AKNA是一个潜在的预后的生物标志物在胃癌和功能作为一个肿瘤抑制调制EMT-Related通路

文摘

AKNA AT-hook转录因子,是一种核蛋白质影响几个生理和病理过程包括癌症。在这里,我们调查的作用AKNA在胃癌(GC)。通过使用定量实时聚合酶链反应(存在)和免疫印迹分析,AKNA被发现管制GC细胞系和32配对GC组织。随后,进行了使用kaplan - meier分析和临床病理的分析32 GC情况下的数据上面和RNA-Seq数据AKNA354年GC患者获得的数据和相应的clinical-pathological癌症基因组图谱(TCGA),和AKNA表达式被发现与位置密切相关,转移、TNM分期的GC。然后,潜在的分子机制AKNA在GC探索基因集富集分析(GSEA)存在,免疫印迹分析。AKNA被发现是一个中心相关基因同型的细胞细胞粘附,细胞调节细胞粘附,白细胞细胞细胞粘附,并在GC调节T细胞增殖。去分析显示,AKNA参与调节epithelial-mesenchymal过渡(EMT) -相关通路包括趋化因子信号通路、细胞因子,细胞因子受体相互作用,细胞粘附分子,并在GC jak-stat信号通路。探索的规定AKNA表达式,Targetscan和TargetMiner被用来预测可能的microrna的目标AKNA,发现的表达AKNA是负相关,mir - 762可由circTRNC18擦掉。总之,AKNA可以通过调制函数作为一个肿瘤抑制EMT-related通路在GC。的表达AKNA可能是受circTRNC18 / mir - 762轴。AKNA可以作为一个潜在的生物标志物和一个有效的目标为GC诊断和治疗。

1。介绍

胃癌(GC)是第五个最常见恶性肿瘤和第三世界各地的癌症相关死亡的最常见原因(1]。尽管伟大的进步领域的诊断和系统性治疗近年来,GC患者的预后是不愉快的,因为快速发展到高级阶段和高转移性的特点为GC [2,3]。肿瘤远处转移的过程中,epithelial-mesenchymal过渡(EMT)是一种重要的分子和初始步骤(4]。因此,一种改进的理解底层机制所涉及的EMT GC转移过程中阐明的发展急需相关的治疗方法。

AKNA,也称为AT-hook转录因子,是一种核蛋白质AT-hook主题。越来越多的证据表明至关重要的功能AKNA可能产生多种癌症。在宫颈癌中,单核苷酸多态性(SNPs)AKNA易感性的遗传因素(5]。AKNA直接结合CD40 / T-rich启动子区域和CD40配体(CD40L)和协调调节他们的表达,从而激活抗肿瘤免疫反应,虽然人乳头状瘤病毒E6,宫颈癌症相关的癌蛋白,可以表达下调AKNA并导致癌症的进展(6,7]。此外,通过使用加权基因coexpression网络分析(WGCNA),AKNA被发现是一个中心的头颈部鳞状细胞癌基因(HNSCC)与免疫反应(8]。最近,Camargo等人报道,AKNA可以调节EMT在神经发生9]。众所周知,一定mRNA的表达可能是受circRNA海绵竞争力相应的microrna, circRNAs是一个独特的类别的RNA分子,在植物病毒在1970年代首次发现(10]。最近,他们引起了广泛关注,各种circRNAs被发现在多种疾病中扮演不同的角色,尤其在癌症(11,12]。越来越多的证据表明,circRNAs通常控制肿瘤进展和转移影响EMT (13]。CircTRNC18, circRNA别名hsa_circ_0006772,成绩单TNRC18基因,据报道消极调节滋养层细胞迁移和EMT通过调节mir - 762 / Grhl2轴在子痫前期14]。通过使用生物信息学工具,我们预测,circTRNC18可以作为龙头AKNA通过竞争海绵mir - 762。然而,circTRNC18的表达式和监管作用/ mir - 762 /AKNA轴在GC进展尚不清楚。

本研究证明小说AKNAmir - 762的潜在目标,放松管制的GC和密切相关的位置,转移、TNM分期的GC。GSEA分析显示AKNA可以通过调节功能的中心基因GC EMT-related通路。AKNA可能是受circTRNC18 / mir - 762轴在GC。目前的研究提供了一个有前途的生物标志物和GC治疗的潜在目标。

2。材料和方法

2.1。临床标本收集

有32个新鲜主要GC和匹配正常胃上皮组织从GC进行切除患者获得中国医科大学第一附属医院。样本立即收集并放入RNase-free埃普多夫管切除术后放入液氮5分钟,然后放入存储在-80°C为进一步使用。匹配所有原发性肿瘤病例和正常组织被验证合格的病理学家。伦理委员会的许可获得中国医科大学第一附属医院,从患者知情同意了。

2.2。细胞培养

五GC细胞株AGS,国网公司- 7901,bgc - 823, MNK-45, HGC-27,和人类永生的正常胃上皮细胞GES-1 Genechem提供的有限公司,有限公司(上海,中国)。所有的细胞都是维护和生成的RPMI 1640(美国Gibco)补充10%胎牛血清(美国Hyclone)和培养公司37°C的5%₂的气氛。收集细胞当他们到达平台阶段。

2.3。RNA提取和实时PCR

从GC RNA提取细胞和组织使用miRcute microrna的工具包(Tiangen生物技术有限公司、北京、中国)遵循指令。然后,30μl diethylpyrocarbonate (DEPC)处理过的水被用来溶解提取的总RNA。的浓度和质量使用NanoDrop分光光度法测定RNA(美国热科学)。然后,提取RNA进行逆转录使用PrimeScript大师混合(豆类、日本)cDNA根据手册说明。引物构建,合成了Sangon生物技术(上海,中国)。执行中存在试验,计算使用的表达水平方法。桑格在circTRNC18测序中存在产品是由Sangon生物技术(上海,中国)来验证不同引物的特异性和确认back-splice结circTRNC18序列是一致的circBase数据库。Glyceraldehyde-3-phosphate脱氢酶(GAPDH)用作circTRNC18内部参考AKNA表达检测和U6核内小rna作为内部参考mir - 762表达检测。反应两步PCR的设置如下:30年代95°C;40 95°C的周期5 s,退火30年代在55°C;溶解曲线在95°C 15年代,30年代60°C, 95°C 15 s。引物如下:circTRNC18:转发:5 - - - - - -GGTGGCAGGGCTTGGAACGG-3和反向:5 - - - - - -GCCTTGTCTTGGAGCAGAGCTTC-3 ;mir - 762:转发:GGGGCTGGGGCCGGGGC和反向:普遍下游引物;AKNA:转发:5 - - - - - -GCACCAAGTCCGCAGCATCC-3和反向:5 - - - - - -CGCCATCCAGGTCTCCTCCA三大 ;GAPDH:转发:5 - - - - - -GAGTCAACGGATTTGGTCGT-3和反向:5 - - - - - -TTGATTTTGGAGGGATCTCG-3 ;U6:转发:5 - - - - - -GGAACGATACAGAGAAGATTAGC-3和反向:5 - - - - - -TGGAACGCTTCACGAATTTGCG-3 。

2.4。免疫印迹

裂解缓冲(Beyotime中国)被用来溶解GC组织。提取的蛋白质浓度被标量化使用BCA蛋白质工具包(Beyotime,中国)。先后进行了电泳的蛋白质,转移膜,封锁,然后孵化主要抗体在一夜之间使用anti-AKNA (Proteintech 1: 500年,美国),anti-E-cadherin (CST 1: 1000年,美国),anti-N-cadherin (CST 1: 1000年,美国),anti-vimentin (CST 1: 1000年,美国),和GAPDH(1: 1000年,Origene有限公司,北京,中国)。孵化后antimouse二级抗体(1:10000年,Origene有限公司,北京,中国),污点分析是由一个增强化学发光系统。

2.5。生物信息学分析

RNA-Seq数据AKNA354年GC病人和相应的TCGA clinical-pathological数据获得(https://cancergenome.nih.gov/)[15]。生存曲线绘制使用人类的蛋白质图谱[16]。潜在的分子机制AKNA在GC被GSEA探索17,18),RNA-seq TCGA 354 GC的病人的数据,和收集的带注释的基因集从分子特征数据库v7.0被用来分类丰富的基因AKNA低表达组。Targetscan和TargetMiner被用来预测可能的microrna的目标AKNA(19,20.]。

2.6。统计分析

所有统计分析进行了使用SPSS25.0 (IBM、纽约、美国)。数据了 的意思。的测试中,学生测试和单向方差分析被用于比较。一个被认为具有统计显著性值小于0.05。

3所示。结果

3.1。表达AKNA减少GC

检查执行中存在的表达AKNA在GC细胞系和32配对GC组织。结果表明,的表达AKNAGES-1相比明显管制在GC细胞(图1(一))。GC组织的表达AKNA是大大低于配对相邻的非癌变组织(图1 (b), )。此外,我们进行免疫印迹检查AKNA的表达在32相应配对GC组织在蛋白质水平,观察(图和一致的表达1 (c))。

3.2。的表达模式AKNAGC患者的预后相关,GC的转移

接下来,我们价值的预测作用AKNA在GC。进行kaplan meier分析,我们发现GC AKNA低表达患者通常有一个糟糕的生存时间(5年生存:低- 32% vs高37%, )(图1 (d))。为了进一步研究之间的关系AKNA表达与临床病理的字符,TCGA 354 GC病例从临床病理分析数据库和从我们的研究进行了GC 32例,分别。结果表明,AKNA表达式在GC密切相关位置,转移、TNM分期(表1和2, )。进一步探索可能的机制,基于存在的结果,我们发现几个EMT-related标记的表达AGS和bgc - 823细胞系利用免疫印迹试验bgc - 823细胞相对更高的表达AKNA在AGS比。bgc - 823显示较低的表达N-cadherin和波形蛋白和钙粘蛋白的表达高于AGS(图1 (e)),这表明AKNA可能通过抑制EMT抑制转移。与上面的结果一致,低表达AKNA明显更糟糕的预后比高吗AKNA表达在GC情况下TCGA的数据库。这些结果表明的表达AKNA与GC病人的生存和可能涉及的监管GC转移。

3.3。AKNA参与调节细胞粘附并在GC EMT-Related通路

为了进一步确定的潜在功能AKNA在GC进展,TCGA RNA-Seq数据的基础上,患者被分成AKNA-和AKNA低组。之间的联系AKNAGSEA签名和相关基因表达进行了分析。同型的细胞的基因签名细胞粘附,细胞调节细胞粘附、细胞粘附白细胞细胞,调节T细胞增殖都是患者的高纯度AKNA高表达,暗示AKNA参与了这些生物过程(图2)。KEGG途径分析AKNA通过GSEA透露,AKNA主要参与趋化因子信号通路、细胞因子,细胞因子受体相互作用,细胞粘附分子,和jak-stat信号通路密切相关EMT(图3)。

3.4。mir - 762是调节目标AKNA GC和可能

TargetScan和TargetMiner软件被用来预测可能的microrna的可能目标AKNA。然后,mir - 762被选为它有一个相对较高的分数结合位点预测AKNA(数据4(一)和4 (b))。在GC mir - 762的表达和功能并没有完全清楚。首先,mir - 762的表达水平评估中存在。结果表明,mir - 762的表达调节在GC细胞和组织(数字4 (c)和4 (d))。然后,计算相关系数,媒介之间的负相关和mir - 762的表达AKNA在GC ( , ;图4 (g)),这表明,mir - 762可能的目标AKNA。

3.5。circTRNC18管制在GC和mir - 762负相关

CircRNAs通常函数绑定功能microrna的microrna的海绵。验证mir - 762被circTRNC18擦掉dual-luciferase系统在子痫前期(14),circTRNC18被选作进一步的研究。的存在进行了分析检查在GC circTRNC18细胞和组织的表达。结果显示一个管制circTRNC18 GC(人物的表情4 (c)和4 (e))。相关分析显示介质之间的负相关mir - 762的表达和circTRNC18 GC组织( , ;图4 (f))。这些数据表明,circTRNC18可能作为肿瘤抑制和circTRNC18可以作为分子海绵在GC mir - 762。

4所示。讨论

先前的研究已经揭示了重要的功能AKNA在多种生理和病理过程,如开发、免疫功能、炎症和癌症(5,21,22]。然而,所扮演的角色AKNA在GC尚不清楚。在这项研究中,通过使用中存在和生物信息学分析,我们发现AKNA可能是一个有前途的生物标志物的GC。首先,我们发现,通过使用中存在和免疫印迹AKNA在GC组织减少信使rna和蛋白质的水平,分别。Manzo等人进行了组织学和免疫组织化学(包含IHC)对表达式求值的AKNA宫颈活检子宫切除术12例,其中包含正常上皮,宫颈炎,和鳞状细胞癌(SCC),发育不良,发现大量减少AKNA生产区域和鳞状细胞癌相比正常宫颈上皮细胞(7]。我们的结果是符合这一趋势。

自32的样本量有限进行进一步分析,的预后价值AKNA也是评估通过一个数据集包含354例GC TCGA的数据库。之间的显著相关性AKNA低表达和糟糕的操作系统在GC被发现。更有趣的是,的表达水平AKNA是与肿瘤位置、转移、TNM分期。它可以推断出AKNA可能是GC的预后的生物标志物。

此外,我们GSEA结果显示AKNA可以通过各种途径如调节GC进展趋化因子信号通路、细胞因子,细胞因子受体相互作用,细胞粘附分子,Janus激酶/信号传感器和转录(jak-stat)信号通路的激活。趋化因子是一类细胞因子作为信号分子,调节免疫和炎症反应。在肿瘤微环境中,趋化因子被释放来调节细胞迁移,和交互,从而调解之间的平衡反应的抗肿瘤和protumor。更重要的是,趋化因子也参与其他肿瘤恶化过程如肿瘤细胞生长、血管生成和肿瘤转移23]。众所周知,jak-stat信号被激活在多种肿瘤包括GC和参与肿瘤的形成和转移性进展,和细胞因子il - 6的主要催化剂jak2 / stat3信号(24]。刘等人报道,GH和炎性细胞因子(TNF -α,il - 1β和il - 6)表达明显下调AKNA沉默(25]。我们的研究结果表明,当的表达AKNA特异表达,反应的抗肿瘤和protumor之间的平衡会被打破的趋化因子的异常激活信号通路和jak-stat信号通路。

此外,我们发现特异表达AKNA细胞粘附分子与细胞分析。众所周知,恶性肿瘤的最重要的特性是入侵和转移,EMT是肿瘤浸润和转移的初始步骤。EMT是过程中上皮细胞逐渐转变为间充质细胞,促进肿瘤细胞的转移。EMT期间,分化上皮细胞失去apical-basal极性和上皮细胞粘附和获得染色表型,与多个EMT-markers如钙粘蛋白的变化,N-cadherin,波形蛋白,α平滑肌肉肌动蛋白,它是伴随着增强细胞迁移和入侵能力。Camargo等人报道,推倒的AKNA在正常小鼠乳腺上皮细胞在EMT过程TGF引起的β1导致ZO-1紧密连接蛋白和重组减毒的肌动蛋白纤维连接的应力纤维,这表明中发挥的重要作用AKNA在调节细胞粘附EMT (9]。我们的免疫印迹试验结果EMT AGS和bgc - 823细胞标记检测符合这一点。据报道,在HNSCC,通过WGCNA,AKNA发现作为中心基因可能参与免疫反应,炎症反应,形成的肿瘤微环境8]。我们的GSEA结果显示同样的效果的AKNA也可能存在于GC。更重要的是,我们发现特异表达吗AKNAGC可能是远处转移有关,特异表达吗AKNA可能会导致一个减毒通过诱导细胞粘附EMT在GC。考虑到AKNA涉及相关信号通路GC的起源和发展,AKNA可能是一个有前途的新的治疗目标为GC。然而,这一结论是基于生物信息学分析,进一步的实验,包括体外和体内,需要明确的潜在作用AKNA在GC。

最后,我们探讨了分子机制的规定AKNA在GC。通过使用生物信息学工具,我们预测的潜在目标AKNA和选择了circTRNC18 / mir - 762轴的进一步研究。近年来,越来越多的研究已经报道的显著作用非编码rna (ncRNAs)在肿瘤发生和发展26]。ncRNAs CircRNAs,一个新类,通过back-splicing形成,既没有53极性和腺苷反面结构,已经逐渐引起了人们的关注27]。越来越多的令人信服的证据表明,大量circRNAs特异表达在多种肿瘤包括GC和可以作为海绵microrna的表达调节下游目标。杜等人报道,circ-PRMT5显著调节在GC可以作为mir - 145和mir - 1304“海绵”,从而上调表达myc,致癌基因,促进GC进展(28]。戴秉国等人发现,circGRAMD1B在GC表达下调,证实circGRAMD1B可以作为肿瘤抑制的GC骗取mir - 130 - a - 3 - p通过在活的有机体内和在体外实验(29日]。据报道,circTRNC18负调节滋养层细胞迁移和EMT通过调节mir - 762 / Grhl2轴在子痫前期14];然而,circTRNC18在GC的作用尚不清楚。因此,我们首先发现circTRNC18 GC细胞和组织和证明circTRNC18减少GC。此外,我们发现mir - 762是调节在GC和负相关circTRNC18的表达,这是符合dual-luciferase记者circTRNC18之间的绑定验证结果和mir - 762在前面研究[14),这表明circTRNC18可能是一个肿瘤抑制的GC骗取mir - 762。通过使用生物信息学工具和相关分析,我们表示AKNA可能在GC mir - 762的目标;然而,有进一步需要dual-luciferase记者化验证实他们直接绑定。

5。结论

综上所述,AKNA在GC表达下调。AKNA是一个潜在的肿瘤抑制,可能通过影响函数GC EMT-related通路包括趋化因子信号通路、细胞因子,细胞因子受体相互作用,细胞粘附分子,jak-stat信号通路。AKNA可能是受circTRNC18 / mir - 762轴。AKNA可以作为一个潜在的生物标志物和一个有效的目标为GC诊断和治疗。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益存在竞争。

确认

这项研究得到了国家自然科学基金(81971584号,81071650);特别在辽宁省科学技术基础项目,中国(2013225585);和支持项目攀爬的辽宁省大学学者,中国(2009年)。

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