基于虚拟现实训练的亚急性脑卒中幸存者的大脑重组:初步研究

摘要

背景。功能性磁共振成像（fMRI）是用于量化脑复苏和调查卒中后在corticomotor兴奋性干预引起的变化的有前途的方法。本研究旨在评估在亚急性中风幸存者虚拟现实增强跑步机（VRET）培训后续皮层重组。方法。8名学员与缺血性中风接受VRET每周5节和3周。fMRI的被进行时所述受试者进行踝关节背屈量化所选脑区的活性。步态速度和临床量表干预前后进行了测量。结果。麻痹足受损半球的初级感觉运动皮层和双侧辅助运动区活动增强()在干预后观察到。步态速度()。The change in voxel counts in the primary sensorimotor cortex of the lesioned hemisphere is significantly correlated with improvement of 10 m walk time after VRET ()。结论。我们观察到，在VRET训练后，中风幸存者的行走能力得到改善，皮层区域的激活增加。此外，皮质补充与更好的行走功能有关。我们的研究表明，皮层网络可能是一个可塑性的地点，他们的补充可能是一个机制的训练诱导恢复卒中步态功能。本试验注册为ChiCTR-IOC-15006064。

1.介绍

步态损伤是中风的常见后果，步态速度、步幅和步频的降低是中风幸存者步态改变的标志性特征[1，2]。先前的研究发现，中风后通过物理治疗和步态训练来恢复行走的早期干预可以改善运动功能，减少残疾[3，4]。由于步态损伤是神经肌肉控制不足的结果，因此更好地了解这些干预措施对卒中后步态恢复的影响和机制是至关重要的。

环境因素是影响中风病人社区步行水平的重要决定因素[五]。随着电脑的发展，虚拟现实(VR)工具应运而生，透过视觉、听觉及触觉的反馈，创造逼真的场景，并为受试者提供安全及刺激的学习环境[6]。VR已经在中风后的康复治疗被越来越多地使用;使用VR可以改善那些患者[运动功能的治疗干预7-15]。VR系统可能是中风后再学习或恢复受损运动功能的主要神经基质。神经康复的一个关键挑战是为给定的病人建立最佳的训练方案[10]。VR可以给人以鼓励感和成就感[16-19]。但是，有两个主要关注需要进行调查。什么样的康复战略可以与VR结合起来，什么程度的那些VR结合康复战略可以促进脑卒中患者？近日，运动再学习策略可在VR-增强跑步机（VRET）培训由众多运动的重复和多感官的方式来刺激大脑的可塑性和患者得到视觉反馈，这是接近真实体验应用[12]。而VRET运动对步态速度、节奏、步长、社区步行时间和平衡的积极好处已得到证实[7-9，11，12，14，15，与这种训练相关的大脑活动变化还没有被研究。

在成像的进步，诸如血氧水平依赖性功能性磁共振成像（fMRI），已被允许在脑可塑性变化的观察和恢复机制的探索。步态的控制涉及从多个皮层区，如仲和前皮层的规划和执行[11]。踝关节背屈是步态周期的重要运动方面。用脚踝的运动，Enzinger等。[20在中风患者中，未受损半球的激活增加与麻痹腿的功能损害增加有关。对卒中后患者的fMRI研究表明，VR可增加主要运动区域的神经激活，改善主要感觉运动皮层(SMC)活动的侧化[21-23]。我们推测，VRET术后下肢功能的恢复可能与踝关节背伸过程中大脑激活的变化有关。

因此，该初步研究的主要目的是调查是否功能重组VRET之后发生亚急性中风存活者步态障碍，功能磁共振成像使用和踝关节背屈范例。VERT后临床尺度的变化和大脑活动变化之间的相关性进行了研究，看看皮层可塑性和功能恢复的诱导的亚急性中风幸存者的关系。我们希望，目前的研究结果可能有助于了解VRET的机制作为早期干预中风步态恢复。

2.方法

2.1。参与者

本研究共招募8名卒中幸存者，年龄41-72岁(平均58.38岁)，其中男6例，女2例(见表)1图1)。纳入标准：（ⅰ）18〜80岁年龄段中;（ⅱ）右脚主导;（ⅲ）局部缺血皮层或皮层下冲程这导致步态障碍的第一入射光;（ⅳ）卒中过去三个月包容内确认由MRI;（v）至少10°背屈可在脚踝。排除标准：（ⅰ）禁忌MRI扫描（植入的医疗用MRI测试或幽闭恐怖症不兼容的设备）;（ⅱ）中风史导致功能受损;（三）精神疾病或使用抗精神病药物治疗的历史;（ⅳ）认知障碍（简易精神状态检查得分少于24分）; (v) unable to speak or hear; (vi) history of recent deep vein thrombosis of the lower limbs; (vii) recent myocardial infarction; (viii) medically unstable; (ix) existing lower extremity pathology. This study was approved by the Ethics Committee of the First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University (SYSU), and all subjects provided informed consent before the experiments.

2.2。病变

所有患者皮质下病变感动基底节和内囊，并且在一些患者对延长枕和额叶区域。从右侧半球中风患者的数据在所有患者中显示其病灶在大脑左半球进行翻转。因此，病变地图被精确地显示出并比较直接从左到右半球中风患者（图1)。

2.3。干预

虚拟环境是在跑步机的前面显示的42英寸宽的电视屏幕上。它创造了行走在现实生活环境的模拟。其中，病人控制自己的步态的情形包括街道路口，公园散步，跨越障碍跨越，和车道行走。所有与会者都收到VRET培训15次（每周五个交易日在3周时间内）。按照要求每个会议历时长达60分钟休息时间。Treadmill velocity started at 0.22–0.40 m/s and was increased when normal step length was observed.

2.4。临床结果的措施

定时10米的步行测试和fMRI数据收集在3天的培训（前）和最后训练（POST）后立即生效之前。

步态速度通过10米（m）定时步行测量。参与者被要求在一个舒适的速度带或不带辅助装置行走。包括在数据分析的两个测试的平均速度。

下肢损伤和平衡是由简式Fugl-Meyer评价法测得的：下肢（FMA-LE）24和布鲁内尔平衡评估量表[25，26]。由经验丰富的考官测量值记录于脑卒中患者在基线和3周的训练后。

2.5。功能磁共振成像数据采集

fMRI was performed on a 3.0 T scanner (Siemens, Trio Tim, Germany) equipped for echo planar imaging. A 3D, high-resolution, T1-weighted data set of the entire brain was acquired for each subject (TR = 1460 ms, TE = 2.54 ms, field of view 214 × 245, matrix 256 × 256, and a slice thickness of 1 mm). Care was taken to cover all critical brain regions. For fMRI studies, blood oxygen level-dependent weighted scans (TR = 2000 ms, TE = 25 ms, field of view 200 × 200, matrix 64 × 64, and a slice thickness of 3 mm) were acquired.

fMRI的数据收集协议包括5主动运动块为每个参与者。每个块是由一个听觉命令触发。主动运动块与绝对静止散布周期（每20秒）进行交替。的总扫描时间为一英尺的单侧运动为约200秒。激活任务是在一个特制的踝足矫形器单方面踝关节的反复活跃踝关节背屈。矫形器允许跖屈5°和10°的背屈。A metronome was used as audio command to pace the movements (30 beats/min = 0.5 Hz).

在扫描之前，每个参与者被要求练习动作要求，以确保一致性。参与者的头部用带固定在泡沫缓冲支架上以减少头部运动。通过在膝盖下面做一个柔软的滚动，膝盖弯曲到大约135度。稳定双臂以减少活动。他们口头上要求参与者在扫描时闭上眼睛，休息时不要想脚踝的运动。

2.6。数据分析与统计

影像资料采用统计参数映射(SPM8;http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm8）在MATLAB 7.0（Mathworks公司，纳提克，MA，USA）来实现。首先，所有的体积空间调整，以中间的卷片时间后，以纠正残留头部运动。Any participant with head translations greater than 3 mm for any task condition was excluded from the study. Afterwards, all functional scans were normalized into the standard anatomic space template defined by the atlas of Talairach. Images were spatially smoothed using a Gaussian kernel of 8 mm full-width half-maximum. Functional and structural images of participants with right hemispheric strokes were flipped from right to left so that the image of the left hemisphere represented the lesioned hemisphere. The affected ankle was therefore always the “right” one.

使用图像分析和一般线性模型统计(SMP8，随机效应模块)，在第一级分析中分析单受试者对比，然后在第二级分析中使用随机效应分析(单样本)Ť以及和配对Ť-测试)以创建组图(在每个时间点，不同组分别进行，未校正的全脑体积的多次比较，范围阈值= 20个体素)。数据分析是通过建模的活动和休息条件作为参考波形(箱车函数)。选择5个感兴趣的区域:SMC(对应于中央旁小叶)、SMA、扣带运动区、小脑前后和继发体感区。

在SPSS（17.0版）进行数据分析。描述性统计用来描述人口和步态参数。配对Ť-test用于评价的行走能力前和干预后之间的差异和临床量表。Pearson correlation coefficients were computed to test for a relationship between the changes in 10 m walk time and brain activations in the regions of interest. Statistical significance was set at 0.05.

3.结果

3.1。VRET对步态参数的影响

平均10米时间步行时间从27.78±10.45秒减少到17.84±5.26秒()postintervention。步行速度由0.40±0.12 m/s增加到0.60±0.15 m/s ()postintervention。Fugl-Meyer量表从23.38±4.03显著增加到25.38±4.1 ()培训结束后。而平衡功能与Brunel量表(表)无显著差异2)。

3.2。大脑重组

在基线对患足执行活动任务时，激活对侧和同侧的SMC、SMA和颏上回，以及同侧的小脑后运动(图)2(一个)和表3)。在干预后对患足实施的主动任务中，激活了运动对侧和同侧的SMC、SMA、小脑、扣带运动区和颏上回(图)2 (b)和表3)。在第二次测量中，同侧半球和双侧SMA上的SMC神经反应增强，显示感觉运动网络的重组(图)3和表3)。基于vr的训练后未观察到区域减少。视觉检查fMRI扫描时未观察到镜像运动。

未受影响的足与休息相比，未受影响的足在活动前后没有明显的激活变化。大脑活动与麻痹足的主动运动与休息呈负相关(，)损伤半球SMC体素变化与干预后完成10米步行时间的减少(图)4)。

4.讨论

这项研究调查了谁使用功能磁共振成像遭受亚急性缺血性卒中患者治疗诱发塑性。VRET持续三周后，我们招募的受试者表现出行走速度和下肢运动功能的改善。在目前的fMRI研究，作为第一步，探索VRET的神经关联，我们调查了在中风幸存者的皮层区域的激活增加与更好的行走功能有关。

5.步态参数

步态速度的行走能力的可靠测量[23]。这项研究观察到患者的步态速度增加超过0.16米/秒，超过了之前报道的最小的临床重要差异。27]。在中风后的早期阶段，两组患者的Fugl-Meyer和Berg平衡量表都出现了类似的改善[28，29]。目前的研究结果与已发表的研究，早期干预可以改善平衡和患者的亚急性中风下肢电机的功能是一致的。这项研究的结果与以往的研究VR-增强跑步机训练也揭示步态功能的改善个人与中风一致[7-9，14]。当VR与跑步机训练相结合时，患者在虚拟环境中的视点运动速度与跑步机的速度相匹配。患者得到的视觉反馈更接近现实体验[7]。这种组合与定义的目标行程和成就感之后提供患者，他们的神经可塑性通过下肢的重复练习增加，从而提高了步态能力[11，12]。

6.皮质重组

VR训练提供患者不同运动感觉刺激，这是需要在神经重组大脑中的[30.]。由VR系统提供的多感官（视觉和听觉）的反馈允许中枢神经系统，以更好地控制本体段的位置和取向【五]。运动能力恢复的程度取决于干预所引起的神经元重组的大小。训练前双侧SMC和SMA被激活(图)2(一个)和表3)。亚actue卒中患者在接受三周的跑步机增强VR训练后，SMC和SMA的激活可能增加(图)3和表3)。本研究记录的fMRI数据与皮质参与卒中后功能恢复的报道一致[3]。你等。[22]发现，然而，VR训练，同侧SMA，与双边初级运动皮质和SMC沿前，被激活但VR训练之后被抑制。我们的设计和你的等之间的差异。[22(例如亚急性缺血性脑卒中患者与慢性缺血性脑卒中或出血脑卒中患者以及跑步机增强VR训练与IREX VR系统)可能导致了观察结果的差异。此外，VR的加入可能有助于参与者的显著改善，使他们更专注于任务，从而增加了运动学习的发生[6，8]。Patients in this study increased the gait velocity and decreased the 10 m walk time, but we need further study to investigate the exact underline mechanism.

在本研究中，重组阶段显示了同侧SMC的过度激活(图)3和表3)。受累半球的SMC活化改善是麻痹肢体功能恢复的常见机制之一[31]。卒中后SMC激活的扩大可能反映了先前存在但通常不活跃的表征的“暴露”，或通常与此功能无关的神经元/连接的“招募”[32，33]。受累肢体的反复练习可以提高现有突触的有效性，促进存活神经元的突触增殖和轴突萌发，从而提高神经可塑性和相关的运动改善[34]。

另一个发现是VRET训练后SMA（图招募3和表3)。SMA在双手动作的同步中起着关键作用[35]。最近的研究表明，在运动执行任务中，初级运动皮层与SMA一起起着至关重要的作用[36]。增强SMA活性可改善中风幸存者的初级运动皮质功能障碍[37]。对健康受试者的fMRI研究显示，VR可诱发与运动控制相关的大脑区域的激活，包括SMA、下顶叶皮层和额叶下皮层[10]。这项研究表明，治疗后大脑皮层激活的增加可能反映了大脑皮层网络可能参与了跑步机增强虚拟现实训练的调节作用。

神经影像学研究结果表明，VR可引起神经运动通路的皮层重组[10，22，23，25]。这种皮层重组与运动功能的显著提高有关[22，25]。例如，你和同事研究了脑卒中患者VR训练后大脑重塑与下肢功能恢复的关系，发现VR可以诱导皮质重组，从异常的同侧到对侧SMC激活。与我们进一步测量SMC和SMA体素计数及相关步态功能的结果相似，我们认为这种增强的皮质重组可能在卒中患者的步行功能恢复中发挥重要作用。此外，虚拟现实的加入可能有助于参与者在任务上的显著改善，因为虚拟现实让他们更加专注于任务，并提供了外部动机。

VRET训练可以激活许多与运动技能和相关经验相关的大脑区域。根据我们的结果，患脑SMC体素计数的增加与步行10 m时间的改善存在相关性。损伤SMC的活化增加越大，行走恢复越好(图)4)。激活在对侧SMC无相关性与积极的恢复。相关结果表明，皮质网络可以是可塑性或补偿性活化位点，以及招募可以是由跑步机增强VR训练改善行走脑卒中偏瘫一个机构。

7.限制

本研究有一些局限性，需要注意数据的解释和概括。其中一个限制是样本量相对较小(），并在这项研究中招募对象具有较高的步态运作水平，并可能在功能磁共振成像进行自主脚踝的运动。进一步的研究需要既扩大样本规模，并研究是否患有严重功能障碍也可能从VRET受益。其次，这一初步研究的重点是评估如果VRET治疗方案能引起亚急性中风幸存者的大脑活动的变化，然后有一个缺乏对照组，并限制了自信的结论。然而，以往的研究[31]认为大脑活动的变化与“自发”恢复和那些进行康复训练可能会有所不同有关。中风后前者与在脑马达控制区域激活减弱有关，而增加活化在特定区域中的更广泛的控制网络内的脑卒中后的康复后伴随的性能增益。我们的结果与这个概念和观察到的增加与激活培训VRET改善后的收益是一致的。同时，以前的动物研究已经表明，蛋白质的诱导与内源性神经修复第2周之内的缺血性损伤后相关联38]。我们的研究集中在卒中后3周至12周的亚急性卒中患者。我们患者的功能恢复可能更多地与治疗干预的效果有关。此外，我们是在与以往研究结果比较的基础上得出结论的。如果研究的目标是比较VRET与常规PT的治疗效果和/或自然恢复相关的脑活动变化，可能需要进一步的大样本随机对照试验。

8.结论

经过3周的虚拟现实增强的跑步机训练，亚急性脑卒中患者的行走能力有了有临床意义的改善。功能磁共振成像显示，VRET训练效果可能与参与自愿踝关节背曲的皮层网络激活增加有关。SMC的招募与患者10 m步行时间的减少相关。综上所述，这些发现为临床康复管理提供了一些线索，并说明VRET可能是亚急性缺血性脑卒中患者的一种合适的治疗方法，并可通过VRET增强卒中后大脑可塑性。

的利益冲突

作者声明不存在任何关于这篇文章的发表没有竞争的兴趣。

作者的贡献

湘晓和林强对这项工作的贡献是一样的。

致谢

这项研究是由中国国家自然科学基金（编号30973165和81372108）资助，由中国的孙中山大学5010计划项目（编号2014001），广东省科技计划项目的一部分，中国（第2013B090500099，2015B020214003和2015A050502022），与广州合作研究创新项目（编号2014Y2-00507）以及身体数据科学的广州市重点实验室（201605030011）。

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