MST1抑制减少脑损伤早期抑制NF -κ蛛网膜下腔出血后小鼠B / MMP-9途径

文摘

背景。哺乳动物的无菌20-like激酶1 (MST1), Hippo-YAP通路的关键组成部分,表现出一个重要的角色在各种神经系统疾病的病理生理过程,包括缺血性中风和脊髓损伤。然而,在蛛网膜下腔出血,MST1参与早期脑损伤的病理生理学仍然未知。方法。我们使用血管内丝穿孔建立蛛网膜下腔出血(SAH)小鼠模型。MST1抑制剂XMU-MP-1 SAH后腹腔注射1 h,其次是每天注射。MST1体内击倒了三个星期前通过intracerebroventricular SAH注射腺相关病毒(AAV)打包MST1成分。SAH年级,行为赤字,TUNEL染色,伊文思蓝染料外渗和荧光,脑含水量、蛋白质和细胞因子表达蛋白免疫印迹,免疫荧光,蛋白质组细胞因子数组进行评估。结果。SAH后,MST1磷酸化水平的调节在12 h,峰值在SAH后72 h。这是与小胶质Iba1标志。XMU-MP-1和MST1 shRNA缓解神经赤字,血脑屏障(BBB)中断,脑水肿、神经炎症,和白质损伤,引起SAH与核转录因子- (NF)κB p65和矩阵metallopeptidase-9 (MMP-9)激活和内皮结蛋白表达下调。结论。目前的研究结果表明,MST1参与SAH-induced BBB破坏和白质纤维损伤通过下游NF -κB-MMP-9信号通路。因此,MST1拮抗剂可能作为一种新的治疗目标,防止SAH患者早期脑损伤。

1。介绍

蛛网膜下腔出血(SAH)被确定为一个出血中风亚型;它主要由动脉瘤破裂引起的,与高死亡率和发病率在全球范围内(1]。最近的研究表明血管神经网络的关键作用在SAH后早期脑损伤的病理生理过程(2]。血脑屏障(BBB),确定为一个组件的血管神经网络,对大脑内稳态至关重要。SAH后,BBB破坏是一个重要的病理变化,导致脑水肿,从而导致不良结果(3]。因此,针对BBB破坏可能代表未来的策略来防止SAH后早期脑损伤。

哺乳动物无菌20-like激酶1 (MST1),一个核心组件的河马通路,调节多种生物效应,包括氧化应激反应、细胞凋亡、细胞生长,肿瘤抑制(4,5]。在中枢神经系统,许多研究表明氧化应激神经元和神经胶质死亡与MST1激活(6- - - - - -8]。此外,MST1展品基本功能在不同的中枢神经系统疾病,包括血管性痴呆、阿尔茨海默氏症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症,脑海绵状畸形(9- - - - - -12]。此外,基因删除MST1提供神经保护衰减对缺血性中风和脊髓损伤的神经细胞凋亡和炎症反应13,14]。

MST1已被证明是上游的核因子- (NF)κB的守恒的因子,调节神经炎症在许多神经系统疾病。然而,特定角色的MST1早期脑损伤的病理生理过程中仍然是难以捉摸的。因此,我们的目标是调查的潜在作用MST1 SAH的老鼠模型来确定其对早期脑损伤的影响。

2。材料和方法

2.1。实验动物

二百六十一(261)男性C57B6J老鼠,23克28克的重量,提高和安置由第三军医大学实验动物中心(中国重庆)。所有动物实验伦理委员会批准的程序进行评估和西南医院、第三军医大学;程序进行按照美国国立卫生研究院(NIH)指南的护理和使用实验室动物和依法报告指南。老鼠被随机分配到不同的实验组,每组如图1。

2.2。SAH模型

老鼠接受了血管内穿孔过程模拟SAH如前所述[15]。简而言之,戊巴比妥钠(腹腔内注射,40毫克/公斤)被用来麻醉动物。颈外动脉(ECA)被隔离和远侧地切成2毫米树桩。5丝缝合随后穿过颈动脉内的ECA (ICA)。缝合被磨2毫米进一步在穿透阻力分岔的大脑前动脉(ACA)和大脑中动脉(MCA)。ICA reperfused灯丝缝合后随后撤回。Sham-operated老鼠接受了同样的程序,没有射孔脑动脉。

安乐死后,SAH的严重性等级是盲目地评估之前报道(16]。一般来说,6段的SAH的分数进行加总。老鼠表现出一个 没有明显的神经赤字被排除以下实验。

2.3。腺相关病毒(AAV)载体管理

戊巴比妥钠(40毫克/公斤,ip)被用来使麻醉老鼠。三毫升AAV (Vigene生物科学有限公司、山东、中国)或AAV空脑室注射入侧脑室(0.33μl / min)使用特定坐标(0.5毫米后,前囱3毫米腹侧的头骨,和1毫米侧矢状线)和立体定位框架。SAH模型进行3周后AAV输液。改善击倒效率,四个不同的shRNA工器设计和混合在目前的研究。他们的序列提供了5→3方向:

shRNA1:

GCGGACCTGCATTATGGACAATCTCGAGATTGTCCATAATGCAGGTCCGTTTTT

shRNA2:

GCCAGGAATGTAACACGAAGTACTCGAGTACTTCGTGTTACATTCCTGGTTTTT

shRNA3:

GCCCGAATGTTGAGCGAGAATTCTCGAGAATTCTCGCTCAACATTCGGGTTTTT

shRNA4:

GCGTGAGAATTTCTGCCGGAATCTCGAGATTCCGGCAGAAATTCTCACGTTTTT

2.4。神经功能评分

修改后的加西亚量表来评估神经功能在24和72 h SAH后,包括6个测量如下:自发活动,前掌伸出,对称的四肢爬,反应身体本体感受,鼻毛联系(17]。梁的平衡分数文本,老鼠放在一个木梁的中心评估在1分钟步行距离,随后被指定0 - 4分。神经功能评分由两个盲法观察人士用来确定等级。

2.5。脑水肿

老鼠的脑水肿是评估使用先前描述的方法(15]。深麻醉下,脑组织快速切割,分为两个脑半球、小脑锡箔纸,湿重的标本测定。大脑标本随后被孵化在75°C的烤箱72 h,和干重量记录。脑水肿和脑含水量计算 。

2.6。伊文思蓝染料外渗和自体荧光

之前报道,BBB通透性评估了伊文思蓝染料外渗和自体荧光。在深麻醉下,伊文思蓝染料(2%,5毫升/公斤)到尾静脉接种。2 h后,老鼠与磷酸盐溶液灌注intracardially (PBS)和大脑标本收集和快速重。两毫升50%三氯乙酸是添加到同侧/右脑,紧密均匀,随后离心机在10000 g×30分钟。匀浆被孵化一夜之间在4°C。浮在表面的,包含了伊文思蓝染料随后离心后收集在10000 g×30分钟,和一个使用分光光度计测量吸光度的上层清液在615海里。

2.7。免疫荧光染色

免疫荧光染色法进行手术后在72 h。简单地说,老鼠麻醉,用4%多聚甲醛灌注。大脑标本快速收集和后缀在4%多聚甲醛有一天和30%的蔗糖溶液为以下3天。15μ米厚的日冕部分切割和处理0.3% Triton 30分钟。大脑部分随后接受5%的驴血清1 h抗原块和孵化主要抗体在4°C冰箱,包括anti-zonula occludens-1(1: 100年,表达载体,大岛,纽约),anti-von血友病因子(1:100 Abcam), anti-Iba1(1: 100年,Abcam)和anti-MST1(1: 100年,表达载体,大岛,纽约),其次是FITC-conjugated二级抗体(Beyotime生物技术1:200年,中国上海)和cy3-conjugated二级抗体(Beyotime生物技术1:200年,中国上海)在室温下为1.5 h。共焦激光扫描显微镜(蔡司、从、德国)是用于检测荧光染料的表达。

2.8。终端原位dUTP缺口末端标记(TUNEL)染色

的原位细胞凋亡检测试剂盒(武汉博士德生物技术,中国)是用于检测细胞核DNA碎片的大脑标本部分按照操作手册。部分与民建联的解决方案,说明和凋亡细胞核被深棕色染色。TUNEL-positive细胞被两位研究者蒙蔽的方式计算。

2.9。西方墨点法

侧/右皮层被隔离和均相免疫印迹(如前所述)(15)使用以下主要抗体:anti-MST1(1: 1000年,细胞信号技术,丹弗斯马,美国),anti-phosphorylated MST1(1: 1000年,细胞信号技术,丹弗斯马,美国),anti-ZO-1(1: 500表达载体,大岛,纽约,美国),anti-occludin (1: 1000 Abcam,中国上海),anti-claudin-5 (Abcam 1: 1000年,中国上海),anti-NF -κB(1: 1000年,细胞信号技术,丹弗斯,妈,美国),和anti-matrix metallopeptidase - 9 (MMP)(1: 1000年,细胞信号技术,丹弗斯,妈,美国)。Proteintech GAPDH(1: 10000年,Rosemont,,美国)作为一个内部加载控制。西方的相对密度的屁股是虚假的集团标准化。

2.10。蛋白质组分析器小鼠细胞因子数组

虚假的蛋白表达分析集团MST1 shRNA集团和负对照组(sh-NC)进行72 h SAH后使用蛋白质组分析器抗体Arrays-Mouse细胞因子抗体阵列,面板一个(目录ARY006数量、研发系统、明尼阿波利斯、锰、美国)根据制造商的指示之前报道。

2.11。统计分析

所有的数据呈现的 偏差( 6),分析了使用GraphPad棱镜(GraphPad软件,圣地亚哥,CA)。单向方差分析和图基的多重比较用于比较不同群体之一。克鲁斯卡尔-沃利斯测试是用于分析行为的分数。 被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。时间内生P-MST1和Phosphorylated-MST1表达式在SAH后小鼠损伤

有6小鼠(2 12 h组,1 24 h组1 48 h组,和2 5 d组);那些有 或没有明显的神经赤字被排除在进一步分析。老鼠和12 (3 12 h组,2在24 h组,3 48 h组,2 72 h组,和2 5 d组)接受了SAH死于严重出血性卷SAH后24小时内。有每组的死亡率无显著差异( )。

免疫印迹结果表明,总蛋白质的表达MST1同侧半球/右在SAH后减少12 h,随后被保持在低水平。此外,磷酸化MST1增加12 h SAH后假组相比,峰值在72 h(图2(一个))。因此,MST1的磷酸化水平的趋势是一样的磷酸化MST1。此外,免疫荧光图像表明,MST1与小神经胶质细胞(Iba1)在正确的皮层在SAH后72 h(图2 (b))。

3.2。XMU-MP-1治疗SAH后早期脑损伤

没有毒性作用MST1抑制在这项研究中被发现。SAH分级评分结果显示,实验SAH团体之间没有明显差异在24小时或72 h(图3)。SAH组小鼠4(2,1 3毫克/公斤组和10毫克/公斤1组)和一个 以及没有明显的神经赤字被排除在进一步分析,老鼠和8 (1 SAH组,2车辆组1在3毫克/公斤,2 10毫克/公斤组和2 15毫克/公斤集团),接受了SAH死于严重的出血性卷SAH后24小时内。有每组的死亡率无显著差异( )。

在SAH神经行为得分都显著降低小鼠模型组比虚假的组在SAH后24 h和72 h。与汽车相比治疗SAH后,MST1抑制神经功能改善了SAH-impaired加西亚在修改后的测试;10毫克/公斤剂量和15毫克/公斤剂量XMU-MP-1治疗显著改善神经行为的结果在SAH后72 h,而只有15毫克/公斤剂量产生神经保护作用在SAH后24 h(数字4(一)和4(b))。此外,梁平衡分数表明SAH老鼠表现出显著恶化的神经赤字在SAH后24 h和72 h与虚假的组相比,和高剂量(15毫克/公斤)XMU-MP-1治疗显著改善神经功能(数据4(c)和4(d))。

此外,有明显更大的大脑两半球水肿SAH的老鼠比的半球sham-operated老鼠在SAH后24 h和72 h。低浓度(3毫克/公斤)XMU-MP-1显示趋势缓解这SAH-induced脑水肿,而高浓度(10和15毫克/公斤)XMU-MP-1显著降低SAH-induced相比脑水肿治疗(数字4(c)和4(d))。

与sham-treated老鼠的大脑相比,伊文思蓝的,内容是更高的两个半球SAH的小鼠模型,和XMU-MP-1(15毫克/公斤)显著缓解泄漏(图5(一个))。身体的同侧的皮层的此外,伊文思蓝荧光显示更多的染料渗漏在小动脉SAH老鼠比sham-treated老鼠,这是减少XMU-MP-1治疗(图5 (b))。在SAH后72 h,连续内皮细胞由vWF-positive表示细胞和紧密连接由ZO-1表示结构受损。然而,XMU-MP-1治疗有效地减少这些中断(图5 (c))。

3.3。MST1体内击倒改善神经行为的结果,缓解神经炎症,减少了伊文思蓝溢出在SAH后72 h

SAH分级评分的结果表明,这些实验SAH之间没有显著差异(图3 (c))。SAH组3老鼠(2和1的shRNA集团)的 也没有明显的神经赤字被排除在进一步分析。SAH组小鼠和4 (2,1 RNA集团的争夺和1的shRNA集团),接受了SAH死于严重的出血性卷SAH后24小时内。有每组的死亡率无显著差异( )。

敲下来MST1蛋白表达,我们使用AAV感染整个大脑(图6(一))和西方墨点法测量感染和可拆卸的效率(数字6 (b)和6 (c))。在SAH后72 h,车辆,和炒shRNA-pretreated SAH老鼠表现出非凡的神经赤字相比虚假的组;然而,两组之间没有显著差异( )。加西亚在MST1 shRNA-pretreated集团修改评分明显提高(图7(一))。此外,与虚假的组相比,有更TUNEL-positive细胞皮层在SAH后72 h(图7 (b))。在MST1 shRNA预处理组、TUNEL-positive皮层细胞的数量还不到一半的汽车集团(图7 (b))。同时,MST1 shRNA-pretreated老鼠伊文思蓝染料外渗比汽车和炒shRNA-pretreated组(图7 (c))。基于蛋白质组分析器老鼠细胞因子数组,SAH组表现出13调节目标蛋白质比虚假的组。在这些调节蛋白,细胞因子(TNF -α)和趋化因子(i - 309、ICAM-1 MCP-1, csf, CCL3, CXCL12, CXCL2, CXCL9,和CXCL10)相比显著下调MST1抑制表达的负控制动物(图7 (d))。

3.4。MST1击倒p65 NF -的影响κB、MMP-9和紧密连接蛋白表达在SAH后72 h

评估p65 NF -κB活动,细胞质表达式和核表达p65 NF -κB在每组中发现。在车里,炒shRNA-pretreated SAH老鼠,细胞质表达p65 NF -κB明显减少,核的表达p65 NF -κB是虚假的老鼠相比显著增加(数据8(一个)和8 (b))。此外,MMP-2 MMP-9蛋白质表达升高的两组。然而,相比SAH +汽车组,MST1 shRNA预处理保存p65 NF -的表达κB在细胞质和核的表达减少p65 NF -κB ( )。此外,MST1 shRNA下调MMP-9但不是MMP-2(数据的表达8 (c)和8 (d))。车辆和炒RNA-treated SAH老鼠也表示ZO-1明显较低,occludin, claudin-5比虚假的老鼠。然而,MST1 shRNA预处理调节ZO-1的表情,occludin和claudin-5(数字8 (e)- - - - - -8 (g))。

3.5。MST1击倒减少白质纤维损伤在SAH后72 h

评估白质损害SAH后,immunofluorescent染色用于检测脑白质损伤的蛋白标记。车辆和炒shRNA-pretreated SAH老鼠表达显著减少髓磷脂碱性蛋白(MBP)比虚假的老鼠,和MST1成分保留的表达MBP(图9(一个)在SAH后72 h。此外,淀粉样前体蛋白(APP)的表情,一个经典的标记轴突损伤的细胞骨架损伤,是SAH后显著增加;然而,MST1 shRNA预处理减轻应用表达式(图9 (b))。

4所示。讨论

在我们的研究中,我们探讨了时间MST1磷酸化水平和细胞定位,以及功能和机制MST1在SAH早期脑损伤。我们确定磷酸化MST1表达增加12 h SAH后假组相比,峰值在72 h。这是与小胶质细胞标记Iba1与皮层。高剂量的XMU-MP-1(15毫克/公斤),确定为MST1/2的抑制剂,缓解神经赤字,脑水肿,BBB破坏引起的长官。此外,排除非特异性的影响MST1抑制剂,我们也使用成分(AAV)打包体内打倒MST1;的差别,对这些MST1增加神经评分和减少神经炎症,BBB破坏,白质损伤。MST1击倒抑制NF -κB-MMP-9通路,从而保持紧密连接蛋白减少。总之,这些研究结果支持我们的假设,MST1抑制可以减轻脑损伤早期SAH老鼠通过抑制NF -κB / MMP-9通路。

蛛网膜下腔出血后,BBB破坏导致脑水肿、脑肿胀,颅内压增加,神经元死亡,和神经赤字(3]。先前的研究已经证明了SAH后炎症反应可能会增加BBB通透性(16,18,19]。然而,MST1及其相关的病理过程的参与是未知的。MST1,哺乳动物的河马直接同源,河马的核心途径(4]。先前的研究已经表明,MST1激活导致神经元细胞凋亡和炎症。基因删除MST1可以减少脊髓损伤后的炎症和小胶质激活和缺血性中风13,14]。符合这些报告,我们认为药物抑制MST1或其可拆卸的缓解神经赤字,脑水肿,BBB破坏引起的长官。此外,一些促炎细胞因子的表达被MST1抑制抑制,这是与NF -κB抑制。基质金属蛋白酶的激活,尤其是MMP-9,可能导致破坏的BBB SAH后通过紧密连接蛋白的降解(16]。我们目前的结果表明,MST1压制压抑MMP-9表达式,缓解紧密连接蛋白的降解,减少了伊文思蓝染料的泄漏。此外,我们确定的cytoplasm-nuclear易位p65 NF -κB是大大减少了MST1抑制。

MST1各系统与免疫反应有关。我们的研究结果表明,增加MST1有助于表达细胞因子(TNF -越高α)和趋化因子(i - 309、ICAM-1 csf, MCP-1, CCL3, CXCL12, CXCL2, CXCL9,和CXCL10),扮演重要的角色在SAH后神经炎症和早期脑损伤。Salojin等人摧毁了实验性自身免疫性脑脊髓炎MST1缓解和改善胶原诱导的关节炎(20.]。此外,MST1-mediated树突状细胞(DC)依赖Th17分化已被证明实验性自身免疫性脑脊髓炎调节和抗真菌免疫(21]。Kurz等人报道,MST1-deficient (Mst1^−−/)中性粒细胞无法迁移到炎症组织(22]。然而,到目前为止,MST1及其下游通路的机制影响急性中枢神经系统损伤的神经炎症仍然未知,需要进一步调查。

SAH后,急性脑白质损伤是一个重要的病理过程在早期脑损伤(23,24]。最近的一些研究表明,激活MMP-9导致SAH-induced白质损伤。基因删除MMP-9可能缓解白质损害SAH后观察到的(25]。我们的研究也表明在激活MMP-9 MST1的作用;因此,我们评估的影响MST1抑制在SAH后白质。与之前的研究一致,预处理与MST1 shRNA部分获救减少MBP(髓鞘退化的标志)表达式由SAH引起的,而表达升高β应用(轴突损伤的制造商)适度抑制了SAH引起MST1 shRNA预处理。这些结果表明,MST1抑制SAH后保护神经纤维和减少脑水肿。

目前的研究也有一些局限性。首先,我们调查了短期MST1神经保护效应的抑制SAH后3天内。MST1抑制的长期影响还应该检查在未来进一步理解MST1 SAH后参与。此外,XMU-MP-1 MST1/2抑制剂(26]。尽管MST1和MST2已被证明有相同的影响在许多研究[4,27- - - - - -29日),他们在SAH可能不是等价的。因此,我们无法消除的可能性MST2抑制提供早期脑损伤的神经保护效应post-SAH。最后,我们探讨了MST1和NF -之间的关系κB-MMP-9;然而,MST1如何影响NF -κB仍然未知。因此,未来的研究应该探索MST1下游。

5。结论

总之,我们的研究结果表明,丝氨酸/苏氨酸激酶MST1扮演关键的角色SAH后早期脑损伤的病理生理过程。抑制MST1缓解神经赤字,保存了BBB的完整性,减少脑水肿,防止脑白质损伤通过抑制下游NF -κB / MMP-9 SAH后信号。因此,MST1抑制治疗可能代表一个有前途的治疗策略对未来管理的SAH患者。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作得到了国家自然科学基金(批准号81501002和81501002),孵化的基础物理和生物医学跨学科实验室(批准号wss - 2015 - 08年),西南医院(没有的主要创新项目。SWH2016ZDCX1011)。

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