文摘
证据表明,异常表达长非编码rna (lncRNAs)扮演着至关重要的角色在不同的生物过程与肿瘤发生有关。白血病抑制因子受体反义RNA1 (LIFR-AS1)是最近发现lncRNA转录的反义的方式LIFR5 p13.1基因位于人类染色体。LIFR-AS1调节肿瘤增殖、迁移、耐药性入侵,细胞凋亡,通过不同的机制。其表达水平与肿瘤的临床病理特征和在肿瘤发生和发展中发挥着关键作用。在这篇综述中,我们总结的作用LIFR-AS1在不同癌症和突出的发展和发展潜力LIFR-AS1作为生物标志物和治疗多种人类癌症的目标。
1。介绍
癌症是全世界死亡的主要原因之一,和它的发病率和死亡率逐年增加。据统计,中国每年的死亡人数超过400万人;因此,肿瘤已对人类健康造成威胁(1- - - - - -4]。人类全基因组测序计划的完成,研究发现,RNA与编码蛋白质功能的基因只占总数的2%,其中98%是未编码的蛋白质的非编码RNA,长链的非编码RNA(长非编码RNA, lncRNA)非编码RNA的重要成员之一5,6]。
LncRNAs被定义为超过200个核苷酸编码rna基因(7]。与蛋白质编码mrna相比,lncRNAs显示大幅降低丰富但更强的细胞和组织特异性(8]。lncRNA特异表达的表达是高度相关的发生,发展,恶性肿瘤的耐药性9- - - - - -13),一直是焦点近年来热门的研究主题(14]。尽管lncRNAs如何调节基因的表达的具体机制仍不完全清楚,众所周知,他们发挥重要的监管作用的基因表达水平,包括转录、翻译和翻译后调节(15- - - - - -17]。LncRNAs已知发挥他们的监管职能通过与各种生物分子相互作用,包括DNA、RNA、蛋白质(14,18),但大部分仍有待了解这些影响机制。
LIFR-AS1是最近确定的癌症相关lncRNA转录的反义的方式LIFR5 p13.1基因位于人类染色体。NCBI数据库的搜索(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/)透露,这个轨迹可以转录成两个记录,即NR_103553.1和NR_103554.1(图1)。评估LIFR-AS1的表达在不同类型的癌症,我们分析了其表达水平使用GEPIA2 (http://gepia2.cancer-pku.cn/指数),一个工具基于癌症基因组图谱(TCGA)数据库。我们的调查显示,在许多癌症(图LIFR-AS1显著下调2),我们也评估预后的价值通过GEPIA2 LIFR-AS1表达在不同的癌症。如图3,高LIFR-AS1表达与糟糕的总生存期(OS)和无病生存期(DFS)。这些结果表明LIFR-AS1可作为预后指标在不同癌症。
(一)
(b)
(c)
大量的数据也表明,LIFR-AS1调节和具有致癌作用在许多肿瘤类型通过不同的下游目标。在此,我们回顾当前证据异常表达,(表的行动机制1LIFR-AS1(表)和临床意义2)和总结LIFR-AS1多种癌症的作用,以更好地了解其监管机制。
2。LIFR-AS1癌症的功能和潜在的分子机制
2.1。在神经胶质瘤LIFR-AS1
LIFR-AS1报道神经胶质瘤组织和细胞系中表达下调(19]。此外,它的表达显著低于iii iv级比i ii级疾病神经胶质瘤,表明LIFR-AS1水平可能反映神经胶质瘤的年级。与此同时,丁等人还显示,LIFR-AS1 NHA细胞的表达明显高于U251和A172细胞。作者表明,体外,LIFR-AS1可以抑制增殖,迁移,和神经胶质瘤细胞的入侵,以及促进其凋亡。这些结果表明,LIFR-AS1施加在神经胶质瘤肿瘤抑制效果。使用生物信息学和荧光素酶记者化验,证明LIFR-AS1 mir - 4262作为海绵,因此竞争力调节p-NF -κ我和B p65κBα表达式。此外,他们发现LIFR-AS1超表达可以降低神经胶质瘤细胞的药物抗性temozolomide (TMZ)。这些观察表明,LIFR-AS1 mir - 4262 / NF -κB轴可能在神经胶质瘤发展起到抑制的作用。
2.2。LIFR-AS1在甲状腺癌
LIFR-AS1也发现显著调节甲状腺癌组织和细胞系,及其沉默降低了生存能力和抑制人体甲状腺癌症细胞的增殖诱导G2 / M细胞周期阻滞,可能通过抑制细胞周期蛋白B1和CDK1。李等人。20.]表明,甲状腺癌细胞的浸润性和迁移能力明显下降在LIFR-AS1转录击倒,也是MMP-2和MMP-9差别与对这些基因的表达。然而,这些影响的精确分子机制探索。相结合,这些结果暗示LIFR-AS1可以促进甲状腺癌的进展。
2.3。LIFR-AS1在乳腺癌
在一项研究中,徐et al。21TCGA]首先分析LIFR-AS1表达数据下载的数据库,发现LIFR-AS1表达显著下调在乳腺癌组织与正常组织相比。存在和原位杂交分析LIFR-AS1表达的乳腺癌临床样本进一步表明LIFR-AS1在癌组织中表达低于匹配,非癌变组织和乳腺癌细胞也低于在正常人类乳腺上皮细胞。此外,功能研究表明LIFR-AS1施加对乳腺癌细胞增殖抑制的影响,在体外集落形成、迁移和入侵。Sufu和mir - 197 - 3的表达与LIFR-AS1 - p呈负相关,和LIFR-AS1显示作为海绵mir - 197 - 3 - p在乳腺癌细胞。此外,观察LIFR-AS1击倒,促进体内肿瘤的生长。这些发现表明,LIFR-AS1可能作为肿瘤抑制乳腺癌。
之间的串扰途径广泛发生在人类癌症特异表达,通常会导致癌症治疗不敏感。系统地识别lncRNAs如何参与这个相声在乳腺癌的规定,王et al。22)提出了一个战略,集成mRNA和lncRNA表达谱。他们发现了lncRNA-mediated相声通路在四个乳腺癌亚型,并进一步发现低LIFR-AS1表达式与可怜的B腔的乳腺癌患者的生存期。这个复杂的相声可以导致增殖,分化,和乳腺癌细胞的凋亡,从而为理解人类癌症的发病机制提供有用的信息。
2.4。LIFR-AS1在肺癌
LIFR-AS1表达式被报道在人类肺癌组织中表达下调与正常组织相比,而其过度抑制肺癌细胞的迁徙和入侵能力。王等人。23]发现LIFR-AS1充当一个海绵mir - 942 - 5 - p,从而抑制了mir - 942 - 5 - p -介导ZNF471的镇压,也因此,潜在的侵袭性和转移性非小细胞肺癌(NSCLC)细胞。低LIFR-AS1表达也与非小细胞肺癌患者的不良预后有关。相结合,这些观察导致作者建议LIFR-AS1扮演了一个角色在NSCLC肿瘤抑制和LIFR-AS1作为一个可能的目标治疗非小细胞肺癌的治疗。
2.5。LIFR-AS1在胃癌
王等人。24)观察到LIFR-AS1表达显著调节胃癌组织样本相对于邻近的正常对照组。此外,接受者操作特征(ROC)曲线分析表明,LIFR-AS1可能是一个有效的区分正常和肿瘤组织的标志。他们进一步提供新颖的见解LIFR-AS1的临床相关性,确定这lncRNA明显与肿瘤大小有关,淋巴转移,和更高级的TNM阶段,这意味着LIFR-AS1可能与胃癌进展的患者呈正相关。重要的是,当作者评估病人生存LIFR-AS1的函数表达式,他们发现LIFR-AS1表达较高的个人经验丰富的临床结果较差,平均操作系统和DFS较短。综上所述,这些研究结果表明,LIFR-AS1促进胃癌的进展;但是,没有对这些LIFR-AS1-related机制提供了详细信息。
与上面的结果一致,锅里和他的同事们(25]表明LIFR-AS1积极规范的表达通过骗取COL1A2 miR-29a-3p在胃肿瘤组织和BSG823 HS746T, 9811年,BGC803, MKN28 MGC803, BSG823细胞系。此外,抑制LIFR-AS1表达式被发现抑制增殖,侵略,和胃肿瘤细胞的迁移,以及诱导细胞凋亡。这些观察清楚地表明LIFR-AS1扮演着一个重要的角色在胃肿瘤的发生和发展,可以看作是这种疾病的诊断工具。
与上面的结果相比,LIFR-AS1已经报道的表达减少胃肿瘤组织和MKN45和AGS细胞株(26]。此外,生物信息学分析和dual-luciferase记者化验表明,LIFR-AS1积极调节MTUS1骗取mir - 4698表达,从而抑制了MEK / ERK通路。这些作者进一步表明,调节LIFR-AS1抑制胃癌的进展通过抑制胃癌细胞的一系列行为,如增殖,迁移,入侵的能力。
2.6。LIFR-AS1在肾脏透明细胞癌
为了揭开lncRNA-miRNA-mRNA监管网络在肾脏透明细胞癌(KIRC),朱et al。27)进行了一个全面的生物信息学分析RNA-seq / miRNA-seq数据从530年KIRC TCGA病例和生成一个全球lncRNA-miRNA-mRNA KIRC内源性RNA(龙头)网络竞争。此外,有关lncRNA-related生存和表达模式分析表明,高表达的LIFR-AS1呈正相关性KIRC患者的总生存期。这些结果表明,LIFR-AS1 KIRC在癌症抑制过程中发挥作用,而精确的生物功能的确定lncRNAs迄今为止还没有被报道。
2.7。LIFR-AS1在结肠直肠癌
大肠癌是最常见的诊断恶性肿瘤之一,在全球范围内,和晚期疾病患者的预后很差。这表明迫切需要识别特异生物标志物和新的治疗策略以提高结直肠癌患者的诊断和预后[28,29日]。刘等人。30.)报道,LIFR-AS1结直肠癌中高度表达,并且LIFR-AS1表达明显升高与结直肠癌细胞的增殖和凋亡有关。他们进一步建议LIFR-AS1 miR-29a表达呈负相关和正相关TNFAIP3信使rna水平。考虑miR-29a负相关,TNFAIP3 mRNA在CRC,刘等人证明LIFR-AS1可能通过促进大肠癌细胞的增殖和凋亡调节miR-29a / TNFAIP3通路。这些结果表明在结直肠癌LIFR-AS1可能产生致癌作用通过这个途径的调节;然而,需要更多的直接证据来证实这种可能性。
此外,刘等人。30.]还发现LIFR-AS1击倒减毒结直肠癌细胞的抗光动力疗法(PDT),自1997年以来一直用于治疗肿瘤。了解监管电路参与RNA可能影响结直肠癌抵抗PDT的相声,lncRNAs和microrna的表达谱PDT-treated和未经处理的HCT116细胞使用Clariom维微阵列分析比较。结果表明,LIFR-AS1是最下调节lncRNA PDT治疗。
梁和他的同事们(31日)使用生物信息学分析预测并确定结肠直肠癌症相关的龙头、网络和基于基因表达谱的差异表达基因识别TCGA大肠癌组织和正常组织获得的。这些数据,结合实时定量聚合酶链反应(qPCR)分析,被用来检测prognosis-related lncRNAs在结直肠癌细胞系。作者发现共有81 lncRNAs,包括LIFR-AS1并进一步预测,mir - 182, mir - 106 a, mir - 372, mir - 144,和mir - 206形成龙头与LIFE-AS1网络,从而影响结肠癌的预后。虽然这些结果表明,电抗器,网络扮演着一个重要的角色在结肠癌的发生和发展,底层机制并不确定。谭et al。32TCGA]还建造了一个龙头、通过网络和地理数据库来确定潜在的微环境microbiota-mediated机制参与了大肠癌的发生和发展,并进一步确定LIFR-AS1结肠直肠癌的作为一个独立的预后因素。
2.8。LIFR-AS1在骨肉瘤
骨肉瘤来源于间充质干细胞,是最常见的原发性恶性肿瘤的骨骼系统33,34]。癌症有一个复杂的病理,高度侵袭性和转移性与不良预后相关。虽然治疗方法和药物的不断更新,骨肉瘤患者仍对这些药物产生抗药性,导致治疗失败(35- - - - - -40]。最近的研究表明,肿瘤微环境中发挥着关键作用在肿瘤化疗耐药性的发展,和免疫细胞的渗透,特别是巨噬细胞,是这个过程的一个重要因素41]。肿瘤相关巨噬细胞(tam),重要的肿瘤微环境中免疫细胞,可以直接或间接地限制化疗药物的抗肿瘤活性42,43]。液,纳米囊泡分泌细胞,可以传输多种生物活性分子如蛋白质、DNA,信使rna / microrna / lncRNA,和脂质进入肿瘤细胞增殖,入侵,入侵的母细胞。与此同时,转移和化疗抵抗发挥重要作用[44,45]。Zhang et al。46]试图澄清的作用macrophage-derived exosomal lncRNAs在骨肉瘤的发生和发展,以及确定底层机制。为此,他们试图确定lncRNAs特异表达和microrna在骨肉瘤细胞cocultured macrophage-derived液通过高通量微阵列分析,发现LIFR-AS1骨肉瘤组织和细胞中高度表达,其中LIFR-AS1在骨肉瘤可能扮演一个致癌作用。减少其exosomal表达式可能会削弱的影响macrophage-derived液对骨肉瘤细胞的生长,而抑制miR-29a逆转这些影响。此外,作者报道,衰减LIFR-AS1表达式可以部分逆转miR-29a对骨肉瘤细胞的抗肿瘤效果,并且macrophage-derived液能促进骨肉瘤的生长和转移。NFIA骨肉瘤肺转移患者中高度表达,并通过miR-29a LIFR-AS1可以促进荷兰外商投资局对/轴。因此,它可以作为一个新的治疗骨肉瘤治疗的目标。
2.9。LIFR-AS1在子宫平滑肌瘤
子宫肌瘤和子宫内膜异位是女性生殖器最常见的良性疾病,严重影响女性的生活质量和生育47,48]。Aissani等人进行了一项后续研究协会在子宫平滑肌瘤候选人染色体区域(UL);肌瘤)在916年北美绝经前女性参与研究NIEHS子宫肌瘤影响UL大小的识别位点。通过调整了混杂因素,比例优势模型拟合评估之间的关系2484个单核苷酸多态性(snp)和子宫肌瘤的大小以结论和阴道超声波。在设计,包括控制,多个基因可能与UL发病机制被发现与肿瘤大小有关,尤其是LIFR-AS1,显示最强协会(Bonferroni-unadjusted )发现差异表达的基因中UL。本协会研究的结果表明,LIFR-AS1可能调解的抑制白血病抑制因子(生活),在胚胎的细胞因子作用子宫发展;然而,复制需要分析来证实LIFR-AS1和子宫肌瘤大小之间的关系。
2.10。LIFR-AS1在早产
早产是指交付发生在妊娠37周,新生儿不良结果的一个重要原因。自发早产占大约70%的早产,而50%的自发早产病例是由于早产胎膜早破(PPROM) [49]。研究表明,炎症介质如细胞因子、趋化因子和金属蛋白酶是自发早产和PPROM密切相关。自发早产是一种复杂的疾病,单核苷酸多态性在炎性介质与其发生相关基因可以影响自发早产的风险和PPROM [50,51]。研究遗传易感性自发早产是重要的对于揭示其发病机理和早期预防和干预。扩大现有证据有关的特定基因变异与早产的发病机理,弗雷et al。52)使用多个遗传模型在一群非裔美国女性识别单核苷酸多态性与自发早产妊娠37周之前。Allele-based相关分析表明,遗传变异MMP2,MMP1,LIFR-AS1,炎症中发挥关键作用的基因,细胞外装修,和细胞信号传导与早产的发生率更高在34周。
2.11。临床意义的LIFR-AS1
LncRNA失调可以发挥重要作用通过影响DNA甲基化在肿瘤发生和发展,组蛋白修饰、染色质重塑,miRNA-regulated基因表达。一些lncRNAs可以抑制或促进肿瘤的增殖和侵袭性能力,和一些相关肿瘤的病理类型和等级。
2.12。信号转导通路的调控
受损的信号转导通路的激活或失活可以改变细胞的代谢过程,增长率、迁移或其他生物的行为。lncRNAs可以影响形成,神经胶质瘤增殖,入侵,细胞凋亡调节肿瘤细胞的信号转导通路。在神经胶质瘤LIFR-AS1的表达减少,过度的神经胶质瘤细胞可以激活NF -κB通路,从而抑制其增殖、迁移、入侵和其他生物的行为(13]。同时,低LIFR-AS1表达式可以影响乳腺癌细胞的生物学行为通过MAPK通路,促进乳腺癌组织的生长,与乳腺癌患者的不良预后相关(15,16]。LIFR-AS1也被报道,与此同时underexpressed在胃癌组织和细胞,并降低LIFR-AS1表达可以增强增生性,入侵,胃癌细胞凋亡的能力通过MEK / ERK通路。这些观察表明,LIFR-AS1可能作为肿瘤抑制癌症在这三个类型。
2.13。海绵吸附效果
一些lncRNAs,称为microrna的海绵(或电抗器),可以绑定microrna,从而抑制其绑定到目标mrna和影响microrna的目标基因的表达。这种监管被称为海绵吸附效应(53]。例如,LIFR-AS1 miR-29a, TNFAIP3可以形成一个监管循环影响肺癌细胞的生长。MiR-29a不仅能直接抑制LIFR-AS1在结直肠癌细胞的表达,但也可以抑制LIFR-AS1和结肠直肠癌的形成通过促进的表达TNFAIP3;同时,LIFR-AS1 miR-29a可以作为一块海绵,反过来抑制TNFAIP3表达式。这些交互促进增殖和抑制结肠癌细胞的凋亡。
2.14。相互作用的蛋白质
LncRNAs组成一个大的重要监管因素,参与多种生物学过程,特别重要的里程碑式的过程,如肿瘤细胞周期,细胞凋亡和免疫反应。最近的研究表明,许多lncRNAs直接绑定蛋白和调节他们的活动,虽然一些蛋白质已被证明与LIFR-AS1进行交互。例如,LIFR-AS1抑制细胞周期蛋白的表达的差别,对这些B1和CDK1和诱发G2 / M细胞周期阻滞14]。同时,MMP2和MMP9维持细胞内稳态通过抑制细胞入侵和迁移。
3所示。结论和观点
转录组包括编码(信使)和非编码RNA, RNA lncRNA等微,核糖体RNA (54]。扼要等新技术的广泛应用技术和高通量测序,越来越多的lncRNAs已确定和评估他们的角色在癌症,以及他们的潜能作为肿瘤生物标记。LncRNAs可以作为肿瘤抑制、致癌基因和transformation-stimulating因素(55- - - - - -62年]。然而,当前lncRNA-related知识只是冰山的一角,还有待发现的关于他们的角色在病理生理过程的分子机制63年]。
评审总结LIFR-AS1及其受体的功能,这是大量表达在人类癌症。除了结肠癌和甲状腺癌,LIFR-AS1也与肿瘤相关的表达阶段,肿瘤大小,和预后(表2)。此外,LIFR-AS1与神经胶质瘤细胞的药物抗性有关TMZ。在疾病评估迄今为止,LIFR-AS1已经发现microrna的绑定,导致海绵吸附效果,而功能实验表明,LIFR-AS1影响一系列的生物学行为,包括肿瘤增殖、迁移和入侵。LIFR-AS1也被报道调节信号转导途径在神经胶质瘤,乳腺癌,胃癌,在甲状腺癌,LIFR-AS1可以直接影响扩散,迁移,入侵和细胞周期进展等甲状腺癌细胞通过与蛋白质相互作用的细胞周期蛋白B1, CDK1, MMP2, MMP9(图4)。
作为研究相对较少LIFR-AS1一直到目前为止,进行进一步的研究是必要的,以确定其精确的在人类癌症中的作用。研究与大样本大小需要改善我们的理解的临床应用LIFR-AS1作为恶性肿瘤的诊断和预后的生物标志物。lncRNA特异表达的表达与肿瘤的生长密切相关,和调查受损lncRNA信号理解肿瘤的发生和发展是非常重要的。LIFR-AS1有潜力作为小说多种癌症的预后指标。
缩写
| LncRNA: | 长非编码RNA |
| LIFR-AS1: | 白血病抑制因子受体反义RNA1) |
| 操作系统: | 总生存期 |
| DFS: | 无病生存 |
| TAM: | 肿瘤相关巨噬细胞 |
| 单核苷酸多态性: | 单核苷酸多态性 |
| UL: | 子宫平滑肌瘤 |
| 舞会: | 早产胎膜破裂 |
| PPROM: | 胎膜早破 |
| TMZ: | Temozolomide |
| ACC: | 肾上腺皮质癌 |
| BLCA: | 膀胱移行细胞癌 |
| BRCA: | 乳腺浸润性癌 |
| 塞斯克: | 宫颈鳞状细胞癌和子宫腺癌 |
| 胆固醇: | 胆管癌 |
| COAD: | 结肠腺癌 |
| DLBC: | 弥漫型大b细胞淋巴瘤 |
| 光电子能谱: | 食管癌癌 |
| “绿带运动”: | 多形性成胶质细胞瘤 |
| HNSC: | 头颈部鳞状细胞癌 |
| KICH: | 肾脏chromophobe |
| KIRC: | 肾脏肾透明细胞癌 |
| KIRP: | 肾脏肾乳头状细胞癌 |
| LAML: | 急性髓系白血病 |
| LGG: | 大脑神经胶质瘤低品位 |
| LIHC: | 肝脏肝细胞癌 |
| LUAD: | 肺腺癌 |
| LUSC: | 肺鳞状细胞癌 |
| 机汇: | 卵巢浆液性囊腺癌 |
| PAAD: | 胰腺腺癌 |
| PCPG: | 嗜铬细胞瘤和副神经节瘤 |
| 马: | 前列腺腺癌 |
| 读: | 直肠腺癌 |
| 不仅: | 肉瘤 |
| SKCM: | 皮肤皮肤黑色素瘤 |
| STAD: | 胃腺癌 |
| TGCT: | 睾丸生殖细胞肿瘤 |
| THCA: | 甲状腺癌 |
| THYM: | 胸腺瘤 |
| UCEC: | 子宫语料库子宫内膜癌 |
| UCS: | 子宫癌肉瘤。 |
数据可用性
所有生成的数据或分析在这项研究中包括手稿。
附加分
突出了。(1)LIFR-AS1是一个新发现的lncRNA。我们总结的作用LIFR-AS1发展和第一次不同癌症的进展。LIFR-AS1有潜力作为小说多种癌症的预后指标。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
Zhiqun白设计研究和写的手稿。王Xuemei导致手稿准备和生产的元数据。甄张修改后的工作和批准出版的版本。所有作者阅读和批准最终的手稿。
确认
这项研究是在辽宁省自然科学基金的支持下,中国(2019 - zd - 0772)和中国国家自然科学基金(批准号81471809和81471809)。