抗精神病药物治疗的有效性和安全性的精神病患者的帕金森病

文摘

精神病症状出现在50%的帕金森症患者。这些症状有不利影响病人和照顾者的生活质量和可能预测死亡率。精神病症状在帕金森病的发病机制很复杂,但多巴胺能药物的使用是一个风险因素。帕金森病的治疗精神病症状复杂由于抗精神病药物的能力恶化运动症状。氯氮平治疗的疗效精神病患者的帕金森病已被证实在几个临床试验;然而,不利影响和血细胞计数监测的必要性的原因这种药物的使用是具有挑战性的。其他抗精神病药物的安全性和有效性研究冲突的结果。这些患者的抗精神病药物的使用也与死亡率增加有关。在帕金森病的精神病症状本身也证明预测死亡率。因此有必要治疗精神病症状但抗精神病药物的选择应基于谨慎的风险/效益评估。Pimavanserin作为一种新的治疗选择更有利的副作用概要文件现在可以指示,但小心上市后监测是必要建立这种药物的真实情况的长期安全性和有效性。

1。介绍

帕金森病(PD)是一种复杂的神经行为障碍。在行为问题、精神病症状(幻觉或妄想)是高度相关的,因为他们明显影响生活质量和复杂运动症状的治疗通过限制药物的使用(1,2]。

精神病症状出现在50%的PD患者,但估计相差很大(3- - - - - -5]。他们通常与年龄等其他相关,更先进的疾病的发病年龄,疾病的持续时间,疾病分期、认知能力下降,出现抑郁,而且antiparkinson药物的使用5- - - - - -7]。PD患者的精神病症状也增加照顾者的压力,增加利率疗养院安置,临床预后差(1,8,9]。因此,PD患者的精神病症状需要治疗。减少antiparkinson药物通常是第一步,但通常是无效的,伴随着运动症状恶化1]。当减少antiparkinson药物不改善精神病症状,应考虑抗精神病药物(10]。

本综述的目的是总结最近公布的业绩有关的角色antiparkinson药物精神病症状的发病机制和PD患者的抗精神病药物的临床疗效和安全性。

2。Antiparkinson药物的作用在PD患者的精神病症状的发病机制

精神病与PD的发病机制目前被视为一个复杂的药物和疾病相关的因素。在与因素,使用多巴胺能药物尤其视为重要的危险因素这些症状的发展。提高多巴胺能药物传输的能力,如安非他命,诱发精神症状和封锁的多巴胺D2受体的作用机制抗精神病药物帮助支持发病机理的多巴胺作用在PD(药物引起的精神病10]。同时,从历史上看,精神病症状在PD患者在首次治疗的病人很少描述4]。

左旋多巴和多巴胺能药物和精神病之间的因果关系尚未明确建立。实验和临床研究的结果是矛盾的11]。在PD动物模型,福克斯等人证实了左旋多巴和多巴胺受体激动剂诱导psychosis-like行为的倾向在灵长类动物12]。然而,在临床研究Aarsland et al .,精神病症状的患病率之间没有相关性和类型、时间和剂量的antiparkinson药物治疗被发现(13]。最近Rai等人没有发现精神病症状之间的相关性和类,剂量,或持续时间antiparkinson PD患者的药物(5]。与之相反,Papapetropoulos和土豆泥证明所有antiparkinson PD患者的药物会诱发精神病(14]。

有可能是直接的多巴胺受体激动剂,如罗匹尼罗、诱发精神病症状有更多的能力与左旋多巴相比,证明Rascol et al。15]。这是没有证实在埃克等人的研究,显示明显的精神病症状之间的相关性在PD患者和培高利特的使用,但不是罗匹尼罗,pramipexole或卡麦角林(多巴胺受体激动剂)。更有趣的是,他们发现,左旋多巴的感应风险最低的精神病(11]。同样,Goetz等人甚至显示,大剂量左旋多巴不引起幻觉的PD患者已经夜间幻觉的历史(16]。

尽管证据是相互矛盾的,似乎antiparkinson药物的危险因素在PD精神病症状的发展。除了药物治疗,现在承认,疾病相关因素在精神病PD的发病机制中发挥重要作用。具体路易体在大脑腹侧颞区域的性格,羟色胺和多巴胺能传播失衡,睡眠障碍,精神病遗传图谱,和视觉空间的处理障碍可能沉淀在PD (4,10,17,18]。

3所示。PD患者的抗精神病药物

PD患者的抗精神病药物的使用是复杂的由于他们的能力阻止多巴胺D2受体可引起运动障碍和锥体外系症状。抗精神病药物在对D2受体的亲和力方面有显著的差异。人们普遍认为第二代抗精神病药(sga)是安全的PD患者由于其较低的D2对立但他们也可引起锥体外系症状,尽管在低利率相比,第一代抗精神病药物(投篮机会)19]。

氯氮平SGA,是第一个抗精神病,被认为是安全有效的治疗精神病症状的患者PD (20.]。然而,第一个随机双盲对照临床试验的安全性和有效性氯氮平在PD患者产生了消极的结果(21]。然而,在这个实验中使用的剂量是类似于治疗精神分裂症和150毫克/天。许多非盲以及进行双盲试验后证明氯氮平的疗效和安全性1,22,23]。2007年的一项荟萃分析的随机临床试验的安全性和有效性评估的sga指示由香等人证实在精神病症状显著改善氯氮平与安慰剂比较(24]。

的疗效和安全性极低剂量氯氮平治疗精神病在PD患者确诊两双盲,安慰剂对照的临床试验(25,26]。这些剂量大约10倍低于剂量显示治疗精神分裂症。当前实践现在是引入氯氮平PD患者的剂量范围从6.25到12.5 mg / d和不超过50 mg / d (27]。这些剂量显著减少精神病症状没有恶化的运动症状(1]。

其他问题对于PD患者中使用氯氮平抗胆碱能作用,代谢障碍,和粒细胞缺乏症的风险。前两种现象是PD患者的剂量相关,通常是避免由于使用低剂量(27- - - - - -29日]。然而,clozapine-induced严重中性粒细胞减少,中性粒细胞计数低于0.5×10³/μL(粒细胞缺乏症),可能发生与报道发病率高达0.91% (30.,31日]。嗜中性白血球减少症的风险是最高的在治疗的第一年,被认为是不剂量相关,而是一种特殊的(B型)免疫介导的反应31日,32]。有严格的血细胞计数用氯氮平治疗期间监测要求。这意味着每周血氯氮平的前六个月执政期间,每隔一周第二后6个月,期间每4周的治疗,也经常去药房(“没有血,没有药物”)33]。这是一个很大的挑战看护者或卫生保健提供者,尤其是当疗养院的病人设置。也报告为氯氮平的停药的主要原因在疗养院,即使在患者明显疗效(34]。

喹硫平结构类似于氯氮平,显示冲突的结果对疗效和安全性治疗精神病患者PD (35]。最初的开放性研究显示有前景的结果,总结了通过Shotbolt et al。36]。然而,两个随机、安慰剂对照的临床试验显示没有优势的喹硫平安慰剂疗效、耐受性和PD患者早期停用(37,38]。与氯氮平相比,在一个评定等级的失明,前瞻性研究由Merims等人喹硫平差的减少在减少错觉幻觉,但优越的频率(39]。相比这些发现,双盲、小样本,费尔南德斯等人的研究显示,减少视觉幻觉奎硫平对安慰剂的疗效在PD患者40),但在本研究中患者妄想被排除在外。另一个随机对照试验的喹硫平治疗PD患者的精神病症状没有演示的效果喹硫平(41),但作者强调这项研究的局限性(小样本大小)并没有明确的结论。

尽管缺乏明确证据的有效性,喹硫平普遍规定治疗精神病患者PD (36]。它的安全性可能使一个有吸引力的替代氯氮平,尤其是喹硫平不需要警惕血细胞计数监测。在上述研究中,喹硫平出现一般PD患者的耐受性良好,辍学的主要原因是缺乏效力,而不是不利影响(10,36]。镇静和直立性低血压是血压最常报道的副作用喹硫平剂用于PD患者(42]。然而,最近温特劳布等人的研究结果显示增加死亡率与喹硫平治疗PD患者,相比与死亡的风险比不使用抗精神病药物的2.16。更高的风险显示奥氮平与利培酮,但没有结果显示氯氮平(43]。这些结果投下阴影目前的态度关于安全的抗精神病药物包括喹硫平PD患者和突出的人口管理精神病PD时需要谨慎。

利培酮是一个副作用的SGA更类似于投篮机会,特别是关于运动症状和高泌乳素血症(19]。这些影响是剂量依赖性。尽管PD精神病患者通常很低剂量的抗精神病药物反应良好,许多临床医生不开利培酮这些病人相信它是容忍粗糙,可能会引起电动机症状恶化44]。结果利培酮的临床疗效和安全性的临床试验在PD精神病产生了相互矛盾的结果。大部分的试验是开放的和一般的功效利培酮是在他们所有人10,45- - - - - -49]。的副作用,结果喜忧参半。福特等人显示,100%的病人运动症状恶化,而在Meco等人的研究没有一个患者运动功能的变化,尽管在低剂量(48,49]。只在一个双盲随机试验的利培酮和氯氮平治疗PD的精神病,艾利斯等人显示出类似的两个抗精神病药物的疗效降低PD精神病,但更高的利培酮锥体外系症状恶化的趋势50]。与最近报道的利培酮增加死亡率PD(风险比2.46 /不使用),很明显,这个抗精神病应该规定PD患者极端谨慎(43]。

其他抗精神病药物,如奥氮平、齐拉西酮和阿立哌唑,也在PD患者。尽管非盲试验的初步结果是有前途的,现在奥氮平,经过几双盲研究中,被认为是无效的治疗PD的精神病和不容忍由于运动症状恶化,即使在低剂量(1,51- - - - - -55]。它也表明,奥氮平在PD患者的死亡风险增加的风险比相对于不使用药物2.79 [43]。齐拉西酮,由于其较高的血清素激活的受体的亲和力比多巴胺受体,PD患者可能是一个合理的选择。早期的案例研究和非盲试验没有比较建议PD患者的疗效和可接受的副作用齐拉西酮(56- - - - - -59]。一个病例系列研究证实在PD齐拉西酮改善精神病症状的功效,但副作用如延长“时期”,病理发生的笑有些病人被描述为它可能的副作用(60]。结果随机、单盲可比的审判齐拉西酮和氯氮平至少表明,齐拉西酮与氯氮平在减少PD患者的精神病症状(61年]。还需要进一步的双盲随机临床试验来建立疗效和耐受性齐拉西酮治疗患者的运动障碍。阿立哌唑是一个非常有趣的抗精神病药物羟色胺和多巴胺能受体部分竞赛的活动。在精神分裂症的试验中,它显示低倾向引起锥体外系症状(44]。到目前为止,其功效在减少数据在PD的精神病症状变量。一些病例报告和非盲研究报道有利的反应有些病人关于精神病症状,但恶化的运动功能是非常常见的抗精神病药物,导致这样的结论:阿立哌唑是不适合PD患者(62年- - - - - -66年]。

新颖的治疗方法。Pimavanserinnondopaminergic,选择性5 -羟色胺5-HT2a逆兴奋剂,也为肾上腺素的缺乏亲和力,综述、毒蕈碱的受体(67年,68年]。由于其独特的作用机制在心电周期,pimavanserin PD精神病患者是一个可行的治疗选择,因为它不运动症状恶化,不会引起镇静(67年]。最近(2016年4月)被美国食品和药物管理局批准用于治疗与帕金森病有关的幻觉和妄想在美国,因此成为第一个药物注册用于治疗精神病症状的运动障碍(69年]。pimavanserin治疗精神分裂症的疗效目前正在调查(70年]。pimavanserin最常见的不良反应报道在安慰剂对照3期临床试验是尿路感染,瀑布,和周围水肿,但这些事件的发生率相似的安慰剂组(67年]。然而,时间间隔,因此它有可能延长高职院校学前教育专业是禁忌患者QT延长或结合其他药物延长QT间隔(71年]。由于pimavanserin新市场上,严格的上市后监测是必要建立真实情况这种药物的安全性和有效性。

4所示。相关的不良反应和死亡率PD患者的抗精神病药物治疗

所有抗精神病药物都有副作用。在PD患者中,有时很难区分抗精神病药物不良反应和疾病相关症状由于他们重叠。投篮机会,总体而言,在黑得罪D2受体通路,诱导显著的运动障碍,如动作迟缓、震颤、和刚性72年]。投篮机会也会造成不同程度的镇静,抗胆碱能的副作用(如便秘、尿潴留或口干)、直立性低血压、高泌乳素血症。这些副作用也伴随着一些sga,如利培酮(19]。因此,投篮机会和利培酮PD患者应避免由于加重帕金森症状的能力。sga在PD患者的使用是更合理的将影响运动功能的风险较小。然而,sga的安全性配置文件之间的显著差异的代表这治疗子类。一些一般性的建议关于使用抗精神病药物在老年患者应用PD患者。大多数的sga代谢疾病的副作用,包括体重增加,增加胰岛素抵抗、血脂异常和高血压(73年]。PD患者糖尿病、肥胖、血脂异常并存病不应该服用氯氮平、奥氮平、氯氮平,齐拉西酮,投篮机会,以及pimavanserin,应该避免延长[在心力衰竭患者和高职院校学前教育专业74年]。

抗精神病药物的使用是与PD患者的死亡率增加有关(43,75年]。然而,在PD的精神病症状本身也证明预测死亡率(10,76年];因此很难区分与抗精神病药物相关的死亡率和死亡风险由于PD的严重性。一些调查数据显示,sga的引入降低了死亡率在PD患者的精神病症状(77年]。最近的一项研究的死亡率差异不同抗精神病药物和PD患者PD患者未曝光的抗精神病药物表明抗精神病药物的使用是与死亡的风险比不使用的两倍多(43]。与氟哌啶醇被认为风险最高,其次是奥氮平、利培酮、喹硫平。研究人员在这个队列研究匹配处理和未经处理的病人通过所有相关的变量。然而,混杂的迹象可能仍然是本研究的局限性,因为它是可能的,病人需要抗精神病治疗PD的更严重和复杂的形式,这将有助于增加死亡率。

虽然在PD治疗精神病患者与重大风险有关,这些症状不应不及时治疗,因为他们有不利影响病人和照顾者的生活质量和可能预测疗养院安置和死亡率。有必要仔细衡量pro et魂斗罗证据对于每个个别患者抗精神病最小化风险和最大限度地提高治疗效果的目的。

5。结论

精神病的治疗PD是一项复杂的任务。唯一的抗精神病药物对PD患者的疗效有明显证据是氯氮平;然而,它的副作用是精神病学家的主要原因是不愿开这些病人。也经常在疗养院中断是由于血细胞计数监测要求。其他抗精神病药物尚未被证明有效的和/或伴随着untolerable副作用。死亡风险的增加与抗精神病药物的使用在PD治疗精神病。非药物方法或新的药理代理人应该开发以满足精神病症状和PD患者的需要。根据最新的证据,pimavanserin是目前最有前途的这些患者的治疗选择。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作是由教育部、科学和技术发展的塞尔维亚(批准号175023)。

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