Necroptosis-Dependent信号通路在脑缺血性疾病的发病机制

文摘

Necroptosis目前监管坏死的最好描述形式,这是公认的一个组成部分caspase-independent细胞死亡的共同行动receptor-interacting蛋白激酶1 (RIPK1)和receptor-interacting蛋白激酶3 (RIPK3)。Mixed-lineage激酶域(MLKL)被磷酸化RIPK3 358 357和丝氨酸苏氨酸残基,然后形成四聚体和转移到质膜上,从而造成质膜完整性导致细胞肿胀和膜破裂。Necroptosis下游的肿瘤坏死因子(TNF)受体家族,也与nod样受体pyrin 3 (NLRP3)诱导inflammasome激活。多个RIPK1抑制剂和MLKL开发阻断信号通路级联的程序性坏死和代表潜在的导致药物开发。在本文中,我们强调研究的最新进展角色necroptosis在脑缺血性疾病和讨论如何将这些修改necroptosis微妙地控制。

1。介绍

很长一段时间,坏死被列为nonprogrammed细胞死亡为应对极端的压力。质膜的完整性受到控制和意外坏死引起细胞的解体,但细胞核保持大幅完好无损的路上(1]。然而,近年来,有强有力的证据证实坏死也包含了程序控制的一部分,因此提出新概念作为程序性坏死或necroptosis。细胞凋亡、自噬和necroptosis都分为程序性细胞死亡(PCD)基于形态学和生化特性(2,3]。这些现象一直在观察缺血性中风模型(4- - - - - -6]。由于技术上的限制,许多研究认为necroptosis等同于细胞凋亡。Necroptosis不是诱导半胱天冬酶激活凋亡通路的这是一个典型的要求(7]。王等人系统暴露的经典信号通路necroptosis进一步了解这种形式的细胞死亡(8]。发现necroptotic细胞死亡参与各种脑血管疾病。这些机制是综述,因为他们可以治疗这些疾病的新方法的目标。

2。信号通路的研究进展程序性坏死

在1990年代,研究人员观察到半胱天冬酶抑制不能完全阻止肿瘤坏死因子(TNF)——诱导细胞死亡而是开关坏死的细胞命运死亡信号通路与细胞凋亡(9,10]。这是第一次,程序性necroptosis已被观察到。通路的激活下游necroptosis, caspase-8扮演了一个重要的监管作用。Caspase-8作为内源性抑制剂necroptosis的信号。它不仅劈开,而且激活,启动细胞凋亡的执行阶段。当FADD-caspase-8-FLIP复杂功能抑制,细胞死亡通路的开关从细胞凋亡的典型necroptosis特性(11- - - - - -14]。另一方面,当RIP3激酶活性受到抑制,necroptosis也可能导致FADD-RIPK1-RIPK3-caspase-8复杂的激活诱导细胞死亡(15]。肿瘤坏死因子-αnecroptosis的主要触发,可以启动RIPK1 kinase-dependent necroptosis以及caspase-8-dependent凋亡[16]。

所以程序necroptosis的最经典的特征是什么?肿瘤坏死因子-α全身necroptosis主要是深入调查。肿瘤坏死因子受体1 (TNFR1)结扎新兵复杂我包含TRADD TRAF2, cIAP1/2 [17]。复杂我运输到胞质激活death-inducing TNFR1复杂通过cylindromatosis II (CYLD) [18]。坏死的信号通路,receptor-interacting激酶1 (RIPK1或RIP1)是第一个分子公认的核心组件necroptotic机械(19]。当FADD或caspase-8灭活或缺席,RIPK1和TRIF包括RIP同型的互动主题(RHIM)领域,允许通过RHIM-mediated RIPK3激活交互。RIPK3激酶活性和RIPK3 RHIM域necroptosis感应的要求(20.,21]。RIPK1和RIPK3磷酸化,然后形成了一个通过RHIM necrosome域,并激活其激酶活动(22]。这RIPK1-RIPK3与mixed-lineage激酶域(MLKL)磷酸化23),包括一个氨基端4-helical-bundle域(4 hbd)与支撑区域c端pseudokinase域(24]。MLKL被磷酸化RIP3 358丝氨酸和苏氨酸357残留,导致构象变化成活动状态(25),然后形成四聚体转移到质膜上,损害细胞膜完整性导致细胞肿胀,膜破裂26]。下游的necrosome两种拼接变异的磷酸甘油酸酯变位酶家族成员5 (PGAM5) PGAM5S PGAM5L。它第一次被报道是一个关键衬底与necroptosis RIP1-RIP3-MLKL复杂有关。内在necroptosis PGAM5S和PGAM5L都要求。坏死抑制剂的存在necrosulfonamide (NSA)不影响PGAM5L绑定到necrosome。然而,PGAM5S被国家安全局的绑定。PGAM5S通常位于线粒体相关,成为上游necrosis-inducing复杂可能通过与RIP3导致交互激活的PGAM5S磷酸化(27]。此外,线粒体分裂造成的线粒体磷酸酶PGAM5S招募了线粒体的分裂因素dynamin-related蛋白1 (Drp1)可能上调ROS生成[27]。

RIP3核质穿梭于蛋白质的核分布是热敏。RIP3拥有两个古典非常规核本地化信号(NLS, aa, 442 - 472年)和两个经典核出口信号(NES) [28]。上述两个定位信号和氨基酸残基452在NLS参与necroptosis信号通路29日]。因此,一些研究开始探索RIP3核通路的存在除了经典的线粒体途径。最近的文献表明,RIP3结合凋亡诱导因子(AIF)核途径也参与程序性坏死的过程(14]。如果从线粒体和结合RIP3 RIP3-AIF复合物。新的RIP3-AIF复杂把细胞核DNA降解,然后是神经元诱导necroptosis信号通路(图1)。

3所示。Necroptosis脑缺血疾病

识别领域的脑缺血的程序性坏死可以追溯到2005年;Degterev等人发现脑缺血小鼠没有凋亡信号造成像necroptosis nonapoptotic死亡通路。Necroptosis延迟鼠标缺血性脑损伤不同于凋亡[30.]。维埃拉等人建立了oxygen-glucose剥夺(OGD)体外模型,探索机制OGD-induced necroptosis在海马神经元,他们发现,尽管缺血性侮辱,差别诱导caspase-8信使rna对这些他们也感应RIP3 upregulation信使rna和蛋白质水平。RIP3蛋白质水平变化呈正相关海马神经元死亡。类似于RIP3, RIP1蛋白质含量呈正相关的激活神经元死亡。RIP1和RIP3导致坏死细胞死亡在海马神经元挑战OGD侮辱。符合经典的程序性necroptosis细胞通路,upregulation RIP1-RIP3表达和消极的变化caspase-8之后可以用来激活necroptotic信号(31日]。

全球脑缺血和再灌注(I / R)损伤充当另一个大脑细胞损伤的表现,在海马CA1层是特别脆弱32,33]。殷等人建立了大鼠20分钟全球脑缺血模型探索细胞内变化(5]。necroptosis的标志,RIP3调节和转移到细胞核在脑缺血和再灌注损伤。RIP1-RIP3复杂扮演关键角色TNF-induced necroptosis细胞胞质。ATP耗竭是一种线粒体通透性转换孔的结果注射(mPTP药物)导致线粒体肿胀。Fakharnia等人提出了附加参数的经典线粒体途径。CypD注射的看门人mPTP药物,注射介导mPTP药物,不仅可能导致细胞凋亡也necroptotic细胞死亡在脑I / R损伤和减轻RIP1和RIP3[的水平34]。然而,细胞核中的RIP3函数并不是完全依靠RIP3-RIP1复杂。它需要进一步研究其他核蛋白质与RIP3 [5]。许等人继续探索RIP3机制原子核的作用。之间的交互激活RIP3后,如果发生在细胞质中I / R损伤。AIF RIP3易位到细胞核是神经元necroptosis至关重要,如果易位到核可能RIP3-dependent [14]。作为一个关键的中介,如果链接caspase-independent纤毛necroptotic通路。

观察神经细胞坏死后焦中颈动脉闭塞/再灌注模型(MCAO / R)缺血性中风。TNFR1和RIP3积极表达明显增加脑梗死postreperfusion的体积。半胱天冬酶抑制剂z-VAD-FMK (z-VAD)治疗明显增加RIP3表达式在缺血损伤(35]。与经典的程序性坏死途径相比,陆等人在MCAO模型提出了相反的观点,主要集中在RIP1-RIP3-MLKL的下游。他们发现mitochondria-enriched RIP1 / RIP3 necroptosis复杂;然而,PGAM5 RIP1-RIP3招聘有几乎没有任何的影响。PGAM5基因敲除小鼠加剧necroptosis necroptosis而不是减少。它会导致线粒体异常积累和增加活性氧生成(36]。

除了磷酸化改性,苗族等人测试RIP3 S-nitrosylation与高架磷酸化I / R平行。这意味着磷酸化和激活RIP3可以调制的S-nitrosylation由NMDAR-dependent nNOS激活(37]。

4所示。激活NLRP3 Inflammasome机制涉及RIP1-RIP3信号通路

神经炎症仍然是发病率和死亡率的主要原因在脑缺血38- - - - - -40]。nod样受体pyrin 3 (NLRP3) inflammasome被认为是一种有效的治疗目标。的结构和表达的异常NLRP3 inflammasome可能影响缺血性中风的发展或进展。MCAO后OGD,或全球脑缺血损伤,NLRP3 inflammasome和其他促炎细胞因子被激活(41]。这些细胞因子可以调节分子在缺血后炎症和免疫反应。检测细胞压力后,NLRP3被曝光与适配器交互凋亡speck-like蛋白质包含一张卡片(ASC)。与NLRP3绑定后,ASC新兵procaspase-1集群允许autocleavage caspase-1和形成活跃,介导的释放成熟,生物活性细胞因子参与免疫防御(42]。下游NLRP3探索相对,显然在神经细胞的实验中,主要与炎症相关的因素。Caspase-1 il - 6和il - 1β参与小鼠初级皮层神经元缺血性条件(43,44]。特别是,caspase-1抑制剂治疗保护神经元在实验中风模型通过抑制NLRP3 inflammasome活动(45]。这些机制已在脑缺血性疾病模型。然而,我们对其上游的研究知之甚少。到目前为止,机制,激活NLRP3 inflammasome在缺血损伤概括在两个主要的模型中,溶酶体损坏或活性氧释放,相互连接,在缺血损伤(图与NLRP32)。尽管有许多途径ROS缺血后生产的46,47),necroptosis的方法之一。

如前所述,caspase-8是监管分子。康发现某些细胞缺乏caspase-8促使RIP1和RIP3介导的。缺Caspase-8树突状细胞(dc)表示强调的激活inflammasome RIP1功能,RIP3, MLKL [7]。和高隆等人认为caspase-8的顶端中介NLRP3 inflammasome启动(48]。MLKL,下游necrosome组件的重要组成部分,被认为是necroptosis的遗嘱执行人。在MLKL-knockout老鼠,NLRP3激活抑制,这意味着MLKL的势函数是inflammasome激活的规定(17]。超出了他们在坏死核心作用,necrosome组件RIP1和提出了RIP3反应装配的感应,这是应用于NLRP3 inflammasome。当necrosomes受阻的抑制因素,RIP1-RIP3可以促进inflammasome自发激活。王等人发现RIP1-RIP3复杂参与RNA病毒诱导NLRP3激活通过GTPase DRP1途径。这促进了线粒体损伤导致活性氧的产生和刺激NLRP3 [49]。

程序性坏死和炎症之间的关系可能更清楚,但这可能不是唯一的信号通路相交。至少下游的研究,包括脑梗死necroptosis和炎症之间的关系,指出研究的方向。

5。的规定Necroptosis在脑缺血模型中

许多研究集中在如何阻止信号通路级联的程序性坏死。最经典的抑制剂是小分子化合物necrosulfonamide (NSA)。国家安全局并未阻止necrosis-induced之间的交互RIP1 RIP3,但块necroptosis下游RIP3激活。国家安全局目标氨基Cys86残渣MLKL有缺点,是专门抑制necroptosis在多个人类细胞系。在人类胶质母细胞瘤细胞,国安局交换机edelfosine-treated细胞坏死和细胞凋亡(50]。在海拉细胞线caspase-8撞倒,RIP3表示,坏死引起的肿瘤坏死因子-α加上Smac模仿(不需要z-VAD)被国家安全局有效屏蔽,而坏死引起的肿瘤坏死因子-α或z-VAD对国家安全局在3 t3细胞系表达鼠标RIP3 [23]。国家安全局也显著减少BV6 / MS275-induced细胞死亡在急性髓系白血病(AML)细胞株(51]。

在脑缺血,一些程序性坏死的抑制剂在动物模型中得到证实。Degterev等人报道,作为确定小分子抑制剂necroptosis, necrostatin-1 (NEC-1)已被证明能改善组织损伤在缺血性脑损伤动物模型30.]。NEC-1有选择性的主要细胞目标负责死域receptor-associated适配器激酶RIP1活动(52,53]。RIP1激酶结构域的晶体结构绑定到NEC-1,笼在N -之间的疏水口袋和C-lobes激酶结构域。这个结构稳定RIP1活性构象。DAXX是一种新型基质RIP3在全球脑缺血和缺血视网膜细胞的动物模型和离原子核发生易位的细胞质对压力的反应。预处理Nec-1可以阻止DAXX易位细胞质细胞核,导致DAXX的失活54- - - - - -56]。NEC-1不仅抑制RIP1的表达和防止upregulation和核易位RIP3也减少cathepsin-B释放在全球脑缺血模型。这表明可能存在一种程序性坏死之间的信号转导和自噬5]。最近的文献强调necroptosis之间复杂的相互作用和自噬。CA074-me和3-methyladenine (3-MA),自噬抑制剂(46),被用来确定有利于全球脑缺血过程中necroptosis信号通路。CA074-me 3-MA预处理极大地抑制大鼠死亡率和神经元死亡。3-MA机制的抑制核易位和colocalization RIP3和如果,因为它是重要为缺血性神经元DNA降解和necroptosis RIP3-AIF复杂的核转位(14]。稳定溶酶体膜,CA074-me有着间接的影响通过维持能量平衡和抑制RIP3表达和核易位(57]。除此之外,CA074-me几乎完全阻碍了线粒体膜去极化,磷脂酰丝氨酸(PS)易位,和质膜破裂58]。

多目标激酶抑制剂,如dabrafenib vemurafenib,索拉非尼,pazopanib, ponatinib,目前用于治疗癌症的,哪有后来成为拥有antinecroptotic活动(59- - - - - -61年]。其中,dabrafenib可能阻断TNF -α全身necroptosis作为一个有效的高亲和性RIP3抑制剂。Dabrafenib腹腔内接种后老鼠脑缺血性损伤明显减少梗塞病变大小和显著的减毒upregulation TNF -α(59]。

6。未来的研究关于Necroptosis

先前的研究表明,PGAM5促进necroptosis necrosome相关联。然而,PGAM5本质上仍然是一个引起争议的作用[62年]。为了应对多个necroptotic刺激,PGAM5缺乏加剧而不是减轻necroptosis在脑缺血再灌注损伤36]。的损失PGAM异常线粒体ROS生成积累和增加引起的。在氧化损伤和necroptosis-dependent中风,PGAM5可以推动病理,因此针对PGAM5可能受益。

程序性坏死的核心是RIP1-RIP3及其下游信号通路。除了上述抑制剂,实验中使用的药物开发和临床使用的药物。这是因为这个途径的理解仍相对有限。经典途径提出后,有许多研究质疑的影响RIP3坏死的旁路信号,如dynamin-related蛋白1和蛋白酶体β4亚基(PSMB4) [63年,64年]。这些需要系统地评估。此外,最关键的问题是,很长一段时间,坏死和凋亡细胞主导的理论在半影区神经元死亡。之间的关系的澄清过程necroptosis坏死和自噬还需要大量的工作要做。这个横渡英吉利海峡的信号通路可能是复杂性的想象力。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作得到了国家自然科学基金(批准号81701161和81701161)。

引用

1. D . v . Krysko t . vanden Berghe k·D 'Herde, p .凡,“细胞凋亡和坏死:检测、歧视和吞噬作用,”方法,44卷,不。3、205 - 221年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. y福克斯和h·斯特勒”,程序性细胞死亡在动物发展和疾病,”细胞,卷147,不。4、742 - 758年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. y福克斯和h·斯特勒”,活到死的另一种方法:程序性细胞死亡方式和信号来自死亡细胞,”自然评论分子细胞生物学,16卷,不。6,329 - 344年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. b . Pourheydar Soleimani美国手语,m . Azimzadeh a雷Moghadam, a . Marzban量化这些活动和m .麦迪扎德,“神经保护的影响骨髓间充质干细胞对双边颈总动脉闭塞的脑缺血模型大鼠,”行为神经学卷,2016篇文章ID 2964712, 10页,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. 阴,y, r·l·魏f, b . y .罗j.y.王,“抑制receptor-interacting蛋白质3 upregulation和核易位参与necrostatin-1保护海马神经细胞程序性坏死引起的缺血/再灌注损伤,”大脑研究卷,1609年,第71 - 63页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. h·魏、李y cPKC汉et al。。γ调节自噬在老鼠大脑减轻脑缺血损伤神经元通过Akt-mTOR通路与缺血性中风,”平移中风研究,7卷,不。6,497 - 511年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. a . Kaczmarek p .凡,d . v . Krysko”Necroptosis:有关分子的释放模式及其生理意义,”免疫力,38卷,不。2、209 - 223年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. l . s .他l . Wang苗族et al .,“受体相互作用蛋白激酶3决定细胞坏死对tnf的回应,“细胞,卷137,不。6,1100 - 1111年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. a . Kawahara y沢,h . Matsumura y中山教授,和美国经营,“Caspase-independent Fas-associated细胞死亡的蛋白质与死亡领域,“《细胞生物学》杂志上,卷143,不。5,1353 - 1360年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. d . Vercammen r . Beyaert g . Denecker et al .,“抑制还增加L929细胞坏死的敏感性由肿瘤坏死因子,”《实验医学杂志》上,卷187,不。9日,第1485 - 1477页,1998年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. c·冈瑟·e·马蒂尼:Wittkopf et al .,“Caspase-8调节TNF -α全身的上皮necroptosis和终端回肠炎”,自然,卷477,不。7364年,第339 - 335页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. w·j·凯瑟j·w·厄普顿,a . b . et al。”RIP3介导胚胎杀伤力caspase-8-deficient老鼠。”自然,卷471,不。7338年,第372 - 368页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. a . Oberst c·p·狄龙r . Weinlich et al .,“催化活性的caspase-8-FLIP (L)复杂的抑制RIPK3-dependent坏死,”自然,卷471,不。7338年,第367 - 363页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. x y, j . Wang歌et al .,“RIP3诱发缺血性神经元DNA降解和程序性坏死通过AIF老鼠,”科学报告》第六卷,没有。1,p。29362年,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. 即Shlomovitz、美国Zargrian和m . Gerlic“RIPK3-induced炎症机制”免疫学和细胞生物学,卷95,不。2、166 - 172年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. Galluzzi·凡·l·t·vanden Berghe,和g .获得“necroptosis的分子机制:有序蜂窝爆炸,”自然评论分子细胞生物学,11卷,不。10日,700 - 714年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. 张x, c .风扇h . Zhang et al .,“MLKL FADD是抑制进步的淋巴增殖性疾病的关键和激活NLRP3 inflammasome,”细胞的报道,16卷,不。12日,第3259 - 3247页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. j . Hitomi d e . Christofferson a Ng et al .,”分子的识别信号网络,调节细胞坏死细胞死亡通路,”细胞,卷135,不。7,1311 - 1323年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. n .叫喊r . Zaru o . Micheau et al .,“Fas触发另一个,caspase-8-independent细胞死亡通路使用激酶RIP效应分子,”自然免疫学,1卷,不。6,489 - 495年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. y s .赵s Challa d Moquin et al .,“Phosphorylation-driven组装RIP1-RIP3复杂调控程序性坏死和炎症,占据“细胞,卷137,不。6,1112 - 1123年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. j·w·厄普顿、w·j·凯泽和e . s . Mocarski“病毒抑制RIP3-dependent坏死,”细胞宿主和微生物,7卷,不。4、302 - 313年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. t . j . Li McQuade, a . b . siem et al .,“RIP1 / RIP3 necrosome形成功能性淀粉样程序性坏死所需信号复杂,“细胞,卷150,不。2、339 - 350年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. z l .太阳h . Wang Wang et al .,“混合血统激酶域蛋白介导坏死RIP3激酶的信号下游,”细胞,卷148,不。1 - 2、213 - 227年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. p . j . m . Murphy e . Czabotar j·m·希尔德布兰德et al .,”的pseudokinase MLKL介导necroptosis通过分子开关机制,“免疫力,39卷,不。3、443 - 453年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. d·a·罗德里格斯r . Weinlich s布朗et al .,”表征的RIPK3-mediated磷酸化激活循环MLKL necroptosis期间,“细胞死亡和分化,23卷,不。1,第88 - 76页,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. 赵z Cai, s . Jitkaew j . et al .,“等离子体膜易位trimerized MLKL所需蛋白质TNF-induced necroptosis,”自然细胞生物学,16卷,不。1,55 - 65、2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. 江z . Wang h . s . Chen f . du, x王,“线粒体磷酸酶PGAM5函数收敛点的多个坏死死亡通路”细胞,卷148,不。1 - 2、228 - 243年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. y, j·马、陈y和m .吴”核质穿梭receptor-interacting蛋白3 (RIP3):识别小说RIP3核导出和导入信号,”《生物化学》杂志上,卷279,不。37岁,38820 - 38829年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. s . m . Li冯,m .吴”多个角色核本地化信号(NLS, aa 442 - 472)的受体相互作用蛋白3 (RIP3)”生物化学和生物物理研究通信,卷372,不。4、850 - 855年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. a . Degterev z黄m·博伊斯et al .,“化学抑制剂nonapoptotic细胞死亡与缺血性脑损伤的治疗潜力,”化学生物学性质,1卷,不。2、112 - 119年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. m·维埃拉j·费尔南德斯,l . Carreto et al .,“缺血性侮辱诱导necroptotic细胞死亡在海马神经元通过内生RIP3的老年病,”疾病的神经生物学卷。68年,26-36,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. k·r·戴夫·d·Della-Morte扫罗,r·普拉多和m . a . Perez-Pinzon”心室fibrillation-induced在大鼠心脏骤停模型,全球脑缺血,”平移中风研究,4卷,不。5,571 - 578年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. j·j·j . Szymanski h . Wang t·贾米森和d . j . DeGracia“虚函数和转化状态分析全球脑缺血和再灌注后,“平移中风研究,4卷,不。6,589 - 603年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. f . Fakharnia f . Khodagholi l . Dargahi, a . Ahmadiani”还有预防注射D-mediated mPTP药物开放使用cyclosporine-a减轻necroptosis的海拔,自噬和apoptosis-related标记全球脑缺血再灌注后,“分子神经科学杂志》上,卷61,不。1,52-60,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. y, c·鲍、j . Yu和x Liu”Receptor-interacting蛋白激酶3-mediated细胞程序性坏死在大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤,”分子医学报告,14卷,不。1,第736 - 728页,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. w . Lu, j .太阳,j·s·Yoon et al .,“线粒体蛋白质PGAM5调节mitophagic necroptosis保护细胞,”《公共科学图书馆•综合》,11卷,不。1,文章e0147792, 2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. w .苗族,z,施k . et al .,“RIP3 S-nitrosylation有助于脑缺血性神经损伤,”大脑研究卷,1627年,第176 - 165页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. m·艾哈迈德·s . h·格雷厄姆,“卒中后炎症:机制和治疗方法”,平移中风研究,1卷,不。2、74 - 84年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. j .褐煤d .礼拜t Garcia-Berrocoso et al .,“再灌注治疗急性中风改善结果,减少神经炎症”平移中风研究,1卷,不。4、261 - 267年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. j . c . Pena-Philippides y, o . Bragina s Hagberg e . Nemoto和t . Roitbak”效应的脉冲电磁场(PEMF)梗塞大小和炎症在老鼠脑缺血后,“平移中风研究,5卷,不。4、491 - 500年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. s . k .麦肯f . Cramond m·r·麦克劳德和e . s .塞纳”的系统回顾和荟萃分析的功效interleukin-1受体拮抗剂在中风动物模型:一个更新,“平移中风研究,7卷,不。5,395 - 406年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. w·l·卢,d . z的歌,j·l·曰et al .,“NLRP3 inflammasome可能调节炎症反应的人类牙周韧带成纤维细胞的凋亡和speck-like蛋白质包含一张卡片(ASC)端依赖的方式,”国际牙髓学的期刊,50卷,不。10日,967 - 975年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. j . a .瑞士人a . Sikora a . Ergul j·l·沃勒·d·c·赫斯和s . c·费根”二甲胺四环素阻止il - 6增加急性缺血性中风后,“平移中风研究,3卷,不。3、363 - 368年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. g·c·l·c·p . Wang z Zhang et al .,“Mulberroside对缺血性损伤的保护在大鼠大脑皮层神经元的主要文化oxygen-glucose剥夺之后,再灌注后,“神经科学研究杂志,卷92,不。7,944 - 954年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. j·j·邱,m . Wang Zhang et al .,“青藤碱的神经保护与缺血性中风小鼠通过抑制NLRP3 inflammasome通过AMPK信号”国际免疫药理学40卷,第500 - 492页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. a . h . Li高,d .冯et al .,“评估的潜在保护大脑微血管内皮细胞自噬在实验性脑缺血再灌注损伤,血脑屏障完整性”平移中风研究,5卷,不。5,618 - 626年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. 吴l . j .,”小胶质几种质子通道Hv1在缺血性中风,”平移中风研究,5卷,不。1,第108 - 99页,2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. p, p . k .阿南德·r·k·s . Malireddi et al .,“FADD caspase-8调解启动和激活规范中的Nlrp3 inflammasomes,”《免疫学,卷192,不。4、1835 - 1846年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. 江w x Wang, y燕et al .,“RNA病毒促进活化的NLRP3 inflammasome RIP1-RIP3-DRP1信号通路,”自然免疫学,15卷,不。12日,第1133 - 1126页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. s . Melo-Lima m·c·洛佩斯和f·曼纽尔,“Necroptosis与低procaspase-8和活跃的RIPK1和3人神经胶质瘤细胞,”Oncoscience,1卷,不。10日,649 - 664年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. s . Steinwascher a . l . Nugues h . Schoeneberger和s .富尔达”小说的识别协同诱导细胞死亡的Smac模仿和HDAC抑制剂在急性髓系白血病细胞,”癌症的信,卷366,不。1,32-43,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. a . Degterev j . Hitomi m . Germscheid et al .,“识别RIP1激酶作为一个特定的细胞necrostatins的目标,“化学生物学性质,4卷,不。5,313 - 321年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. Declercq w·p·凡,t . v . Berghe”坏死细胞死亡和“necrostatins”:现在我们可以控制手机爆炸,”生化科学趋势,33卷,不。8,352 - 355年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. t·谢w·彭y刘et al .,“necrostatins RIP1抑制的结构基础,”结构,21卷,不。3、493 - 499年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. r·杨,k, j . Chen等人“Necrostatin-1保护海马神经元对缺血/再灌注损伤通过RIP3 DAXX信号通路在老鼠,”神经学字母卷,651年,第215 - 207页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. y y s . Lee Dayma, m . y .公园,k金,美国e . Yoo和e·金”Daxx下游是一个关键组成部分受体相互作用蛋白激酶3调节视网膜缺血细胞死亡,”2月的信,卷587,不。3、266 - 271年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. x y, j . Wang歌et al .,“保护机制CA074-me(除了cathepsin-B抑制)对程序性坏死引起全球脑缺血/再灌注损伤的老鼠,”大脑研究公告卷,120年,第105 - 97页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. z . a . Dunai g . Imre Barna g . et al .,“Staurosporine诱发necroptotic caspase-compromised条件下细胞死亡在U937细胞,”《公共科学图书馆•综合》,7卷,不。7篇文章e41945 2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. s . a .克鲁斯z秦,a·f·r·斯图尔特·h·h·陈,“Dabrafenib,抑制剂RIP3 kinase-dependent necroptosis,降低缺血性脑损伤,”神经再生研究,13卷,不。2、252 - 256年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. r . p . Geserick j . Wang先令et al .,“缺乏RIPK3预测necroptosis阻力在恶性黑色素瘤,”细胞死亡和疾病》第六卷,没有。9 p . e1884 2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. f . Feldmann, b . Schenk s Martens p .凡和美国富尔达,”索拉非尼抑制治疗诱导necroptosis在急性白血病细胞,”Oncotarget,8卷,不。40岁,68208 - 68220年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. w·徐l .静问:王et al .,“Bax-PGAM5L-Drp1复杂的内在细胞凋亡的执行需要,”Oncotarget》第六卷,没有。30日,第30034 - 30017页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. y . c .吴陈、刘et al .,“Upregulation PSMB4与necroptosis的脊髓损伤后,“神经化学研究第41卷。。11日,第3112 - 3103页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. t·山田y足立,m . Fukaya m .饭岛爱和h . Sesaki”Dynamin-related蛋白质1不足导致receptor-interacting蛋白激酶3-mediated necroptotic神经退化,“美国病理学杂志》上,卷186,不。11日,第2802 - 2798页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2018杨旭等。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。