轻度临床残疾的复发缓解多发性硬化患者的认知障碍

抽象

认知功能障碍影响40-65%的多发性硬化(MS)患者，可发生在疾病的早期。本研究旨在通过意大利版MACFIMS对复发缓解型MS (RRMS)患者的认知功能进行评估，以确定其主要的认知功能。连续调查92例扩大残疾状态量表(EDSS)评分≤2.5的RRMS患者和42例健康对照组(HC)。结果显示，与HC相比，51.1%的MS患者存在认知功能障碍。在RRMS组中发现了语言和视觉记忆、工作记忆和执行功能的损伤。经EDSS对RRMS进行分组后，第1组(EDSS≤1.5)表现出言语记忆和执行功能的参与;第2组(2≤EDSS≤2.5)患者信息处理速度和视觉记忆也有损伤。我们的结果显示，利用一项全面的神经心理学评估，大约有一半患有非常轻微身体残疾的MS患者表现出主要涉及前额认知功能的认知障碍。在疾病的早期临床阶段发现执行功能的损伤有助于MS患者及时入组进行靶向康复。

1.简介

认知障碍（CI）是多发性硬化（MS）的一个共同的缺陷，与流行率范围从40％至65％[1]。它可以对生命的患者的生活质量产生重大影响，影响工作落实的作用，以及在社会独立身体残疾生活[2]。受影响最大的认知领域是注意力、视觉空间能力、学习和记忆、信息处理速度和解决问题的能力，而“简单”的注意力和基本的语言技能通常不会受到影响。3.,4]。为了识别认知障碍，通常使用单一测试的分数。最近，Migliore等人[5]又审议了认知领域，而不是单一的测试，以更好地确定患者的多域认知障碍。这种分类可以是更具体的，以确定MS患者具有明显的认知功能障碍;其实，患者在同一个域中失败两次测试不考虑多域认知障碍。

认知功能障碍甚至可以在疾病的早期发现[6,7];但其在慢性进展患者中患病率较高[7]。纵向研究表明，CI如果存在，会随着时间推移而发展[4,8,9]。此外，CI具有预后价值，因为它表明向进展期转移和运动障碍[8,10]。病程影响认知性能概况：在该疾病，即，临床孤立综合征的非常早的阶段（CIS）的患者，所涉及的主要结构域的处理速度和执行功能[7,9]，而在复发 - 缓解型MS（RRMS）当然，语言和视觉存储器[7,11也受到影响。然而，慢性进行性病程的患者往往表现出更频繁、严重和广泛的CI [7,12]。

许多其他临床变量已被探索，以确定哪个最影响认知在MS患者，结果一直有争议。特别是CI与病程相关性较低[8,13]。这些结果可能是由于很难确定疾病的起病。然而，需要指出的是，具有相同病程和相同活动的病人可能有完全不同程度的身体残疾。CI与身体残疾程度之间的关系也存在矛盾[8]。饶和他的同事[14报道身体残疾和CI的存在或程度之间轻微但显著的相关性，而其他研究没有发现任何显著的关联[15]。最近，CI与身体残疾一个显著相关的MS患者的异质样品[在发现7,16]。

我们的目的是通过一项特别的综合神经心理学评估(MACFIMS的意大利版认知功能最小评估)来探索临床残疾非常轻微的RRMS患者的认知功能[5]，找出影响早期的认知领域，无论病程长短。此外，我们的目的是评估CI和临床参数，例如扩展残疾状态量表（EDSS），病程，神经精神功能之间的潜在关系。

2.材料和方法

2.1。主题

我们的研究纳入了92例RRMS诊断(根据麦当劳标准)[17和42名年龄、性别和教育程度相当的健康对照组(HC)。从2013年9月至2014年12月，患者分别在圣乔瓦尼卡利比塔“法特本尼弗拉特里”医院(罗马)神经科学MS中心、警察“Tor Vergata”医院(罗马)和Campus Bio-Medico大学(罗马)神经内科门诊就诊。我们通过邮件/电话联系研究参与者(包括所有HC)，或者在他们的定期临床检查期间联系他们。考虑到我们患者的研究人群，大约25%的RRMS患者接受了认知功能的监测，其中25%的患者接受了具体临床原因的调查(如:，残疾评估，CI与抑郁障碍的鉴别诊断，疑似认知障碍)，约50%作为研究志愿者(即他们没有认知问题)。我们的MS样本可以被认为是提到MS中心的MS人群的代表。HC组包括医院员工(医生、护士、职员、清洁工、搬运工)及其亲属。表格1显示了MS和HC组的人口统计学和临床特征。

纳入标准:18岁及以上，意大利语流利，对所有操作均知情同意，EDSS≤2.5(仅限患者)。

排除标准:除MS外的神经系统疾病;除情绪、人格或行为改变外的精神障碍;可能影响认知的医疗状况;发育障碍史(如多动症、学习障碍);有药物或酒精依赖史或滥用史;可能影响认知测试表现的运动或感觉缺陷;评估四周内的复发和/或皮质类固醇脉冲(仅对患者)。

我们决定不以患者服用的药物为依据纳入或排除他们。然而，没有一个参与者所接受的治疗对他们的认知能力有显著影响;所有患者接受免疫调节治疗(干扰素或醋酸glatiramer)。通过详细的临床访谈来验证纳入和排除标准，每位患者都进行了完整的神经系统检查，包括EDSS评分。根据Kurtzke的标准[18], patients were separated into two different subgroups in line with EDSS: in particular, patients with EDSS ≤ 1.5 were not considered to have any disability [group 1, no physical disability (ND)], while patients with EDSS between 2 and 2.5 were considered to have very mild disability (group 2, VMD) (Table1)。We considered EDSS ≤ 2.5 a cut-off in order to investigate only the cognitive function in patients with very mild levels of disability. Each HC and MS patient signed an informed written consent (previously approved by the local ethical committee) to participate in the study.

2.2。神经心理学评估

无论MS患者和HC进行MACFIMS [的意大利版5]和专家的临床神经心理学家神经精神问卷。试验是在以标准化的方式在一个安静的房间，并在固定的顺序给药，白天，按照共识面板建议[3.,19]。

此外，参与者完成贝克抑郁量表（BDI）20和状态-特质焦虑量表(STAI-Y) [21来检查是否有精神共病整个测试电池需要90/100分钟的面对面测试时间。

患者被诊断为患有CI时，发现至少两个测试，以有控制低于平均值超过1.5个标准差（SD），根据Amato等人的提议。[22]。此外，Benedict等人采用1.5 SD [3.发现MACFIMS测试与职业结果之间存在很强的相关性，证明1.5 SD是检测CI的可靠参数。然而，我们做了进一步的分析，考虑到第5百分位，以便有一个更限制性的参数来检测CI [5]。

根据CI范围内测试的次数，患者被分为轻度(2项测试受损)、中度(3项测试受损)或严重(4项或以上测试受损)[5,12]。这一分类反映了认知退化的不同程度，突出了认知功能障碍的不同严重程度。

除了对失败的测试数量，我们的目的是考虑受损的认知域的数量，根据米利来等人。[5]。更具体地说，当域中的至少一个测试结果受损时，就认为域被改变了。当发现至少两个区域发生改变时，MS患者被认为是多区域认知受损(mDCI)。总共考虑了五个认知领域:词汇记忆(CVLT总learning-CVLT TL, CVLT长期memory-CVLT LTM),视觉记忆(BVMT总learning-BVMT TL, BVMT长期memory-BVMT LTM),信息处理速度(节奏听觉串行除了Task-PASAT 3”和PASAT 2”,象征数字形式Test-SDMT),执行功能(Delis-Kaplan正确执行功能系统Sort-DKEFS CS, DKEFS score-DKEFS DS,描述和控制口服单词联想Test-COWAT),视觉空间知觉(判断线的方向- jlo)。我们也考虑了认知领域而不是单一的测试，以更好地识别那些显示出多领域认知障碍的患者。这种分类可能导致在识别有明显认知障碍的MS患者时有更大的特异性。事实上，在同一领域有两项测试受损的患者并不属于多领域认知受损(mDCI)。

2.3。统计分析

关于人口统计学和临床数据的组间差异采用参数检验(学生的t-检验或单变量方差分析)。使用Spearman相关系数评估神经心理学测试与病程、BDI和STAI-Y之间的相关性。采用协方差分析(ANCOVA)，以诊断和性别为因素，以BDI为协变量，来检验测试性能的差异。以获得如图所示的神经心理学概况1和2，我们将每个量表的原始分数转换为z-本研究健康对照组的均数和标准差(SD)得分。对这些进行重复测量方差分析z-score变量每个患者组的性能比较每个神经心理测验，考虑到测试类型作为被试内因子和基作为主体间的因素。如果球形假设被侵犯，自由度温室，Geisser校正进行了审议。

为了描述的效果大小，“科恩的d”计算;它是指由汇集SD划分之间的差，并且它的大小使用由科恩[提供的阈值评估23]，由此0.2等同于具有小的影响，0.5等同于介质的效果，和大于0.8对应于大的影响较大的影响。总体而言，值小于0.05被认为是显著的。在方差异质性的情况下，采用杜基调整法进行事后比较。为了更好地适应高斯性，限制极值的危险影响，减少残差的异方差，将对数变换应用于BDI。所有统计分析均使用SPSS 16进行。

3.结果

3.1。MS组和HC之间的比较

MS患者和HC患者的神经心理测试分数见表2。经重复测量方差分析，除预期组效应外(F(1,131) = 11.006; )，组X检验型交互作用(F(12,1584) = 1.963; ）也显著，表明整个测试的两组之间的差异变化（图1)。单独看每一个测试,我们发现病人组表现明显比HC口头记忆总学习(CVLT TL),长期记忆(CVLT LTM),视觉空间的长期记忆(BVMT LTM),工作记忆的认知负荷高的分测验(PASAT 2”),和执行功能(DKEFS CS, DKEFS DS和COWAT)。其他神经心理学(NP)测试无显著差异。

根据以上报道的CI定义(至少有2项检测受损，SD低于对照组均值1.5)，51.1%的患者被划分为受损(其中轻度16.3%，中度15.2%，重度19.6%)。此外，即使考虑到第5百分位(低于对照组平均值1.645 SD)， 40.2%的患者的结果受损(其中10.9%为轻度，15.2%为中度，14.1%为重度)。每个NP检验的详细数据见表2。

关于受损的认知域的数量，根据该截止控制平均低于1.5 SD的，MS患者的43.5％显示受损的至少两个结构域（从他们的，20.7％为轻度，9.8％为中度，和13.1％是严重受损）。此外，如果我们考虑到5个百分点，患者33.7％被发现损害（在他们外面，15.2％为轻度，8.7％为中度，9.8％受到严重影响）。

MS患者与HC患者的BDI评分也有显著差异( )。以诊断和性别为因素的ANCOVA和以BDI (log scale)为协变量的BDI (log scale)比较MS患者和HC的测试得分。总的来说，MS患者和对照组之间的差异仍然是显著的，除了PASAT 2”，其中抑郁症的影响(虽然略微显著;F (89) = 3.69, )缓和了两组之间的差异在补充材料可在网上https://doi.org/10.1155/2017/7404289)。性别对COWAT得分有显著影响(F(1,89) = 5.15， )。STAI-Y在MS患者和对照组之间没有差异。此外，病程对NP评分无显著影响值> 0.2）。

3.2。EDSS亚组与HC的比较

重复测量方差分析显示组间存在显著的主效应(F(2,131) = 8.632; )。根据Tukey的两两比较，对照组的总体估计平均值与ND组没有显著差异( )，但显著高于VMD组( ），符合市场预期。此外ND的总体估计平均明显高于VMD组显著较高（ )。

组间X检验类型交互作用显著(F(df1)_{Greenhouse-Geisser} = 12.25 and df2_{Greenhouse-Geisser}= 802.59) = 1.771; )也被发现，再次表明组间的差异取决于测试的类型(图2)。对每个NP子测试分别进行ANOVAs来评估组间差异，发现各组间的言语记忆差异显著(CVLT TL: F(2,131) = 3.95， ;CVLT LTM: F(2,131) = 8.597， ),visuospatial long-term memory (BVMT LTM: F(2,131) = 3.977, ),executive functions (DKEFS CS: F(2,131) = 6.441, ;DKEFS DS: F(2,131) = 8.144， ;和COWAT: F(2,131) = 11.195, ，信息处理速度(SDMT: F(2,131) = 3.220， )。

结果显示，HC组和ND组在言语记忆(CVLT LTM， )及执行功能(dkefcs、 ;DKEFS DS, ;和COWAT， )(表3.)。HC和VMD在非言语记忆(CVLT TL， ;CVLT中心思想, ），视觉空间长期记忆（LTM BVMT， )、信息处理速度(SDMT， )、执行功能(DKEFS CS、 ;DKEFS DS, ;和COWAT， )。ND和VMD亚组间无显著差异(表)3.)。

需要注意的是，在两个亚组(73 ND vs 19 VMDP)病例分布不平衡的情况下，只有较大的标准化效应量(>0.8)才有足够的概率(power > 80%)在定义的显著性阈值(0.05)上被认为具有统计学意义。

在图3.，对于所考虑的每个子组，病理学评分（1.5 SD低于对照平均值）为每一个NP试验的百分数被报告，且VMD，相对于ND，反射认知损害的在几乎所有的测试被认为是更大的速率。

4。讨论

我们的结果显示，在EDSS≤2.5的MS患者中，有51.1%存在认知功能障碍(至少2项测试≤1.5 SD);特别是，16.3%的人有轻度(两次测试失败)，15.2%有中度(三次测试失败)，19.6%有严重(≥四次测试失败)损伤水平。即使我们采用更严格的分界值(5%)，仍有40.2%的患者认知受损。此外，考虑到受损的认知区域的数量，我们发现43.5%的MS患者至少有两个受损的区域。同时，通过对受损区域的数量应用第5百分位分界点，我们观察到33.7%的MS患者发生了明显的改变。与HC相比，MS患者的认知功能受损主要表现为语言记忆(学习和回忆)、视空间长期记忆、工作记忆和执行功能(DKEFS和COWAT)。如表所示2一些认知测试(即COWAT、DKEFS DS和CVLT LTM)对检测RRMS和HC组之间的差异更为敏感。

在ND (EDSS≤1.5)中，认知表现不佳仅限于言语记忆和执行功能，而VMD患者(2≤EDSS≤2.5)在信息处理速度和视空间长时记忆方面也表现较差。总的来说，VMD患者在几乎所有的测试中得分都低于ND患者(图)3.)。MS患者的抑郁水平高于HC (BDI评分)。抑郁情绪会影响认知表现;为此，我们将ANCOVA与诊断和性别作为因素，BDI作为协变量来比较MS患者与HC的认知表现。总的来说，所有的认知差异在医学患者和健康对照组之间仍然具有统计学意义。

这些发现强调并证实，即使是轻度临床残疾的多发性硬化症患者，也有将近一半的患者经历了某种程度的认知障碍，这表明认知功能障碍可能出现在该病的早期。特别是，VMD患者的执行功能和语言记忆甚至在出现严重残疾之前就已经受损，并可保持稳定。此外，ND患者的信息处理速度和视觉记忆相对较好，而VMD组的信息处理速度和视觉记忆较差(见图中的神经心理学特征)2)。

临床残疾一般在医学过程中发展[4]，虽然认知功能障碍，临床残疾和病程之间的相关性似乎要弱。一些研究发现，在最近确诊患者神经心理障碍的表现[24,25]，在患者的CIS [7,26,27]，并在RRMS患者很少或根本没有残疾的疾病的早期阶段[7,22,26,28]。否则，许多研究报道在慢性进行性或继发进展型MS [较差的神经心理表现1,6,7,9除了在RRMS患者。这些发现暗示，在MS，更大的认知功能障碍的一个更高级的阶段越高残疾。然而，只有少数的研究在非常温和的临床患者禁用调查认知功能至今。林奇和他的同事[16显示认知障碍和临床残疾之间有显著但轻微的联系，独立于疾病持续时间。

在目前的研究中，疾病持续时间为3个月至30年，但与NP测试分数没有显著相关性。相反，在无残疾患者和VMD患者中，临床残疾与CI存在显著相关性。这些发现，根据文献[7,8,22,26,28]，强调CI的存在，甚至在缺乏临床残疾病人或在VMD的情况下，并显示相关的EDSS恶化的不同认知领域的逐步损害。

此外，我们的研究结果证实言语记忆和执行功能的主要参与临床残疾的非常温和的水平，根据以前的研究[7,29,三十]。Cerezo Garcia及同事[29研究发现，24%的非常轻微的RRMS患者存在记忆缺陷，80%的患者表现出信息处理速度和执行功能受损，特别是在非自动策略和概念/分类任务的维持方面，这些通常归咎于前额叶区域。罗嘉和同事[三十研究表明，身体残疾程度较低的多发性硬化患者表现出额-皮层下模式，在记忆、决策、工作记忆和计划以及目标导向行为方面存在障碍。这种模式与额皮层下纤维束的组织完整性和组织的丧失有关，特别是在额外侧(FL)区域，这是通过磁共振弥散张量成像测量的。有趣的是，FL区域与执行认知功能障碍特别相关，如计划不周、抑制控制丧失、策略发展、认知灵活性和工作记忆[31]。鲁阿诺和他的同事[7在意大利的一项大型多中心研究中显示，自MS早期以来，RRMS和CIS患者中CI显著存在，与其他认知领域相比，CI更频繁地参与信息处理速度和执行功能。特别是这些研究[7,29,三十]使用由敏感测试的特定执行电池检测前额皮质的功能障碍。

记忆和执行功能障碍是MS观察紧密相连的前额叶皮层功能的认知轮廓的相关功能。存储器是其中信息被编码，存储和检索的过程。行政职能是指需要复杂的目标导向的行为和适应环境变化的认知能力，包括多种功能（工作记忆，推理，任务灵活性，解决问题和规划）32]。记忆和执行功能受损会对患者的生活质量以及日常生活功能产生负面影响[33]。然而，在临床实践中，执行缺陷经常被误解，因为他们的发现和表征并不容易。病人并不经常抱怨，而且最常用的NP测试并不包括具体的执行功能测试。我们的研究强调了意大利版MACFIMS在评估有轻度残疾的MS患者的认知功能方面是有效的。该分析方法具体、可靠、快速、灵敏，可全面评估MS患者的认知功能[3.]。

认知功能损害我们的MS患者的样品中的高比例（51.1％），具有非常轻微的临床残疾可能是由于雇佣一个完整的，全面的神经心理分析。这将是在临床实践中，以尽早发现执行功能障碍，并提出适当的认知训练使用可靠和敏感的工具是有用的。缺乏两组患者的认知表现显著差异可以归因于小样本VMD（ )。因此，未来的研究应该考虑增加样本的可能性，以评估可能的差异。这项研究的另一个局限性是缺乏一种评估疲劳和营养生活方式的措施，这两个因素可能影响认知表现。此外，比较不同组的患者，认知储备也是未来研究中需要考虑的重要变量。最后，另一个限制可能是干扰素和醋酸glatiramer对认知功能的影响;已经证明，MS患者的某些认知功能可能得到改善[34- - - - - -36这可能对我们的研究结果产生了影响。

总之，我们的研究表明，我们一半的多发性硬化症患者在至少两项认知测试中表现不佳，这证实了CI是多发性硬化症的常见症状，即使在非常轻微或无临床残疾的患者中也是如此。此外，与HC相比，临床上轻度失能的RRMS患者表现出记忆和执行功能的损害，主要涉及前额叶认知功能。这些结果支持了额叶高度敏感的假设，即使在疾病的早期，额叶也高度敏感，因为它们与其他皮层和皮层下区域有大量的联系，所以大脑任何部分的损伤都可能在这些区域触发效应[37,38]。记忆障碍可能更多地与执行功能的失败有关，特别是，组织和使用自我生成的策略来编码和回忆新材料的效率可能较低，反映了前额叶功能的表现不佳。通过特殊的NP测试检测早期执行功能障碍对于及时将MS患者纳入适当的康复项目是有用的。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

补充材料

参考文献

1. J. DeLuca，“多发性硬化症中的认知障碍”，柳叶刀神经病学第7卷，no。12，第1139-1151页，2008。视图:出版商网站|谷歌学术
2. J. H.卡尔玛，E. A.高迪诺，N. B.摩尔，J.哈尔波和J.德卢卡，“认知缺陷和多发性硬化日常功能活性之间的关系，”神经心理学卷。22，没有。4，P。442，2008年。视图:出版商网站|谷歌学术
3. R. H.笃，D. Cookfair，R. Gavett等人，“在多发性硬化（MACFIMS）认知功能的最小评估的有效性，”杂志国际神经心理学会的第12卷，no。04，第549-558，2006年。视图:谷歌学术
4. s·d·库克,多发性硬化症的手册， CRC出版社，博卡拉顿，美国，2001。
5. S.米利来，A Ghazaryan，一Simonelli等人，“在意大利人口多发性硬化症（MACFIMS）认知功能的最小评估的有效性，”神经系统科学，第37卷，第1261-1270页，2016。视图:出版商网站|谷歌学术
6. D. R.丹尼，L.A。Sworowski和S. G.美林，“多发性硬化的三种亚型认知损害，”临床神经心理学的档案卷。20，没有。8，第967-981，2005。视图:出版商网站|谷歌学术
7. L. Ruano, E. Portaccio, B. Goretti等，“年龄和残疾导致多发性硬化症亚型的认知障碍，”多发性硬化杂志2016。视图:出版商网站|谷歌学术
8. D·W·兰登，“认知多发性硬化症”神经病学的最新观点卷。24，没有。3，第244-249，2011。视图:出版商网站|谷歌学术
9. M. P. Amato, G. Ponziani, G. Siracusa, S. Sorbi，《早发性多发性硬化症的认知功能障碍:十年后的重新评估》，神经病学档案第58卷，no。10，第1602-1606页，2001。视图:谷歌学术
10. P. Kujala, R. Portin, J. Ruutiainen， <多发性硬化症的认知衰退进展>。经过3年的跟踪调查，大脑刘志军，第120卷第二部分，第289-297页，1997年。视图:谷歌学术
11. D. Schulz, B. Kopp, A. Kunkel, J. H. Faiss，《多发性硬化症早期的认知》，神经学期刊第253卷，no。8，第1002-1010页，2006。视图:出版商网站|谷歌学术
12. U.诺琴蒂尼，P. Pasqualetti，S.博纳维塔等人，“患者复发缓解型多发性硬化的认知功能障碍，”多发性硬化症第12卷，no。1，第77-87页，2006。视图:出版商网站|谷歌学术
13. E. A. Gaudino, n.d. Chiaravalloti, J. DeLuca，和B. J. Diamond，“复发缓解、原发性进行性和继发性进行性多发性硬化症记忆表现的比较，”认知行为神经学卷。14，没有。1，第32-44，2001。视图:谷歌学术
14. S. M. Rao, G. J. Leo, L. Ellington, T. Nauertz, L. Bernardin, F. Unverzagt，《多发性硬化症的认知功能障碍》。2对就业和社会功能的影响。”神经学第41卷，no。5，第692-696页，1991。视图:谷歌学术
15. M. P.阿马托，E. Portaccio，M. L. Stromillo等人，“认知评估与定量磁共振指标可以帮助识别良性多发性硬化，”神经学第71卷，no。9，第632-638页，2008。视图:出版商网站|谷歌学术
16. S. G. Lynch, B. A. Parmenter, D. R. Denney，“多发性硬化症中认知障碍和身体残疾之间的关系”，多发性硬化症第11卷，no。2005年第469-476页。视图:出版商网站|谷歌学术
17. C. H.波尔曼，S. C.莱因戈尔德，B. Banwell等人，“用于多发性硬化的诊断标准：2010修订McDonald标准”。神经病学年鉴卷。69，没有。2，第292-302，2011。视图:出版商网站|谷歌学术
18. J. F.克兹克，“扩大残疾状况量表(EDSS)评估多发性硬化症的神经功能损伤，”神经学第33卷，no。1983年，第1444-1452页。视图:谷歌学术
19. R. H.笃，J.S。菲舍尔，C.J。Archibald等人，“MS患者最少的神经心理学评估：一个共识的方法，”。临床神经心理学家第16卷，no。3, 2002年381-397页。视图:出版商网站|谷歌学术
20. A. T. Beck, R. A. Steer, R. Ball，和W. F. Ranieri，“精神病门诊病人中Beck抑郁症ia和ii的比较”，人格评估杂志卷。67，没有。3，第588-597，1996。视图:出版商网站|谷歌学术
21. c.d. Spielberger和r.l. Gorsuch，状态 - 特质焦虑量表对于成年人来说，采样设置：ManualTekst小册子和计分方法，《咨询心理学家》，美国加州帕洛阿尔托，1983年。
22. M. P.阿马托，E. Portaccio，B.雷蒂等人，“多发性硬化的早期阶段认知损害，”神经系统科学，第31卷，附录2，第S211-S214页，2010。视图:出版商网站|谷歌学术
23. J. Cohen，《力量入门》心理上的公告第112卷第1期1, 1992年第155页。视图:谷歌学术
24. E.Hankomäki，J. Multanen，E Kinnunen和P.Hämäläinen，“初诊MS患者认知功能减退的进展，”Acta Neurologica Scandinavica卷。129，没有。3，第184-191，2014。视图:出版商网站|谷歌学术
25. O.里昂-卡昂，R. Jouvent，S. Hauser等人，“在最近发作脱髓鞘疾病认知功能，”神经病学档案第43卷，no。11，第1138-1141页，1986。视图:谷歌学术
26. A. Achiron和Y. Barak，《多发性硬化症的认知障碍》，神经病学，神经外科和精神病学杂志第74卷，no。4，第443-446页，2003。视图:谷歌学术
27. C. Potagas，E. Giogkaraki，G. Koutsis等人，“在不同的MS亚型和临床分离的综合征认知损害，”杂志神经科学卷。267，没有。1，第100-106，2008。视图:出版商网站|谷歌学术
28. M. P.阿马托，V. Zipoli，B.雷蒂等人，“良性多发性硬化，”神经学期刊第253卷，no。2006年，第1054-1059页。视图:出版商网站|谷歌学术
29. M. Cerezo Garcia, P. Martin Plasencia, B. Y. Aladro，“多发性硬化症的执行功能改变特征”，Acta Neurologica Scandinavica第131卷，no。5，第313-320页，2015。视图:出版商网站|谷歌学术
30. M. Roca, T. Torralva, F. Meli等，“多发性硬化症的认知缺陷与额皮层下束的变化相关，”多发性硬化症卷。14，没有。3，第364-369，2008。视图:出版商网站|谷歌学术
31. j·l·卡明斯，《额皮层下回路与人类行为》，神经病学档案第50卷，no。第873-880页，1993年。视图:谷歌学术
32. R.埃利奥特，“执行功能及其障碍：在临床神经科学成像”英国医学公告卷。65，没有。1，第49-59，2003。视图:谷歌学术
33. J. Kleeberg, L. Bruggimann, J. M. Annoni, G. Melle, J. Bogousslavsky, M. Schluep，“多发性硬化症的决策改变:情绪反应受损的迹象?”神经病学年鉴第56卷，no。6, 787-795页，2004。视图:出版商网站|谷歌学术
34. M. Lacy, M. Hauser, N. Pliskin, S. Assuras, M. O. Valentine, and A. Reder, “The effects of long-term interferon-beta-1b treatment on cognitive functioning in multiple sclerosis: a 16-year longitudinal study,”多发性硬化杂志卷。19，没有。13，第1765至1772年，2013。视图:出版商网站|谷歌学术
35. N. Mokhber，A. Azarpazhooh，E. Orouji等人，“在患有与不同类型的干扰素β治疗多发性硬化的认知功能障碍：随机临床试验中，”杂志神经科学，第342卷，no。1, 2014年第16-20页。视图:出版商网站|谷歌学术
36. F. Mori, H. Kusayanagi, F. Buttari, C. G. Nicoletti, G. Bernardi和D. Centonze说:“醋酸格拉蒂ramer逆转MS与急性炎症相关的可塑性和认知缺陷(P04)。118),“神经学，第78卷，补编1,P04-118页，2012。视图:谷歌学术
37. 引言:神经和精神疾病中的额叶，"认知行为神经学第5卷，no。第231-232页，1992年。视图:谷歌学术
38. E.戈德堡，执行大脑:前额叶和文明的头脑牛津大学出版社，美国，2002年。

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