力位点[8，9，14]。

CD163作为血红蛋白清道夫受体。它仅在单核细胞 - 巨噬细胞系统中表达[9] and is a 130 kDa transmembrane glycoprotein which can be combined with a variety of ligands. It also belongs to scavenger receptor superfamily class B [18]。CD163是ICH [后的Hp的细胞受体靶10]。由HP-血红蛋白复合物的再认识后，HP-HB-CD163复杂系统是红细胞和介导的血红蛋白的内吞作用的溶血过程中形成的，从而导致溶酶体配体蛋白的降解[8]。对HP-HB-CD163充当血红蛋白清除的主要途径，并发挥了关键保护作用[9]。

PPAR-γγ是属于核激素受体超家族的转录因子。在过去几年中，转录PPAR-因素γ[19，23]被验证为在调节吞噬细胞介导的清除过程和重要的参与者能够促进内源性血肿吸收，减少神经元损伤，并且提高在ICH [的啮齿动物模型的功能恢复24]。它不仅增加了小神经胶质细胞介导的在培养的大鼠原代小胶质RBC的吞噬作用，而且在吞噬过程减少过氧化物的产生[25]。PPAR-的具体机制γ在ICH尚未完全到目前为止澄清。

在本研究中，我们发现PPAR-γ激动剂monascin通过降低脑水含量和血红蛋白水平来保护神经。此外，在Western blot和real-time PCR结果中，Glivec还增强了CD163和Hp的表达，而Glivec则降低了Hp和CD163的表达。

磁共振成像(MRI)是一种医学成像技术，已广泛应用于脑出血的研究[14]。对颅内出血后血肿和水肿的时空变化具有较高的敏感性。在术后3天，我们通过T2评估血肿和脑水肿的体积WI / SWI和T2WI / T2 FLAIR序列[7]。结果表明PPAR-γγ激动剂monascin明显减少血肿体积和ICH后的脑水肿，而Glivec的扩大了血肿和水肿区域。

我们的研究结果表明，PPAR-γγ激动剂monascin通过组织学，分子生物学，和MRI成像方法降低血肿体积和脑水肿在胶原酶诱导的ICH大鼠模型。同时，monascin上调CD163及Hp的属于在ICH内源性血红蛋白清除系统中的表达。

PPAR-γγ激活小神经胶质细胞增强诱导红细胞吞噬。我们以前的研究表明，PPAR-γγ激动剂通过减少ICH后血肿体积和水肿形成改善了结果[13]。虽然巨噬细胞发挥血肿清除了中心作用，血红蛋白大多保持在红细胞中封装，直到它们被吞噬和小胶质细胞和巨噬细胞浸润[降级1]。CD163，血红蛋白清道夫受体，主要表达于巨噬细胞/小胶质细胞，它起着清除脑出血后红细胞溶解过程中释放的游离血红蛋白了重要作用。CD163血红蛋白运输到小神经胶质细胞/巨噬细胞和用作膜结合清道夫受体清除胞外触珠蛋白 - 血红蛋白（HP-HB）配合物[11]。过度的Hb上调Hp与在体内和体外的血红蛋白/ HP受体CD163的表达。游离血红蛋白结合于Hp与一次幽门螺杆菌血红蛋白复合物通过CD163，其介导巨噬细胞递送血红蛋白内吞，因为血红素代谢物具有强效的抗炎作用[可助长抗炎反应6]。所以PPAR -γ激活可能通过增强CD163的表达增强了小胶质细胞诱导的Hp-Hb复合物的吞噬作用。

总之,PPAR -γ促进血肿清除率和通过在大鼠胶原酶诱导的ICH模型对HP-HB-CD163途径可能起着保护作用。Monascin，作为PPAR-γγ激动剂，将在未来ICH潜在的医学治疗。

数据可用性

用来支持这项研究的结果的数据是可用的，请相应的作者。

利益冲突

作者宣称，有兴趣对此文件发表任何冲突。

作者的贡献

改清王和东立同等贡献这项工作。

致谢

这项研究是由中国国家自然科学基金项目（项目编号81771294）项目支持。

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