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体积 2020 |文章的ID 7493902 | https://doi.org/10.1155/2020/7493902

苗苗白，东东蒂，钱美，杰杰刘，鑫燕，德云陈，翔丽，志强吴，威东汉, "翻译后修饰在DNA修复中的作用"，生物医学研究的国际, 卷。2020, 文章的ID7493902, 13. 页, 2020. https://doi.org/10.1155/2020/7493902

翻译后修饰在DNA修复中的作用

喵喵呗,1. 钛东东,1. 钱梅,1. 刘杰,1. 鑫燕,2. Deyun陈,1. 李翔,1. 志强吴,1. 和 韩卫东1.

1.生物治疗科，第一个医疗中心，中国解放军总医院，复兴号路28​​号，北京100853，中国

2.医药，南开大学，天津300071，中国的学校

学术编辑：拉斐尔·s·德·莫隆
收到了 2020年7月22日
修改后的 2020年9月25日
认可的 10月13日2020年10月13日
发表 2020年11月09

抽象的

人体是细胞的复杂结构，其暴露于许多类型的应力。细胞必须利用各种机制来保护其DNA免受代谢和外部来源引起的损伤，以维持基因组完整性和稳态，并防止癌症的发展。无论生理或异常情况如何，都会损坏不可避免的损伤。响应DNA损伤，激活信号传导途径以修复受损的DNA或诱导细胞凋亡。在此过程中，后期改变改性（PTM）可用于调节酶活性并调节蛋白质稳定性，蛋白质定位和蛋白质 - 蛋白质相互作用。因此，应该研究DNA修复中的PTM。在本综述中，我们将专注于目前对磷酸化，泛素化，Subosation，乙酰化和六种典型PTMS的甲基化和甲基化的目前的理解，并汇总了DNA修复中的关键蛋白质的PTM，提供了重要的洞察力PTM在维持基因组稳定性和促进目标癌症的治疗方法中的作用。

1.介绍

外部环境的变化和细胞代谢产物，如活性氧，可引起碱基和核苷酸的损伤。单链或双链DNA断裂可直接由电离辐射(IR)引起[1.或遗传毒剂[2.］.为了避免或应对细胞分裂期间受损DNA的传播，真核细胞利用称为DDR的复杂和多功能的机制网络[3.］.当DNA损伤受到限制时，DDR机构检测损伤信号并激活染色质结构松弛所涉及的相关信号通路。此操作使修复因素能够检查和修复受损的DNA位点。此外，促进细胞周期停滞以使得能够发生DNA修复。当双链断裂（DSB）无法修复时，DDR将激活凋亡相关的信令途径，并且该细胞经历细胞死亡[4.］.然而，如果dsb被错误修复，就会发生染色体易位，基因组不稳定性就会受到影响[5.］.相应地，dna相关的活动，如复制或转录，将受到影响并导致突变。

DNA修复是一种复杂的过程，需要一系列损坏和修复因素。基于特定顺序顺序地招募这些因素。有机体已经获得了许多系统和复杂的模式来修复受损的DNA，包括直接修复，基础切除修复（BER），核苷酸切除修复（NER），同源重组（HR），非博学终端连接（NHEJ）和SOS修复。直接修复几乎总是在较低的生物中发挥作用[6.]由氧化物或烷基化物和自发排尿引起的DNA碱基和核苷酸损伤通过BER途径和NER途径修复[7.］.最严重的DNA损伤形式是DSB，其被认为是最致命的DNA损伤形式，其可以由外源剂，例如IR或拓扑异构酶抑制剂毒药诱导。DSB由HR和NHEJ修复[8.]这两种DSB修复途径作用于不同的细胞周期阶段：HR主要作用于S期和G2期，而NHEJ主要作用于G1期[9］.SOS修复是一种在极端条件下发生的DNA修复，修复后果可能会留下许多误差以维持基因组完整性。SOS维修也被称为错误易于修复，这种类型的修复在细菌中广泛存在[10.］.

翻译后修饰包括一系列瞬态的，氨基的酸性残基的可逆的共价修饰，如丝氨酸和苏氨酸磷酸化，赖氨酸乙酰化和泛素化，和赖氨酸和精氨酸甲基化。通过小分子附着到基材蛋白质，因为它们有能力改变蛋白质活性的翻译后修饰已成为DDR越来越重要（而不需要从头的蛋白质合成）。蛋白质翻译后修饰的通过介导的蛋白质 - 蛋白质相互作用，调节蛋白质运输，定位，活动和稳定性发挥DDR的第一阶段至关重要的作用11.］.

在这篇综述中，我们讨论了碱基和核苷酸切除修复和双链断裂修复途径(NHEJ和HR)中关键蛋白的PTMs，重点讨论了最著名的PTMs:磷酸化、聚(adp -核糖基)、泛素化、sumo化、乙酰化和甲基化(图)1.）.


图1
参与DNA修复的PTMs类型。一般来说，磷酸化、聚(adp -核糖基)、泛素化、sumo化、乙酰化和甲基化是由酶介导的，通过将小分子附着到底物蛋白上而不合成新的蛋白。
1．1.磷酸化

磷酸化是普遍存在和广泛使用的翻译后修饰，是由激酶介导的，将磷酸基团连接到底物蛋白的丝氨酸、苏氨酸、组氨酸或酪氨酸残基上。磷酸化可以发生在多种氨基酸上。在信号通路中，从上游传感器到下游效应器的信号转导是通过一系列蛋白的磷酸化来实现的，如第一个激酶磷酸化并激活第二个激酶，第二个激酶磷酸化并激活第三个激酶，以此类推。因此，细胞反应是基于这一系列的信号;磷酸化在酶活性调节中起着重要作用[12.］.磷酸化也是可逆的过程。来自底物蛋白的磷酸基团的解离被称为去磷酸化。磷酸化和去磷酸化已参与蛋白质相互作用[13.]、细胞生长、分化、凋亡、健康状态下的细胞信号传导和肿瘤发生[14.]， 等等。

1.1.1。磷酸化基地和核苷酸切除修复/单链断裂修复

在DNA碱基损伤时，对这些损伤进行必要的修复需要BER/单链断裂修复(SSBR)系统。x射线交叉互补蛋白1 (XRCC1)是BER/SSBR系统的支架蛋白，作为与DNA连接酶IIIa (Lig III)的复合物的组成部分，参与了BER和DNA单链修复的连接步骤[15.]它还与其他几种BER/SSBR因子相互作用，并在DNA损伤后在细胞核内形成致密病灶[16.–18.］.病灶的形成对DNA修复至关重要。据报道，染色质中XRCC1的磷酸化通过促进其从DNA分离来促进BER切口步骤[19.］.染色质中XRCC1的磷酸化和DNA损伤诱导的XRCC1向核基质募集对病灶形成至关重要[20.］.Chou等人证明，由毛细血管扩张共济失调突变检查点激酶2 (ATM-Chk2)介导的XRCC1磷酸化通过将下游BER蛋白招募到初始损伤/切口步骤中来促进BER [21.］.此外，通过筛选丝氨酸518和苏氨酸519和523，可以通过酪蛋白激酶2（CK2）来增强BER和XRCC1的稳定性[22.］.除了XRCC1，一些组蛋白也在BER中被磷酸化，如H2.AX组蛋白突变位点139 (S139)和组蛋白H2.丝氨酸残基S2（H.2.A-S2），S18（H2.A-S18)、S122 (H2.A-S122）在紫外线照射时[23.］.然而，H3的两个组蛋白残基，丝氨酸10 (S10)和苏氨酸11 (T11)在NER过程中被磷酸化，而在紫外线照射下被去磷酸化[24.］.因此，在DNA核苷酸切除修复中并没有固定的组蛋白磷酸化模式。

1.1.2。双链断裂修复中的磷酸化

不稳定的基因组激活DNA修复途径，这是由许多因子的磷酸化增加所表明的，包括H2.AX, ATM, ATR (ATM-和rad3相关)，Chk1, Chk2, dna依赖的蛋白激酶，催化亚基(DNA-PKcs)， Ku70/Ku80异二聚体。当细胞中发生单链或双链断裂时，羧基末端丝氨酸残基的数千个H2.观察到AX分子;这会产生磷酸化的H2.AX,或γ- h2.斧子(25.］.随后，这是γ- h2.AX分子在dsb位点周围形成megabase染色质结构域。这使得使用抗体来对抗γ- h2.AX来检测DSB。DDR和修复的许多组件直接或间接地被招募到这些组件中γ- h2.AX聚焦，包括BRCA1、Rad50、Rad51、53BP1、DNA损伤检查点蛋白1 (MDC1)和奈梅亨断裂综合征1 (NBS1) [26.］.ATM / Chk2的和ATR / Chk1的途径是细胞周期停滞的主要调节剂和活化DNA-PKcs的形成具有KU70 / Ku80蛋白异源二聚体全酶，称为DNA-PK，其催化非同源末端接合[27.]LSH是一种与染色质重塑ATP酶SNF2家族相关的蛋白质。LSH缺陷细胞在暴露于IR后表现出活性降低并修复DNA双链断裂。这是因为2.AX是效率较低磷酸化在LSH缺陷的细胞响应于DNA损伤[28.］.这些报告暗示了H2.AX与H的磷酸化2.AX在DNA损伤修复中的作用。MDC1是DDR事件的关键蛋白，在其n端有叉头相关结构域(FHA)，在其c端有串联BRCA1 c端结构域(BRCT)。MDC1通过与DNA损伤灶结合而被招募到DNA损伤灶γ- h2.AX通过其BRCT域[29.]此外，NBS1是Mre11-Rad50-NBS1（MRN）复合体的一个组成部分，携带FHA和BRCT的组合。据报道，NBS1与γ- h2.AX通过其FHA/BRCT域[30.］.MDC1在Ser-Asp-Thr (SDT)的保守重复基序上被CK2组构磷酸化，以响应DNA损伤剂。这些基序的磷酸化形式为NBS1和MRN复合物提供了识别位点和结合位点[31.］.最近的一些报告表明，NBS1通过与磷酸化的MDC1相互作用定位于未配对的dsb [31.,32.］.此外，Aprataxin，一个FHA结构域的蛋白质，定位于DNA损伤位点通过与磷酸化MDC1相互作用[33.］.schizossaccharomyces pombe Ctp1是一种DNA末端加工因子，以DNA损伤依赖的方式磷酸化[34］.Ctp1在一个类似MDC1的SDT重复位点上被磷酸化。这种磷酸化是Ctp1与NBS1的FHA结构域相互作用所必需的，并导致随后对DSB位点的定位[35］.因此，MDC1的磷酸化在招募NBS1和其他DNA修复因子到未配对的dsb中起着关键作用。总的来说，通过识别磷酸化的H2.在AX中，MDC1被招募到DNA损伤位点，并被CDK激酶进一步磷酸化，以招募其他DDR因子启动DNA修复，延缓细胞周期进程。一般来说，磷酸化的作用可以通过在DNA修复因子识别的DNA损伤位点上产生结合界面来强调。

1．2．保利(ADP-ribosyl)

Poly(ADP-ribosyl)修饰是一种古老的、可逆的翻译后修饰[36]普遍存在的哺乳动物，植物和下真核生物的几乎所有核细胞，但不在酵母中发生[37］.通过聚（ADP-核糖）聚合酶合成细胞聚（ADP-核糖）（PAR）。其中最主要聚合酶之一，聚（ADP-核糖）聚合酶-1（PARP-1），转移来自NAD的ADP-核糖+在特定的氨基酸残基或底物蛋白上释放烟酰胺。真核细胞中已知的adp -核糖受体有赖氨酸、精氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、磷酸丝氨酸和天冬酰胺残基[36］.这些带正电的氨基酸与PAR链上带负电的磷酸基相互作用，从而影响结构、酶活性以及与其他受体蛋白的相互作用[38］.Poly(adp -核糖)和free adp -核糖分别同时形成和生成。当PARP-1催化聚(adp -核糖)合成时，另一种主要酶par降解酶聚(adp -核糖)糖水解酶(PARG)水解聚(adp -核糖)单元之间的糖苷键，生成游离的adp -核糖。这维持了细胞内adp -核糖的平衡[39］.聚(adp -核糖)已经被鉴定出来，目前这种蛋白修饰的生物学功能正在研究中。Poly(ADP-ribosyl)作用涉及广泛的过程，包括DNA损伤、DNA修复、基因组稳定性的维持、转录调节、能量代谢、有丝分裂和细胞死亡[40］.

1.2.1.核苷酸切除修复中的聚ADP核糖基化

PARP-1通过其DNA断裂传感基序(包含两个CX)高效地检测DNA损伤2.CX28日,30HX2.C锌指[41］.结合刻度后，立即激活该蛋白质的催化活性并催化聚（ADP-核糖）链和其他基材的聚合[42］.聚的形成（ADP-核糖），然后促进了从DNA和组蛋白的核小体的离解和完全揭开polynucleosomes [43］.Poirier等首先证明组蛋白H1的聚(adp -核糖基)作用导致染色质纤维的松弛[44］.H1-DNA和H2.B-DNA复合物伴随着adp -核糖聚合物的形成。此外，这些组蛋白与游离或parp -1结合的PAR的孵育会使染色质结构松散，使DNA修复机制有可能访问受损DNA [45]据报道，SSBR/BER的支架蛋白XRCC1通过其内部BRCTI结构域内的PAR结合基序与聚（ADP-核糖基）化PARP-1相互作用[46］.随后，XRCC1被ATM-Chk2磷酸化;这使得许多参与BER的下游蛋白质被招募到最初的损伤位点[21.］.在XRCC1的PAR-结合基序也是在着色性干皮互补组的蛋白质（XPA）[发现47是NER初始阶段的核心蛋白。据报道，XPA与PARP-1和PAR相关，并在uv诱导的DNA损伤中被招募到受损的染色质中[48］.DNA结合蛋白2（DDB2），NER（GG-NER）的全球基因组细胞链的关键病变识别蛋白，与PARP-1相关联，促进蛋白质稳定化。Xeroderma Pigmentosum互补组C蛋白（XPC）定位于UV受损的DNA，这是GG-NER中下游事件的重要步骤[49]因此，聚ADP核糖基化在BER/NER启动中起着重要作用，并为下游BER/NER相关蛋白的募集奠定了基础。这使细胞能够利用这些蛋白修复受损的DNA。

1.2.2。聚(adp -核糖基)在双链断裂修复中的作用

PARP-1感知双链断裂，并为染色质重塑和通过在自身或其他蛋白质上合成聚(adp -核糖)结合DSB修复相关蛋白提供支架。这些蛋白含有PAR结合基序或模块，根据结构特征可分为三类。第一类具有20-25个氨基酸基序，n端，碱性的，富含残基的簇和交替排列的疏水氨基酸。这种基序已经在一些蛋白质中被报道过，如p53、组蛋白、XRCC1和XPA [46,47,50]第二类具有高度保守的130-190个残基（即“大结构域”），存在于聚（ADP核糖）聚合酶PARP9、PARP-14和PARP-15中[51]，LRP16（MDO1），MDO2和MacroH2A1.1 [52］.最后一类是由PBZ域描述的。PBZ结构域是一个假定的C2H2锌指结构，由6-8氨基酸间隔隔开，具有[K/R] xxCx[F/Y] GxxCxbbxxxxHxxx [F/Y] xH序列。检查点蛋白叉头相关和RING结构域(CHFR)和DDR蛋白Aprataxin和PNK-like factor (APLF)已被报道具有PBZ结构域[53］.CHFR，通过其PBZ基序通过与Poly（ADP-核糖）结合来募集到DSBS的E3泛素连接酶。随后，CHFR ubiquitinate对聚合酶1（PARP-1）并在体内调节染色质相关PARP-1 [54］.APLF通过其PBZ主题募集到DNA损伤部位，由ATM磷酸化，以便通过NHEJ进行DNA双链断裂修复[55］.Krietsch等。表明，RRM1，另一个基序中发现的RNA结合蛋白NONO，负责NONO结合PAR;NONO通过结合到PAR定位于受损染色质，并响应于双链断裂[促进NHEJ56］.在肝癌1（ALC1）中扩增，通过其C末端宏观域募集SNF2 ATPase超家族的成员，以受损染色质。ATP酶和染色质重塑活性由PARP-1强烈激活[57]，因此ALC1在DNA修复中控制染色质结构的作用取决于PARP-1。BAL1，另一种含宏域的蛋白质，其伴侣E3连接酶是依赖性的。招募，局部BBAP介导的泛醌，并随后招募检查点介质53bp1和brca1是由DNA双链突破引起的[58］.这些研究表明，DNA双链断裂修复中的聚(adp -核糖基)修饰主要是通过不同的PAR结合基序将一系列参与DNA修复的蛋白质招募到损伤位点，进而在不同水平上参与下游事件的启动。

1.3.泛素化

与其他PTM相比，泛素化是一种复杂且可逆的共价修饰，由一系列酶依次催化。泛素是一种在许多物种中发现的高度保守的蛋白质，共价连接到目标蛋白质的赖氨酸残基上[59］.泛素化包括三个步骤。首先，泛素被激活酶(E1)激活，ATP提供所需的能量。其次，活化的泛素被转移到泛素偶联酶(E2)上。最后，泛素通过泛素连接酶(E3)通过泛素c端与目标蛋白赖氨酸残基的[epsilon]-氨基之间的异肽键连接到目标蛋白上[60］.泛素本身含有7个赖氨酸，这些赖氨酸可以连接到另一个泛素上形成泛素链。最常见的多聚泛素链是通过将Lys48与靶蛋白上的另一泛素连接而形成的。该链通过蛋白酶体复合物介导蛋白质的识别和降解[61]同时，Lys63连接的多泛素化不经历目标蛋白质的蛋白酶体降解。相反，Lys63连接的多泛素化参与调节DNA修复、蛋白激酶激活和其他生物过程[60］.

1.3.1.核苷酸切除修复中的泛素化

DNA损伤切除由六个修复因子，复制蛋白A（RPA），XPA，XPC，TFIIH，着色性干皮互补组G蛋白（XPG），和XPF-ERCC1在哺乳动物细胞中[进行62］.XPC蛋白参与病变识别，并在全球基因组NER启动中起重要作用[63]紫外线（UV-）损伤的DNA结合蛋白（UV-DDB），包含DDB1和DDB2亚单位，是另一种似乎参与NER识别的复合物[64］.据报道，DDB2参与了XPC对紫外线诱导的受损DNA的招募[65］.此外，Sugasawa等人。证明，在紫外线照射时，XPC通过功能性UV-DDB-ubiquitin连接酶复合酶复合酶[66］.泛素化作用XPC增强其对DNA的亲和力，泛素化作用着色性干皮病互补E组蛋白(XPE)导致其降解[62］.最近的一份报告表明，XPC可以增强DDB复合物的E3活性，进一步促进XPA向受损部位的招募[67］.据报道，XPA蛋白在对紫外线的反应中对NER有限速作用[68]与RPA一起在二次识别步骤中发挥重要作用，用于验证DNA损伤[69］.

RNAPII是一个巨大的复合体，它参与掩盖DNA损伤以防止与NER酶的关联[70].据报道，RNAPII的快速泛素化是由紫外线照射诱导的，并由NER修复[71］.泛素化RNAPII可被26S蛋白酶体降解并修复DNA [72］.

1.3.2。双链断裂修复中的泛素化

泛素化在双链DNA断裂部位信号蛋白的组装和修复中起着关键作用。据报道，在DNA损伤时，RNF8，一种环指泛素连接酶，通过其FHA结构域识别MDC1中高度保守的T-Q-X-F基元簇，迅速将其聚集到dsb中[73］.随后，用RNF8 HERC2，E3泛素与一个巨大的HECT结构域连接酶相互作用。这种相互作用增加了在DNA损伤位点[形成组蛋白上的K63连接的多聚泛蛋白链的概率74］.rnf8 ubiquitylates dsb侧翼染色质和h2.围绕所述DNA损伤甲组蛋白和组装53BP1和BRCA1的使得能够通过所述DSB-侧翼染色质[73］.泛素化组蛋白H2.一个进一步促进RNF168在DNA损伤部位的招聘。RNF168，另一E3连接酶，与UBC13协作，以通过靶向组蛋白ħ扩增RNF8依赖性组蛋白泛素化2.A和促进赖氨酸的形成63连接的泛素缀合物。这些RNF168依赖性染色质修饰触发53BP1的积累和BRCA1第二波到DNA损伤[75］.然而，另一份报告表明，初始泛素化信号衍生自含有FHA的E3连接酶CHFR。通过通过其C末端PBZ基序与RNF8的不同，将该连接酶募集到DNA损伤的早期DNA损伤部位损伤的损伤部位。54］.通过不同的方法，即磷酸化或聚（ADP-核糖基），E3连接酶，RNF8和CHFR被募集到DSBS。虽然已知这两个E3连接酶在招聘DSB调节剂在第一波泛素化的DSB中起重要作用，但尚未报告精确的机制。此外，这两种E3连接酶引发泛素的第二波，该泛素唤起，该遍布令人携带更多DNA修复相关蛋白的信号。Smeenk等人。证明SMARCA5 / SNF2H是ISWI染色质重塑复合物的催化亚基，被募集到具有与GFP-MDC1相似的动力学的DSB，但以不同的方式募集。SMARCA5 / SNF2H通过促进E3泛素连接酶RNF168的结合来调节PARP-1并调节泛素响应。泛素缀合物偶联蛋白结合因子RAD18和RAP80-BRCA1复合物在DSB侧翼染色质中[76］.

一份报告表明，RNF8诱导DSB位点形成Lys48连接的多泛素链以响应IR，随后泛素化和降解KU80以促进NHEJ[77］.本报告进一步提示，RNF8在形成不同泛素链时，可能在DNA损伤位点有两种不同的作用。第一个作用是泛素化H2.A和招募RNF168以积累其他DNA损伤修复蛋白到DSB位点；这是通过形成Lys63连接的多泛素链来实现的；第二个作用是通过形成Lys48连接的多泛素链来泛素化并从DNA损伤位点移除大量蛋白质。

1.4。雄辩

SUMO化是一个三步酶途径，通过SUMO的c端羧基与底物间的异肽键将SUMO连接到底物上ε-底物中赖氨酸残基的氨基[78］.与许多其它泛素和泛素样蛋白（UBL蛋白），所有真核SUMO蛋白质被翻译为必须首先通过蛋白酶进行处理，以产生成熟蛋白质形式的未成熟前体。的SUMO途径的酶，虽然类似于泛素途径的，特异于SUMO。SUMO化开始于SUMO激活酶（E1），其激活SUMO C末端的ATP依赖性。活化的SUMO转移至SUMO结合酶UBC9（E2）。下几个SUMO-蛋白连接酶（E3酶）中的一个的协助下，SUMO然后从UBC9转移到衬底上。底物特异性由UBC9和E3酶保证。许多已经确认的SUMO修饰的蛋白含有内有赖氨酸受体ψKX(D/E)共识母题，其中ψ是一种大型疏水氨基酸(一般为异亮氨酸、亮氨酸或缬氨酸)，K为改性赖氨酸残基，X为任意残基，E为谷氨酸[79].此主题直接由UBC9绑定。E3可能通过与底物的其他特征相互作用来增强特异性[80］.SUMO结合是通过蛋白酶的可逆修饰，包括ubl特异性蛋白酶和sen朊特异性蛋白酶(分别为ULPs和SENPs) [81］.ubls（泛素样蛋白）的平均和一个成员在多种生物过程中越来越重要，例如转录，复制和DNA损伤后的事件[82］.

1.4.1。核苷酸切除修复中的sumo化

紫外光照射诱导环丁烷嘧啶二聚体(CPDs)和嘧啶嘧啶酮光产物(6-4PPs)的生成[83］.这些光产物主要通过核苷酸切除修复(NER)途径修复[84］.据报道，许多蛋白质在这个过程中被磺酰化。在酿酒酵母中，绝大多数SUMO化是由两个Siz/PIAS SUMO E3连接酶Siz1和Siz2催化的。Siz1和Siz2突变体对紫外线(UV)光敏感，并显示延迟的CPD修复[85］.MMS21是Saccharomyces Cerevisiae中的另一个Sumo连接酶;取消MMS21的SUMO E3活性导致DNA损伤敏感性[86]这些报道表明苏甲酰化在核苷酸切除修复途径中起一定作用。胸苷DNA糖苷酶（TDG）是一种BER酶，可从T-G或U-G不匹配的碱基对中去除胸腺嘧啶或尿嘧啶。TDG的苏甲酰化显著降低其DNA底物和ATP结合位点亲和力。这与与与G反应中的酶转化显著增加有关 ü基板和G的损失 T处理活动[87]XPC是NER途径识别步骤中的关键蛋白，其降解对于招募下游XPG和促进有效的NER是必要的。XPC的苏甲酰化通过泛素-蛋白酶体系统抑制降解以响应紫外线照射以启动DNA损伤识别，从而提高其稳定性[88］.由同一组在2007年后来的报告指出，XPC被26S蛋白酶体降解和独立于紫外线照射泛素化的。此外，紫外线引起的XPC降解是由XPC SUMO化控制。这防止XPC从细胞中过度耗尽[89］.总体来说，XPC的SUMO化修饰是针对NER途径的正常运作必不可少的。

1.4.2。双链断裂修复中的sumo化

激活STAT蛋白4蛋白抑制剂(PIAS4)和激活STAT蛋白1蛋白抑制剂(PIAS1)， E3连接酶，是蛋白抑制剂信号传感器和转录激活因子(PIAS)家族的成员，通过其SAP域被招募到损伤位点。SUMO E2 (UBC9)在SUMO1和SUMO2/3偶联后，重新定位到dsb位点，并在各种基因组试剂上分别通过PIAS1和PIAS4形成SUMO2/3和SUMO1偶联坐标[90.].PIAS蛋白的缺失影响受损细胞有效地将53BP1和BRCA1重新定位到DNA断裂位点的能力[91.]；这显著损害组蛋白H2.泛素化和k63连接的泛素结合物在双链细胞位点的积累[91.]这些报告表明了SUMO E3连接酶在DNA修复中的重要作用。在对基因毒性应激的反应中，RAP80通过其SIM结构域与SUMO2/3特异性结合，被招募到DNA损伤位点[92.］.SUMO相关的RAP80识别RNF4合成的杂交SUMO-ubiquitin链，并促进BRCA1招募[93.］.MDC1和BRCA1在DNA损伤后也被小的泛素样修饰物(SUMOs)修饰[94.,95.］.RNF4目标SumoyLated MDC1和SumoyLated BRCA1并降级MDC1。从DNA损伤的部位消除MDC1和53bp1，加载Rad51，HR修复所需的酶，DNA损伤的部位[94.,96.］.The recruitment of Rad51 to DNA damage foci is facilitated by a hypoSUMOylated 70 kDa subunit of RPA (RPA70) in response to Campothecin (CPT) [97.］.HERC2是SUMO E3连接酶PIAS4的目标，并包含一个新颖ZZ锌指SUMO结合结构域。HERC2取决于两个SUMO化及其SUMO结合结构域与RNF8相互作用并稳定RNF8-UBC13关联[98.］.在与PIAS1和PIAS4合作时，HERC2促进形成有效的泛素加合物，募集更多的DSB蛋白，促进DSB修复。

1．5．乙酰化作用

乙酰化参与调节激酶、转录活性和蛋白质稳定性[99.］.蛋白质的n端乙酰化是最常见的蛋白质修饰之一，发生在大约85%的真核蛋白质中，并在NATs的催化下将乙酰基从乙酰辅酶a转移到末端α- amino群体[100.］.一种不太常见但更重要的蛋白质乙酰化形式发生在ε组蛋白乙酰转移酶(HATs)催化乙酰基从乙酰辅酶A (acetyl- coa)转移到赖氨酸ε组蛋白基本n端尾部区域内某些赖氨酸侧链的氨基[101.］.乙酰化是一个高度可逆的过程;乙酰化组蛋白可以通过组蛋白去乙酰化酶(HDACs)去乙酰化。根据与酵母组蛋白去乙酰化酶的同源性，HDACs被分为四类。乙酰化和去乙酰化之间的平衡是多种蛋白质中许多细胞功能的重要调节机制[102.］.

1.5.1。乙酰化在核苷酸切除修复

XPA是核苷酸切除修复的关键蛋白，对受损DNA具有较高的亲和力。XPA通过与许多NER因子的相互作用，在损伤部位周围正确定位修复机制方面发挥着核心作用[103.］.最近有报道称，在紫外线照射下，XPA被细胞中的检查点激酶ATR磷酸化[104.］.Fan和Luo等发现XPA在赖氨酸63和67位点可以发生乙酰化。乙酰化的XPA可以在紫外光照射下被SIRT1去乙酰化[105.］.组蛋白H3赖氨酸9（H3K9）的乙酰化响应于UV照射而增加对ner机制的可接近性[106.］.无嘌呤/嘧啶核内切酶1 (APE1)是主要的碱性内切酶。APE1的乙酰化通过调节APE1亚核分布和体内酶活性来促进BER的形成[107.］.最近的一份报告表明，Tip60使XPF乙酰化，从而介导了NER中XPF- ercc1复合物的组装和激活[108.］.

1.5.2。双链断裂修复中的乙酰化

MRN是一种近端DSB传感器，可感测DNA双支架断裂，并通过磷酸化蛋白在细胞周期检查点和DNA修复中向下游传输损伤信号。据报道，Tip60与MRN形成复合物。它对DSB的结合需要这种相互作用[109.］.Tip60向DSBs的招募依赖于Fe65 [110.］.考虑到Tip60是一种乙酰转移酶，已报道ATM的激活依赖于在dsb反应中由Tip60组蛋白乙酰转移酶(HAT)介导的乙酰化修饰(ATM的乙酰化位点为赖氨酸3016)[111.,112.］.H2.AX (K5)在DDR的非常早期已经被观察到，它是由Tip60介导的[113.］.另一份报告指出，H2.AX在赖氨酸36 (H2.AX（K36Ac）通过CBP/p300乙酰转移酶独立于H2.AX磷酸化(114.］.依赖于tip60的H4乙酰化通过降低53BP1 DSB染色质占用率促进DNA HR [115.]CBP/p300依赖的H3和H4乙酰化通过招募Ku70和Ku80促进NHEJ和染色质松弛[116.］.BRG1是SWItch/ sucrosnonfermentable (SWI/SNF)染色质重塑复合物的催化亚基，通过其溴结构域与乙酰化的H3相互作用促进DSB修复[117.］.因此，我们可以推断组蛋白乙酰转移酶在这一过程中起重要作用。据报道，HAT1通过富集H4K5/ k12 -乙酰化H3.3 (H3.3-H4K5/12ac)与DSB位点的结合以及随后关键修复因子RAD51的招募，促进高效HR [118.］.因此，乙酰化在DNA损伤的早期阶段比形成在DNA损伤的早期阶段起到似乎早期的作用γ- h2.斧子。此外，乙酰化促进了双链淀粉相关蛋白的募集。此外，核心组蛋白的乙酰化也介导了DNA修复中的蛋白酶体降解[99.］.

1.6.甲基化

甲基化主要发生在精氨酸和赖氨酸残基上，并由依赖于s -腺苷蛋氨酸- (AdoMet-)的酶催化，该酶将甲基提供给这些残基的侧链氮原子。精氨酸甲基化是一种翻译后修饰，涉及多种细胞功能，如RNA处理、信号转导、转录调节和DNA修复[119.］.蛋白质精氨酸甲基化是一个共价修饰,导致的甲基精氨酸侧链的氮原子,是由一个家庭的蛋白质催化精氨酸甲基转移酶(PRMTs),但只有一个精氨酸demethylase已被确认,即Jumonji domain-containing 6 (JMJD6) [120.］.对赖氨酸甲基化的研究主要集中在组蛋白上，组蛋白受组蛋白甲基转移酶(HMT)和组蛋白去甲基酶(HDM)的调控，组蛋白分别在蛋白质中赖氨酸和精氨酸残基上添加和去除甲基。越来越多的研究表明组蛋白甲基化在DNA损伤修复中起着重要作用。

1.6.1。碱基和核苷酸的甲基化切除修复

DNA聚合酶β(Pol -β)是误码率的关键参与者，涉及到误码率的步骤(iii)和步骤(iv)。最近的调查结果表明，PolβLyase域可以与PRMT6和PRMT1相关联。这两个普尔斯在调节pol-中扮演了不同的，非冗余的角色β功能。prmt6甲基酯pol-βR83和R152通过增强其DNA结合和加工性而增强其聚合酶活性，而PRMT1甲基化物R137，这反过来阻挡了POL-β-pcna互动[121.］.

活瓣核酸内切-1（PEN1）是RAD2核酸酶家族成员是在DNA复制和修复了至关重要的作用。FEN1甲基化促进FEN1和PCNA [之间的相互作用122.]以便有利。

1.6.2。双链断裂修复中的甲基化

Ruvbl1是Tip60复合物的辅助因子。在DSB修复期间，需要PRMT5的Ruvbl1的甲基化以激活Tip60α，促进组蛋白H4K16乙酰化，这有利于从双链断裂[53BP1位移123.］.哺乳动物MRN复合物在HR中起关键作用。后续研究表明Mre11确实被PRMT1甲基化。在用甲基转移酶抑制剂和dna损伤剂依托泊苷处理的细胞中，很少γ-H2AX病灶形成，Mre11未被招募到DSB[124.］.53BP1是ATM的底物，在DSB积累时作为中介蛋白发挥作用。与MRE11类似，甲基化酶抑制剂的治疗会干扰dsb的53BP1招募[122.］.许多hmt和hdt被招募到DNA损伤位点，在那里它们的作用是修饰染色质以协调染色质基础的DDR活性。赖氨酸去甲基酶5B (KDM5B)介导了DSB修复因子Ku70和BRCA1在DSB上积累所需的H3K4me3去甲基化。H3K9me3与Tip60相互作用增加Tip60的HAT活性，使ATM和H4乙酰化支持HR修复[9］.H3K6的甲基化提高早期DNA修复组件，包括NBS1和KU70的关联，与诱导DSB，和增强的DSB修复[125.］.这些研究表明甲基化调控DNA损伤修复蛋白向dsb的重定位，并在DNA修复的多个节点中发挥重要作用。

2.结论和观点

随着DNA损伤的诱导，断裂位点染色质周围的蛋白质会发生不同类型的PTMs。蛋白质在损伤部位的多聚(adp -核糖基)修饰使染色质结构松弛，使DNA修复机制能够接近受损的DNA。乙酰化可能比其他修饰发生得更早;ATM的活性受益于乙酰转移酶Tip60和Tip60的伴侣Fe65，激活ATM，和PIKK家族其他成员导致H的磷酸化2.斧子。MDC1是一个在DDR通路中起关键作用的中介蛋白，然后立即被招募到dsb的位点并直接与之相互作用γ- h2.AX通过BRCT域。随后,组蛋白H2.A股和H2.AX被泛素化中围绕由E3双链断裂泛素连接酶和RNF8 RNF168在MDC1依赖性染色质。RNF8触发两个不同的泛素链，即，Lys63连接的多聚泛蛋白链的形成该介导的新损伤因子的募集和Lys48连接的多聚泛素链，其介导相关的蛋白质的降解。RNF168放大信号从RNF8，触发器泛素链的形成的第二波的形成，并参与DNA损伤修复进一步新兵多种蛋白质（图2.)DDR途径的这些早期步骤主要由磷酸化控制，而泛素化似乎是后期的关键因素。


图2
DNA损伤后PTMs可能发生的顺序。当DNA损伤时，聚(adp -核糖基)使染色质结构松弛，DNA使DNA修复机制接近受损的DNA;乙酰化和甲基化介导关键蛋白的募集，并通过磷酸化进一步呈现损伤蛋白的结合位点;通过更新DNA损伤位点的损伤相关蛋白，sumo化和泛素化在DNA损伤后期发挥了关键作用。

DNA损伤修复是一个复杂的过程;不同类型的PTMs需要以有序和协调的方式完成每一个步骤。例如，在DNA损伤因子招募到损伤位点时，磷酸化使结合位点适合于损伤因子;甲基化也是招募DNA修复蛋白所必需的。聚(adp -核糖基)、泛素化和sumo化形成长支链，损伤因子结合。除了这些链的形成外，sumo化和泛素化也在损伤位点DNA损伤相关蛋白的转换中发挥关键作用(图)3.和4.）.通常，PTMS在DNA损伤修复中的作用可以分为三组：招募DNA损伤的修复相关因素对损伤部位，以制备结合支架并促进损伤修复复合物的形成。并在损伤部位恢复蛋白质以完成DNA损伤修复。


图3
PTMs在核苷酸切除修复中的作用。这六种类型的PTMs在核苷酸切除修复中的作用主要是招募DNA修复蛋白到损伤部位。

图4
翻译后修饰的双链DNA断裂修复中的作用的示意图。（a）中的甲基化，乙酰化和磷酸化介导的关键蛋白的募集，并进一步使结合有损坏蛋白位点;（b）中聚（ADP-核糖基）化PARP-1形式的聚（ADP-核糖）（PAR）招募DNA修复蛋白，包括CHFR;（c）中的CHFR泛素介导的泛素长链，以制备结合支架和促进损伤修复复合物的形成的形成;（d）SUMO化修饰的作用是主要的更新损坏部位的蛋白质。

在目前的工作中，我们研究了与切除和DNA DSB修复机制相关的最著名的蛋白质PTM。蛋白质PTM在DNA损伤修复中起着关键作用；编码这些组分的效应器的基因内的突变导致基因组不稳定，在某些情况下，人类放射敏感性和癌症易感性也受到影响靶向酶参与PTM的DNA修复，如PARPs，其协同和补充DDR过程的分子缺陷，在DDR缺陷的癌细胞中诱导特定的致死性，并代表一种抗癌策略[108.];PARP抑制剂是靶向DDR进入诊所的第一个临床批准的药物。E3泛素连接酶NEDD4-1可能作为对癌症的战斗中的新药靶标或诊断标志物[126.］.最近的研究表明，具有HDAC活性的小分子抑制剂在多种转化细胞系中具有抗肿瘤作用;几种HDAC抑制剂正在临床开发中，并在癌症患者中显示出抗肿瘤活性[127.］.PRMT抑制剂和KDM抑制剂最近或即将进入临床，主要用于癌症治疗[119.,128.)等。因此，抑制PTMs在DNA修复中的关键酶将有助于新的癌症治疗策略，需要进一步研究创造更多针对DNA修复中的酶的抑制剂。

除了上述六种类型的PTM外，最近未知的涉及DNA损伤修复的PTM将在未来被识别。随着生命科学技术和化学合成的发展以及计算机图像建模的应用，PTM将得到更好的研究，这将有助于更好地理解阐明PTM在DNA修复中的作用；因此，阐明涉及PTM信号的DNA修复途径的分子机制可以揭示新的和选择性的靶向癌症治疗方法。

数据可用性

本研究期间生成或分析的所有数据都包含在本文中。

利益冲突

作者宣布没有存在竞争利益。

作者的贡献

白苗苗和提东东对这部作品贡献相当。

致谢

北京市科技领军人才基金资助:Z181100006318004和国家自然科学基金项目(81830002和31971378)。基金主体分别为韩卫东81830002和Z181100006318004，东东泰31971378。

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