文摘

客观的。探讨疗效、安全性和临床价值6-TG和6 -巯基嘌呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)。方法。研究期间从2017年1月至2021年6月。本研究的研究对象是100名儿童和所有在我们医院治疗。根据不同的干预方法,孩子们收到6 -巯基嘌呤维持疗法被选为对照组,共57例。TG维持治疗的孩子被包括在研究小组,共有43例。icn复发率,non-ICNS复发率,首先缓解死亡率,继发性恶性肿瘤和其他指标比较。结果。首先,我们比较有效率:完全缓解(CR),部分缓解,nonremission在学习小组,有效率为87.5%。在对照组,CR,部分缓解,没有缓解,有效率为65.5%。研究小组的有效率高,和组之间差异具有统计学意义( )。有55例失败的学习小组,发生率为21.91%。有42例对照组总失败的事件,发生率为18.02%,并没有表现出显著差异( )。研究小组,6例死于第一个缓解,死亡率为2.39%,而表现出没有死亡的对照组。死亡率在研究小组第一缓解期较低( )。研究小组的总体复发率为5.57%,而对照组为11.15%。研究小组的总体复发率低,和组之间差异具有统计学意义( )。icn的复发率是2.14%在研究组和对照组的2.98%,并没有表现出显著差异( )。non-ICNS复发率为3.43%在研究组和对照组的7.17%。没有表现出显著差异( )。继发性恶性肿瘤发病率的事件研究小组的0.85%,对照组为1.59%。没有表现出显著差异( )。肝静脉闭塞性疾病的发病率是7.29%在研究组和对照组的2.39%。肝静脉闭塞性疾病的发病率更高的学习小组,和组之间差异具有统计学意义( )。最后,我们比较不良反应的发生率。研究小组中,有12例口腔粘膜损伤,7例肝功能损伤,感染6例,myelosuppression 10例,9例胃肠道反应,和皮肤损伤4例;发生率为23.17%。在对照组,有12例口腔粘膜损伤,7例肝功能损伤,感染6例,myelosuppression 10例,9例胃肠道反应,和皮肤损伤4例,发生率为19.12%。有表现出的不良反应发生率无显著差异( )。结论。6-TG维持疗法在儿童可以提高整体有效率,可以减少第一缓解死亡率和总复发率,并将不增加不良反应的发生率,但可逆或不可逆肝静脉阻塞疾病的发病率显著增加,有一定的临床价值。背景。对临床医生治疗相关的肝毒性和myelosuppression仍然令人生畏的挑战。药代动力学研究发现6-TG有更直接的细胞内激活途径,细胞毒性时间短,比6 -巯基嘌呤和更强的力量。因此,本研究调查了疗效、安全性及临床价值6-TG和6 -巯基嘌呤治疗儿童。

1。介绍

急性淋巴细胞白血病(ALL)是最常见的一种恶性血液肿瘤(1]。近年来,其发病率正在增加,尤其是孩子。童年的所有在中国的年发病率约为0.67/100000。都是儿童死亡的主要原因之一。的持续改进和优化临床治疗、预后的显著增强,但15%到20%的儿童和50%的成人患者会耐药复发后诱导化疗药物(2]。一旦发生复发,治愈率将不到40%。耐药复发一直是导致治疗失败的主要因素和儿童高死亡率。复发的问题越来越成为研究的一个热门话题的童年。目前,最重要的治疗是使用化疗药物诱导缓解和巩固治疗3]。ALL-induced缓解阶段是使用大剂量化疗药物联合治疗;这一阶段后,大多数病人将CR,然后通过低剂量thiopurine长期维护巩固治疗。Thiopurine药物已广泛采用治疗白血病时投放市场以来在1950年代取得了良好的临床效果;thiopurine药物nucleotide-like药物,需要转换成生物活性nucleotide-like产品mercapto-guanine核苷酸(硫鸟嘌呤核苷酸(6-TGNs))通过体内代谢酶发挥其功效[4]。他们主要在肿瘤细胞的S期,可以插入染色体复制,并能抑制细胞嘌呤代谢,从而杀死肿瘤细胞。通常,thiopurine药物用于整合治疗约2 - 2.5年。在这个治疗,如果一些关键代谢酶或药物代谢途径中的基因突变,导致机能的改变,则会对治疗白血病细胞thiopurine药物,和肿瘤细胞将很快复发。Thiopurine药物的药物主要有两种:一是6-MT及其导数硫唑嘌呤(AZA),另一个是6-TG。所有三个治疗白血病和自身免疫性疾病时广泛采用,但由于6-TG的毒性高于6 -巯基嘌呤和阿扎,6-TG通常只采用失败或不能容忍患者治疗6 -巯基嘌呤和阿扎。Thiopurine药物高活性化合物,他们的体内代谢是一个复杂的过程5]。阿扎可以迅速转化为6 -巯基嘌呤谷胱甘肽S-transferase的作用下。6-Thioguanine核苷酸和6-thioguanosine核苷一磷酸是由次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸ribosyltransferase 6-Thioguanine核苷一磷酸,分别。6-Thio-hypoxanthine核苷酸转换为6-thio-xanthine核苷酸次黄嘌呤核苷酸脱氢酶的催化下,6-thioguanosine核苷一磷酸鸟嘌呤核苷酸合成酶的催化下,可磷酸化形成二磷酸和三磷酸叫6-TGNs [6]。Thiopurine药物可以催化巯嘌呤甲基转移酶、黄嘌呤氧化酶(XO)和胞质5-nucleotidase-II形成不活跃的组件,所有这些可以减少药物的效果。6 -巯基嘌呤一直采用的临床治疗儿童60多年,但其机制尚未完全阐明7]。

肝毒性和myelosuppression相关为临床医生治疗仍是巨大的挑战。由于缺少直接参数监控病人的疗效,所以治疗的强度难以把握,临床医生仍需进一步调整治疗方案,以减少耐药性巯嘌呤(8]。自1980年以来,药代动力学研究发现,6-TG更直接的细胞内激活途径,细胞毒性时间短,比6 -巯基嘌呤和更强的力量,这在理论上解释了为什么6-TG可能更有效9]。自1990年以来,已经有临床研究来比较两种药物的疗效。一些动物实验初步数据也表明,比6 -巯基嘌呤6-TG可能更有效。本研究回顾性分析了有效性、安全性和临床价值6-TG和6 -巯基嘌呤治疗童年时所有(10]。

2。患者和方法

2.1。正常的信息

研究期间从2017年1月至2021年6月。本研究的研究对象是100名儿童和所有在我们医院治疗。根据不同的干预方法,孩子们收到6 -巯基嘌呤维持疗法被选为对照组,共57例中,43岁的孩子接受维持疗法与6-TG被包括在研究小组。在对照组,年龄范围从1到18岁,平均的 24年,其中包括33名男性和女性。在学习小组中,年龄范围从1到18岁,平均的 年,其中包括25个男性和18个女性。通用数据中没有表现出显著差异。这个研究是允许我们医院的医学伦理协会,和所有的病人发现知情同意。

入选标准:(1)诊断为,(2)不到18岁,(3)没有先前的认知障碍和精神疾病的历史,和(4)知情同意。

排除标准:(1) 岁,(2)接受antileukemia治疗在治疗之前,(3)二次,(4)与其他肿瘤疾病和遗传代谢疾病复杂,(5)以前的精神病史和认知障碍患者认知障碍或怀疑,和(6)患者严重肝肾功能障碍,严重感染、严重的糖尿病。

2.2。治疗方法

对照组接受维持治疗6 -巯基嘌呤:标准方案VDLP和长春新碱(VCR) 1.5毫克/米²在诱导缓解期阶段,使用一次 ;道诺霉素(医嘱)30毫克/米²一周一次,总共2 ~ 3倍;天冬酰胺酶(L-ASP) 6000 - 10000 U / m²每隔一天一次,总共6 - 8倍;强的松口服药物在60毫克/米²一天三次总共7天减少停车时间28天。在整合阶段,猫方案被采用,环磷酰胺(CTX) 800 - 1000 / m²。第一天,阿糖胞苷(Ara-C) 天一天两次(每12小时),皮下注射,硫鸟嘌呤(6-TG),或thiopurine(6 -巯基嘌呤)75毫克/米²/天,口服 。维持治疗阶段由6 -巯基嘌呤+ MTX / VD +衬板方案,肌内注射甲氨蝶呤(MTX)的20 - 30毫克/米²每周3周,口服thiopurine(6 -巯基嘌呤)75毫克/米²每天21天;长春新碱(VCR) 1.5毫克/米²剂量强的松45毫克/米紧随其后²每天7天。这样,每4周循环重复一次,和剂量的甲氨蝶呤(MTX)和6 -巯基嘌呤是调整根据外周血的白细胞计数个体维持白细胞计数 。化疗的总课程范围从2到两年半。研究小组,6-TG用于维持治疗:在诱导缓解治疗计划阶段和整合阶段是完全一样的,在对照组,治疗和维持治疗阶段6小鼠TGG + MTX +鞘内注射甲氨蝶呤(MTX)的肌内注射20 ~ 30毫克/米²每周3周,而6-TG口服21天每天40毫克/ m²;长春新碱(VCR) 1.5毫克/米²剂量强的松45毫克/米紧随其后²每天7天。这样,每4周循环重复,剂量的甲氨蝶呤(MTX)和巯嘌呤(6 -巯基嘌呤)根据个人调整外周血白细胞计数维持白细胞计数 。

2.3。观察指标

2.3.1。治疗有效率

完全缓解(CR):临床症状基本消失;外围血像的结果(男性) 或(女) ,绝对 ,没有在外周血白血病细胞。脊髓x光像结果表明原始+不成熟的淋巴细胞不到5%,红细胞和巨核细胞是正常的。部分缓解(PR):脊髓x光像结果表明主+不成熟的淋巴细胞小于5%和20%。或临床症状之一,血像并不完全放心了。没有缓解:孩子们没有达到部分缓解。 。

2.3.2。整体故障率和死亡率的缓解期

失败事件被定义为死亡的发生、复发或继发性恶性肿瘤从维持治疗的开始。排除早期死亡的数据和诱导缓解死亡,死亡在缓解期的死亡率第一缓解阶段。

2.3.3。icn复发率和Non-ICNS复发率

孤立的复发率中枢神经系统(icn)被定义为白细胞的数量在脑脊液(CSF) 或更高版本。同时,原始细胞离心涂片上发现,没有证据表明白血病的其他部分。icn被定义为复发的复发率在骨髓和睾丸等其他网站,包括多个站点复发。

2.3.4。继发性恶性肿瘤发病率事件和肝静脉阻塞的疾病

事件第二恶性肿瘤和肝静脉阻塞疾病的发病率在随访期间计算。

2.3.5。不良反应的发生率

口腔粘膜损伤,肝功能损伤,感染,myelosuppression,胃肠道反应,皮肤损伤计算。

2.4。统计分析

SPSS 21.0统计软件,分析的数据和提供的测量数据( )。的 - - - - - -采用独立样本的测试比较。配对 - - - - - -测试采用治疗前后比较。提出的计算数据的例子 。 表明组之间的差异有统计学显著性。

3所示。结果

3.1。总体效率

首先,我们比较有效率:CR,部分缓解和nonremission研究小组,有效率为87.5%。有效的CR率,部分缓解和nonremission对照组为65.5%,有效率的学习小组是高,和组之间差异具有统计学意义( )。所有的数据结果显示在图1。

3.2。比较整体故障率和死亡率的缓解期

有55例失败的学习小组,发生率为21.91%。有42例对照组总失败的事件,18.02%的发病率。没有表现出显著差异数据( )。研究小组,6例死于第一个缓解,死亡率为2.39%。表现出没有死亡的第一缓解期的对照组,研究小组的死亡率更低,和组之间差异具有统计学意义( )。结果显示在表的所有数据1。

3.3。总体复发率比较,icn复发率,Non-ICNS复发率

研究小组的总体复发率为5.57%;对照组的总体复发率为11.15%。组间相比,研究小组的总体复发率较低,和组之间差异具有统计学意义( )。icn的复发率在研究组和对照组是2.14%和2.98%,分别。表现出没有统计上显著差异( )。non-ICNS复发率为3.43%在研究组和对照组的7.17%。没有表现出显著差异( )。结果显示在表的所有数据2。

3.4。继发性恶性肿瘤发病率事件和肝静脉阻塞的疾病

继发性恶性肿瘤发病率的事件研究小组为0.85%,而对照组为1.59%。没有表现出显著差异数据( )。肝静脉闭塞性疾病的发病率是7.29%在研究组和对照组的2.39%,肝静脉闭塞性疾病的发病率更高的学习小组,和组之间差异具有统计学意义( )。结果显示在表的所有数据3。

3.5。不良反应的比较

最后,我们比较不良反应的发生率。研究小组中,有12例口腔粘膜损伤,7例肝功能损伤,感染6例,myelosuppression 10例,9例胃肠道反应,和皮肤损伤4例;发生率为23.17%。在对照组,有12例口腔粘膜损伤,7例肝功能损伤,感染6例,myelosuppression 10例,9例胃肠道反应,和皮肤损伤4例,发生率为19.12%。有表现出的不良反应发生率无显著差异( )。所有的数据结果显示在图2。

4所示。讨论

白血病是造血系统的恶性增生性疾病,特点是造血细胞停滞在原始低和恶性克隆增殖分化阶段,和扩散白血病细胞没有正常功能(11]。白血病细胞的致病机制是这些异常细胞进入血液循环,破坏正常的血液细胞在人体的各种组织和器官。上面的条件会促使人体的免疫细胞和免疫器官的反应,导致不同程度的肝脾淋巴结病和骨痛等临床表现,从而导致贫血、出血、感染等。12]。目前,白血病的病因和发病机制不完全清楚,可能与病毒感染有关,物理和化学因素的刺激、遗传缺陷。在中国,白血病是儿童最常见的恶性肿瘤。据调查,在中国大约有15000新的白血病儿童每年的70%至80%都是(13]。我们很高兴地注意到,在过去的半个世纪,与免疫学的不断发展,分子生物学,基因技术,人类获得了更深层次的了解白血病的病因和发病机理。诊断和治疗技术的进展和治疗的持续改进,通过耐多药和承载着联合化疗,治疗儿童白血病的成功率逐年增加(14]。所有儿童的总治愈率接近80%。因此,当前的目标是所有儿童的治疗不再是为了实现短期的缓解,但努力实现长期无病生存期,提高生活质量。这不仅取决于准确的临床风险分类和化疗的选择强度,还需要不断的总结和分析从之前的诊断和治疗,积累更多的治疗经验,紧密结合实验室研究和临床研究(15]。研究和经验将有机地结合起来,应用于未来的治疗。

诱导缓解治疗是所有化疗的第一道菜16]。杀死白血病细胞在很短的时间内最大限度地实现CR尽快是风平浪静的长期生存的关键(EFS)。不同的诱导治疗方案选择不同的药物,一般为4或7的组合药物,即道诺霉素、长春新碱、天冬酰胺酶,糖皮质激素(17]。与此同时,因为肿瘤高负载在最初的治疗,一系列的副作用引起的肿瘤细胞的破坏和溶解,化疗药物的副作用,有高风险的治疗。因此,化疗的选择不仅要注意治疗的强度也降低化疗引起的毒副作用,尽可能避免相关的死亡和发生二次肿瘤化疗引起的,也就是说,在保证治疗效果的前提下,提高了孩子们的生活质量尽可能为了达到个人治疗为目标(18]。

巯嘌呤药物显示经典antimetabolic细胞毒性和细胞致死率增加延长药物的作用时间19]。6 -巯基嘌呤和6-TG是两个不活跃的高活性化合物,需要激活细胞毒性代谢物在新陈代谢的过程中发挥其功效。嘌呤代谢的过程是复杂的,与硫醇甲基化途径与核苷酸代谢产物合成途径,主要包括三个竞争途径:氧化途径、甲基通路,和核苷酸代谢产物的形成途径20.]。核苷酸代谢产物催化了次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)和巯嘌呤甲基转移酶(硫代嘌呤甲基转移酶)。巯嘌呤的氧化催化XO,显示在图1。XO肝脏中酶的活性非常高,但缺乏血液细胞。6 -巯基嘌呤XO是首先由肝脏代谢酶,最后变成了两个主要的细胞内有毒代谢物,包括硫鸟嘌呤核苷酸(TGN)和methylmercaptopurine代谢物(21]。TGN然后浸润到DNA或RNA发挥抗肿瘤效应。甲基化巯嘌呤代谢物主要合成了硫代嘌呤甲基转移酶酶,包括meTIMP和meTGMP。前者是一种嘌呤从头合成的有效抑制剂(dnp),这使得6 -巯基嘌呤有显著的毒性。然而,6-TG并不抑制dnp通路,所以后者几乎没有影响其新陈代谢,和6-TG的毒性主要取决于TGN渗透到DNA在更高浓度(22]。临床前药物毒性研究表明,6 -巯基嘌呤的细胞毒性阈值是1μmol / L和最大细胞毒性浓度是10μmol / L。6-TG的阈值是0.05μmol / L,最大的细胞毒性浓度为0.5μmol / L,它的IC50与6 -巯基嘌呤低15倍。6-TG不是XO的直接衬底。6-TG可以直接激活细胞内TGN途径,激活途径的一个重要过程的thiomethylation硫代嘌呤甲基转移酶(23]。因此,6-TG比6 -巯基嘌呤更显著的细胞毒性。此外,6-TG可以更快地杀死细胞,其最低药物6 -巯基嘌呤的曝光时间相比要少得多。在新陈代谢,6-TG和6 -巯基嘌呤形式thioxanthine (TX),这是第一个代谢物产生生产thiuric酸(24]。6 -巯基嘌呤转化成6-TX XO,虽然6-TG转化成6-TX guanosinase。为了减少口服剂量的6 -巯基嘌呤治疗期间,患者常常需要XO抑制剂,但6-TG不(25]。亚当森等人相信6-TG可能有更强的功效,但它需要证实了大量潜在的临床随机对照试验。1996年,林纳德等人提出,红细胞TGN浓度独立于其他预测变量,包括年龄,immunophenotype白血病,白细胞计数在诊断、测试方案,和性26]。血浆半衰期和S-phase-dependent药物动力学表明,TGN的生物活性浓度和暴露时间是非常重要的对于肿瘤细胞死亡,和监控这代谢物具有重要的临床意义27]。大量的临床随机对照试验证实,红细胞TGN积累浓度6-TG组显著高于6 -巯基嘌呤组,但没有表现出差异3 TGN浓度范围的有效性和安全性的系统评价白细胞6-thioguanine治疗童年时所有(28]。虽然白细胞淋巴细胞比红细胞更接近目标,传统的化疗药物导致孩子,myelosuppression和监测白细胞代谢物是不可行的29日]。药物的代谢在红细胞和白细胞是不同的。成熟的红细胞没有嘌呤合成途径,主要通过一个有效的补救机制,嘌呤代谢前体(30.]。与此同时,血红细胞的生命周期较长而白血细胞,因此药物代谢物积累和循环在整个生命周期的红细胞。TGN是活跃的新陈代谢肝内和肝外嘌呤代谢的产物(红细胞),它直接反映了区别两个巯嘌呤的代谢药物和红细胞的补救能力(31日]。没有证据表明所有的白细胞TGN水平孩子6 -巯基嘌呤低相比,儿童服用6-TG。其他的研究表明,6 -巯基嘌呤的细胞毒性效应并不完全基于TGN的形成,和TGN的浓度可能只是反映了红细胞的能力直接代谢6-TG TGN (32]。当6 -巯基嘌呤的剂量增加,代谢模式从TGN甲基化(锡),及其剂量强度影响药物代谢(也应该是一个重要的因素33]。为了探索6 -巯基嘌呤剂量强度6 -巯基嘌呤药物代谢的影响,贝尔等人包括226儿童在2004年接受6 -巯基嘌呤34]。其中,110名儿童被给定的每日剂量75毫克/米²各自为政,对照组治疗剂量为37.5毫克/米²。结果表明,平均红细胞甲基化thiopurine代谢物水平的6 -巯基嘌呤高剂量组相比分割剂量组(35]。甲基化之间的关系巯嘌呤代谢物和TGN将作为一个成熟的一部分阐明6 -巯基嘌呤的临床结果。儿童治疗的诊所,巯嘌呤与所有复杂的剂量、疗程、药物选择、和补救的副作用36]。有关疾病的治疗效果也是年级,性别和年龄的病人。根据儿童的风险等级,鞘内注射化疗药物是预防治疗中枢神经系统白血病(icn)。目前,没有证据表明6-TG比6 -巯基嘌呤在改善生活质量,延长生存时间,减少儿童死亡率的目标。这项研究提供了一些重要的线索保持药物的选择巯嘌呤药物治疗期间。没有明确的临床效果使用6-TG代替6 -巯基嘌呤当对待所有的孩子在维持治疗期间,和需要进一步研究的临床治疗提供循证依据6-TG [37]。因此,建议使用6-TG时,监测血活性代谢物和副作用应该加强。抗感染、肝保护、降低黄疸,和使用低分子量肝素可以增强儿童的预后。如果严重贫血,红细胞输血可以根据情况和实验室检查。当发生严重的血小板减少时,单一的血小板悬架应给予,6-TG治疗应该停止时间38]。高剂量和长期使用6-TG将导致儿童慢性肝毒性和门静脉高压。它最初描述的随机对照试验(MRCALL97)研究了Vora等人(2006年39]。11%的孩子发达非致死性HVOD 6-TG组。没有系统的研究thiopurine引起的肝损伤的机制。HVOD的主要临床表现6-TG轻度肝肿大,引起高胆红素血,转氨酶升高,血小板减少症,高血压和门户,这是常见的血液和固体肿瘤化疗及造血干细胞移植预处理,从而危及儿童生活在严重的情况下。绝大多数的孩子(> 90%)表示短暂轻微的肝肿大,轻到中度高胆红素血转氨酶升高,和中度到重度血小板减少症(40]。一个孩子最初表示肝小静脉闭塞性疾病的临床特点,和解剖活检证实,他死于腺病毒感染,所以有必要注意的分化两种疾病。门脉高压主要是由于肝组织纤维化或结节状再生和扩散引起的门静脉周围肝正弦内皮细胞的损伤,最终导致肝正弦流出道梗阻(41]。临床上,大多数肝正弦阻塞综合症患者必须停止使用6-TG几年后的治疗因为显著的一套,这是一个常见的并发症的自体和同种异体造血干细胞移植(HSCT)。也见过肾胚细胞瘤、横纹肌肉瘤患者接受化疗。然而,一套是罕见的在其他常规化疗的恶性肿瘤在儿童(42]。多普勒超声检查也有助于诊断一套,包括肝肿大,脾肿大,腹水,胆囊壁增厚,肝动脉阻力指数升高,血液在门静脉回流信号。近年来,临床使用的多层螺旋CT结合MPR和肝脏CTA成像有助于鉴别诊断和临床评价的一套(43]。大部分的可逆HVOD病人在美国在20 - 1952测试只有一套表现并没有成熟的临床表现HVOD或符合病理诊断标准44]。6-TG-related Baixiaoan治疗期间发生的一套与谷胱甘肽耗竭和肝细胞氧化应激。其他化疗药物包括长春新碱的相互作用和同型半胱氨酸浓度的增加引起的甲氨蝶呤可以减少抗凝蛋白水平(45]。Myelosuppression是最近巯嘌呤药物的毒性反应。最近的研究表明,白血球减少症,中性粒细胞减少,血小板减少,转氨酶升高与巯嘌呤药物的剂量都显著相关。可以找到同样的想法在这项研究中提出的陈et al。46]。应用新方法研究,结论还可以给一些支持本研究。这项研究有一些局限性。首先,本研究的样本量不大,它是一个单中心研究,所以偏见是不可避免的。在未来的研究中,我们将开展多中心、大样本的前瞻性研究,或可以得出更有价值的结论。

总之,6-TG维持疗法在儿童可以提高整体有效率,可以减少第一缓解死亡率和总复发率,并将不增加不良反应的发生率,但可逆或不可逆肝静脉闭塞性疾病的发病率显著增加,有一定的临床应用价值。

数据可用性

使用的数据集和分析在当前研究可从相应的作者在合理的请求。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

结果表明你和张目标贡献了同样工作和分享第一作者。