固体分散颗粒:一个有效的制药方法丰富Deferasirox的溶解度和溶解速率

文摘

Deferasirox (DFX)是一种口服iron-chelating剂和生物药剂学分类系统分为二类。低生物利用度的药物由于溶解度在生理体液不足DFX的主要缺点。当前的研究旨在探讨潜在的固体分散(SD)作为一种有效的方法来改善DFX在颗粒的溶解速度。SDs是由溶剂蒸发技术使用聚乙二醇4000 (PEG 4000)和聚乙烯吡咯烷酮与不同的drug-to-carrier K25比率。然后,分散研磨和混合与其他组件和混合分层的糖基核的锅涂层技术。丸进行评估的大小分布,形态(SEM),溶解行为。药物-聚合物间相互作用进行了研究使用差示扫描量热法(DSC)、x射线衍射(XRD)研究,傅里叶变换红外(FTIR)光谱。小球涂上SD显示显著上升的溶解度DFX比免费的药物微球。分散的PVP K25显示速度溶解速度比其他混合物。DSC和XRD分析表明,药物在无定形状态分散在聚合物。 The FTIR studies demonstrated any ruled out interaction between drug and polymer. The SEM showed smoothness on the surface of the pellets. It is resolved that the SD method considerably enriched the dissolution rate of DFX in pellets, which can also be utilized for other poorly water-soluble drugs.

1。介绍

口服仍然是最容易和最喜欢的给药方式患者由于其简单的应用程序。这种兴趣使研究人员专注于提高解散low-soluble口腔交付通过一个增强药物溶解度和控制药物释放,提高配方的生物相容性,提高生物利用度。分子的溶解性在生物流体的主要和基本过程药物肠道吸收的化合物。低吸收和高的主要原因之一,个体变异性药物的溶解度是缺乏生理液体。溶解度是其中一个关键限制药物配方和生物制药模式(1]。大约40%的新药物溶解度制药公司发现的困难和许多配方并没有因为生物制药属性(不足2,3]。

最近,有一个伟大的趋势在制药研究的方法和主要关注丰富low-soluble分子的溶解比例(4,5]。各种策略,如微纳米尺寸,胶束的形成,盐形成络合,liquisolids, liqui-pellets,固体分散(SD)方法利用,增强溶解率,从而改善low-soluble制剂的吸收在胃肠道(GI)束6- - - - - -8]。

1961年,Sekiguchi和Obi引入了一个新的方法来提高低水溶性活性药物成分的溶解(api)称为SD技术(9]。在这种技术中,粒子的转换从晶体到非晶态形式和大小减少分子尺寸从而提高粒子表面积和活跃的代理和亲水性载体之间形成氢键键机制来提高溶解度低水溶性分子(2,10]。不溶性api的溶解度增加了分散在水溶性聚合物(11]。聚氧乙烯乙二醇(挂钩)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)有一种特别的亲水的性格和广泛应用于SD技术。(12,13]。此外,这些聚合物在生物相容性和可生物降解的高安全性和低成本使他们为此是不错的选择。最近,制造multiparticulate剂型已被认为是一个令人鼓舞的策略来提高二类药物的溶解速度通过增强表面面积(14- - - - - -18]。在口服剂型中,颗粒提供许多好处;他们穿越胃肠道的自由移动,从而导致低过敏和更好的分布和改善药物的吸收;他们可以减少剂量倾销,这导致更少的副作用和等离子体波动(5,16,19]。球被定义为球形凝聚体组合使用不同的粒化方法包括挤压/ spheronization、喷雾干燥、粉分层技术。在细粉粒化技术,聚集形成更大,称为颗粒的球形粒子(20.]。球有一个巨大的表面积与平板电脑和胶囊,从而增加他们接触和互动与周围介质,从而增加药物的溶解率(21- - - - - -24]。Deferasirox (DFX)是一个铁螯合剂的药物,帮助去除多余的铁在体内,通常是管理治疗beta-thalassemia和镰状细胞疾病(25]。最近,DFX表明抗癌特性对各种癌症细胞系(6,14]。DFX属于生物药剂学分类系统(BCS)类II化合物几乎不溶于水(14,15,25]。Banerjee报道0.038毫克/毫升的溶解度DFX在水介质37°C (26]。所以这个药物口服吸收不好6]。一般来说,传统的SD技术产生一个笨重的粉末粘在一起,不流,和获得的材料应该被铣得到所需的粒度。此外,再磨等问题会导致多态形式的变化。我们所知,没有报告使用SD方法增加溶解度的DFX颗粒配方。当前使用的固体分散和粒化技术的结合不仅可以提高溶解率,而且克服了流与铣削相关属性和问题(如不需要铣)。在这项研究中,亲水性聚合物的影响(PEG 4000和PVP K-25)的溶解度DFX是调查。药物-聚合物间SD是由溶剂蒸发技术,和分散被粉分层加载到中性颗粒。的在体外释放了,小球的DFX释放动力学进行了研究。

2。材料和方法

2.1。材料

DFX是来自Osvah制药公司(伊朗德黑兰)。PEG4000 PVP K-25,磷酸二氢钾、氢氧化钠(氢氧化钠)和高效液相色谱级溶剂都是来自默克公司(达姆施塔特,德国)。超纯去离子水制备的人类超纯系统(人类集团、韩国)。

2.2。SDs的准备

SDs的DFX PEG4000或PVP K25包含不同重量的比率(表1)是溶剂蒸发技术制造的,27,28]。聚合物溶解在10毫升的水,和药物溶解在同样体积的乙醇。聚合物溶液添加到搅拌药物溶液均匀。真空下的溶剂被移除在45°C,以及由此产生的残渣是冻干去除剩余的水。干材料被使用迫击炮和杵和经过170 -筛网。

2.3。相溶解度的分析

的决心自由DFX的溶解度,药物和聚合物的物理混合物,和SD进行通过添加额外的锥形烧瓶中的每个样本含有50毫升的去离子水。连续搅拌下的悬浮形成平衡24小时在37°C,然后通过一个0.22μm膜滤器做出一个明确的解决方案进行分析。

2.4。颗粒的制备

准备颗粒表面光滑,药物和辅料筛选通过170 -孔筛前混合。根据表2、药物-聚合物间SDs和辅料称重和混合均匀。然后,混合物涂在惰性核心颗粒通过获悉其它技术和使用传统涂层锅模型DKE / dk (Erweka, Heusenstamm,德国)。绑定解决方案(PVP 0.5%)和drug-excipient混合物被连续喷到零球以恒定速率增加颗粒的大小(20.- - - - - -22]。

2.5。筛分分析

使用50克颗粒大小分布是确定样本。为此,一个Erweka振动筛(Erweka、德国)通过筛子的巢使用14-35网使用屏幕和100克的小球是动摇了5分钟29日]。材料的数量在每个筛体重,和粒度分布。

2.6。反相高效液相色谱分析

不同配方的DFX浓度测定高效液相色谱法(KNAUER d - 14163;柏林,德国)。色谱分离进行了使用KNAUER C18柱( ),紫外探测器在245 nm, ChromGate克林特3.1.7软件版本。乙腈的流动相包括:甲醇:水(40:20:40),注射量是20μl,流速为0.7毫升/分钟。DFX的标准曲线是建立在一系列的0.5 -50μ克/毫升(24,30.]。

2.7。测定药物含量和截留效率

颗粒的数量相当于100毫克的DFX碾碎,和他们的粉末溶解在100毫升乙醇生产和高效液相色谱流动相稀释30μg / ml的解决方案。然后,解决方案通过使用0.22μm过滤和测量使用HPLC-UV系统分析中的DFX丸。截留效率也得到以下方程: AQ是实际数量的药物和TQ是药物的100%理论数量出现在颗粒的表面(例如,初始负荷剂量)。

2.8。药物溶解

解散测试在USP I型(篮子)解散测试人员。丸(相当于20毫克的DFX)被放入篮子和旋转在磷酸缓冲(pH值6.8,100 rpm )作为一个解散的媒介。在预定的时间间隔2毫升的介质被撤回和过滤,用流动相稀释(1/5)和高效液相色谱分析的如上所述。

样品的溶解效率(DE)是决定基于溶解曲线下的面积之间选择的时间点(和 )这是曲线的百分比在最大解散(日圆)在同一时间。这个概念是由汗(1975年31日),计算由以下方程:

在这项研究中,从0到10到60分钟(分别表示为% DE10和% DE60)使用梯形法计算。

2.9。药物释放动力学

四个数学动态模型即零级、一级,Korsmeyer-Peppas, Higuchi是用来确认从SD丸药物释放机制。最好的模型被确认的基础上决定系数( )对于每个模型。180分钟后,大部分的药物释放所有配方的样品和药物释放率大幅下降,所以药物释放的百分比to180分钟被认为是在动力学模型。

2.10。差示扫描量热法(DSC)

样品免费DFX粉药物-聚合物间SDs及物理混合物转移到铝锅(5毫克),和锅是密封的。DSC分析是由pyris6 PerkinElmer DSC模型(美国诺沃克PerkinElmer)。DSC进行运行从30到300°C在10°C /分钟升温速率。空铝锅被用作参考材料校准DSC温标和向左反应反应(32]。氮是用作净化气体,流经装置在20厘米³最小值¹。

2.11。傅里叶变换红外(FTIR)

DFX、聚合物、物理混合物,SDs通过红外光谱进行评估。标本的配方是分散在KBr和压缩成透明的平板电脑。然后,平板电脑受到红外光谱记录在FTIR-One光谱仪(美国诺沃克PerkinElmer)。扫描范围是4000 - 450厘米¹,该决议是1厘米¹。

2.12。扫描电子显微镜(SEM)

DFX自由的形态、聚合物、SDs和颗粒表面是调查使用SEM(美国范模型广达200年,范公司)分辨率为3.0 nm。标本主要是调查前涂上一层薄薄的金层创建导电性(30 kV)。

2.13。x射线粉末衍射(XRPD)

XRPD的标本是由x射线衍射仪模型D8-Advance(力量中心——AXS,德国卡尔斯鲁厄)。测量条件包括目标铜Ka辐射40 kV和30 mA。的样本进行了分析角范围的4-45°的扫描速度10°min¹。

2.14。统计数据

数据报告为平均值±标准偏差(SD)的三个决定。比较组间由单向方差分析(ANOVA)其次是图基的多重比较采用SPSS 22为Windows (SPSS,芝加哥,IL)。值小于0.05的占所有测试达到统计上的显著水平。

3所示。结果与讨论

3.1。相溶解度的分析

相溶解度研究DFX及其与PVP或SD准备进行挂钩。水溶解度DFX被观察到 (表1),表明DFX几乎不溶性药物。相溶解度表明DFX的溶解度增强由于聚合物的浓度添加到配方。表1也表明PVP K25比挂钩更有效4000年DFX溶解度增强( )。

3.2。筛分分析

所有配方的粒度分布如图1。结果表明,绝大多数(70 - 78.8%)的颗粒涂层与SDs从710年到1000年不等μm。这粒级被选中作进一步调查。

3.3。药物含量

高效液相色谱法是用于确定DFX丸。的标准曲线DFX被认为是一系列0.5 -50μg / ml,表示是线性的( , )。结果在图2表明,药物/ PVP SD更高一些%比药物/ SD挂钩。PVP比挂钩可以有更多的附着力属性;因此,这可能是主要原因增加药物装载在颗粒表面的PVP配方(33]。色谱分析后获得代表DFX丸是描绘在图3。

3.4。药物溶解研究

的溶解度BCS二类药物在胃肠道的主要限制因素,这反过来,可以减少这类药物的生物利用度。因此,它是高度重视提高溶解/溶解度的DFX溶解介质。发布概要文件的免费DFX和不同的SD配方见图4。溶解效率(DE) 10到60分钟后,以及DFX溶解的百分比(DP)同时,如表所示3。10分钟后,SDs显示显著增加DP和德比免费的药物( )。60分钟后被观察到了类似的结果( )。突然和快速释放的DFX SDs相关分子分散在高分子载体。一般而言,预计在SD系统,减少颗粒大小应该导致进一步溶解(34]。此外,药物润湿性能提高药物传递氢键(35]。所有固体分散配方的数据显示,最适合Korsmeyer-Peppas释放模型与其他模型相比表所示4。免费药物微球(配方F7)显示好拟合Higuchi和零级模型。之前的研究表明,药物释放控制给药剂型遵循Higuchi模型(36]。此外,释放的结果符合零级动力学,表明F7配方的药物以恒定速率缓慢释放。在前三个配方(F1-F3),粉红的释放指数n模型在0.43和0.85之间,这显示了一个non-Fickian释放机制,包括扩散和聚合物侵蚀。在接下来的三个配方(F3-F6)的价值计算发现低于0.43,显示主要的药物释放机制是扩散(Fickian模式)(37]。在配方F3-F6, PVP可以作为很好的粘结剂SD的形成,可容纳在颗粒粉末强烈;因此,侵蚀并不是这三个配方中药物释放的主要机制。

3.5。DSC

DSC的结晶状态来评估在SDs活跃分子和聚合物。DSC的痕迹自由DFX PEG4000, PVP K25, DFX /聚合物物理混合物,和SDs见图5。自由DFX显示一个单一的、急剧融化吸热峰在267.32°C证实药物在其结晶度状态(38]。盯住代表是一把锋利的吸热挑毛病58°C,和PVP显示广泛的电热50至130°C,代表水的蒸发,因为吸湿特性的聚合物(39]。DFX物理混合物和聚合物表现出吸热的转换表达的融化药物和聚合物,它排除了任何药物和聚合物之间的相互作用。没有融化的峰值在SDs的DSC热谱表明药物药物在这些样本在无定形状态或分子分散在聚合物。

3.6。红外光谱分析

DFX的红外光谱谱图中所示6。光谱特征峰的自由DFX是分配如下:3318厘米¹(地拉伸),3080厘米¹(脂肪族thiazolidine拉伸),1680厘米¹(酸、共轭C = O拉伸),1608厘米¹(C = N拉伸),1584.38厘米⁻¹(芳香,C = C拉伸),1352.06厘米¹(芳环的地伸展)(40]。光谱特征峰的PVP K25被分配如下:2957厘米¹(碳氢键拉伸)和1654厘米¹(C = O拉伸),宽带3460厘米¹原因主要是由于水的存在。挂钩4000光谱显示,主要山峰3384厘米¹(地伸展)和1110厘米¹(醚,切断伸展)。在SD DFX和PVP,没有药物的羟基峰和显著减少PVP是指创造的羰基羟基之间的氢键的DFX和PVP吡咯环上的羰基。PVP能形成氢键由于对其产生羰基结构(41]。DFX / SD挂钩,峰值DFX羧基和羟基峰挂钩消失的特点。这些变化表明,创建DFX和聚合物之间的氢键。类似研究SDs valdecoxib和羟基安定挂钩和PVP了类似的结果39,42]。

3.7。扫描电镜

SEM图像DFX粉、PVP K25 PEG4000, SDs显示在图中7。未经处理的DFX粉组成的小型和大型的混合物晶体(图7(一))。相比之下,电子显微图的SDs并未表现出水晶的DFX形式,有一个主要的变化形态的聚合物(数字7 (d)和7 (e))。扫描电镜下观察,无比的种子的形态是球(图8(一个))。SDs表面均匀分布是无比的种子;然而,颗粒涂层PVP SD显示平滑表面比颗粒涂层SD挂钩。

3.8。XRPD

DFX的结晶度,聚合物,准备使用XRPD SDs调查。(图9)。图显示DFX和挂钩晶体结构都显示锋利的山峰。DFX表示代表高强度衍射峰的衍射模式值为10.07°,10.64°,13.22°,14.15°,16.66°,23.25°,25.68°。很明显从XRD SD配方包含挂钩4000;尽管如此,一些独特的山峰的DFX随处可见,这表明并不是所有的药物在这个配方是无定形状态。在SD配方包含PVP的情况下,很明显,所有主要特点为药物消失在水晶峰衍射图(光环形状),表明DFX是完全无定形状态或分子扩散矩阵的聚合物(43]。这些数据支持数据通过DSC和红外光谱。

4所示。结论

这份报告透露,制备的药物-聚合物间SD有显著影响DFX的溶解度和溶解速率。SDs捏造不溶性和PVP K25显示更多的改善在体外比由PEG4000药物释放。此外,结果还显示准备接受的可行性SD-coated粉末颗粒的分层技术。高达68.32%的药物可能与PVP K25 SD禁锢在涂料层。总之,可以开发一个有效的multiparticulate剂型扩散,加速交付不溶性药物的药物的亲水聚合物矩阵和涂料层惰性颗粒混合物的核心。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者想欣赏马赞达兰大学医学科学研究委员会的这项研究的财政支持,批准号2756。

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