基于病毒-人蛋白相互作用网络中随机游走模型的COVID-19感染相关人类基因鉴定

摘要

冠状病毒是一种特殊的冠状病毒，最早发现于上世纪60年代，最近冠状病毒疾病爆发的三个典型例子包括严重急性呼吸综合征(SARS)、中东呼吸综合征(MERS)和COVID-19。特别是新冠肺炎目前正在全球范围内引发大流行，威胁全球人类健康。明确病毒的致病机制对进一步开发有效的药物和针对性的临床治疗方法具有重要意义。病毒感染机制的滞后揭示是目前防治传染病的技术障碍之一。在这项研究中,我们提出一个随机游走模型来识别潜在的病理机制的COVID-19 virus-human蛋白质相互作用网络,我们有效地确定的一组蛋白质已经被确定为潜在重要COVID-19感染和类似SARS感染,有助于进一步发展药物对COVID-19和有针对性的治疗方法。此外，我们建立了一个标准的计算流程来预测传染病的病理生物标记物和相关药理靶点。

1.介绍

冠状病毒是具体的冠形病毒最初是在20世纪60年代[确定1,2]。在20世纪60年代，它们首次被确定为人畜共患疾病的病原体，但没有直接和明确的起源踪迹[2]。它们是高度传染性病毒，可通过飞沫和皮肤接触传播[3.,4]。大多数冠状病毒在世界各地广为流传。他们会简单的和温和的症状是一样的感冒和轻微的流感症状。但是，具体的冠状病毒亚型引起严重甚至致命的症状，引发大规模流行病地区或全球。最近的冠状病毒疾病爆发的三个典型的例子包括严重急性呼吸道症候群（SARS）5,6]，中东呼吸综合征(MERS) [7,8和COVID-19 [9,10]。

2003年发生了非典疫情;疫情蔓延至欧亚大陆20多个国家和地区，造成774人死亡[5,6]。SARS的典型症状是早期高热，2-7天后肺部组织出现严重炎症[11]。由于政府有效控制流行病学，大范围的沙士大流行在不到半年的时间内结束[11]。十年后，MERS，另一个致命和高度传染的冠状病毒，在2012年出现MERS比SARS [更严重的早期细胞感染和侵袭能力7]。它在不到24小时内就会出现典型症状，而SARS在72小时内就会出现症状。因此，治疗和治愈MERS患者比治疗和治愈SARS患者更困难[8]。2019年底，新型冠状病毒新亚型COVID-19爆发。根据目前流行病学和临床资料，COVID-19已被证实为与MERS和SARS相似的冠状病毒亚型[3.]。但与其他两种冠状病毒亚型相比，COVID-19的临床症状更为复杂[9]，具有较高的透射能力[3.和更快的突变率[9]。这些特性使得它的预防和治疗带来困难。超过150,000人被确认感染了COVID-19，已经造成5735人死亡。COVID-19目前造成全球大流行，威胁全球人类健康[9]。

明确病毒的致病机制对进一步开发有效的药物和针对性的临床治疗方法具有重要意义。病毒感染机制的滞后揭示是目前防治传染病的技术障碍之一。虽然SARS和MERS最终已被地区政府控制，但这些疾病的致病机制尚未完全揭示[12,13]。SARS被控制并于2003年被流放，但其详细的机制并没有最终确定，直到2005年[14,15]。同时，MERS的致病机制仍未完全确定。毒力病毒病原体的病理机制，通过使用传统方法的调查仍然具有挑战性。

在本研究中，我们提出了一种计算方法来识别COVID-19的潜在病理机制，COVID-19是目前在全球传播并导致2019-2020冠状病毒大流行的冠状病毒亚型。通过使用我们基于病毒-人蛋白质相互作用网络的随机游走算法的预测模型，我们有效地识别了一组已经被确定对COVID-19感染和类似的SARS感染具有潜在重要性的蛋白质。通过我们新提出的计算方法，我们确定了一组潜在的生物标志物，用于进一步开发针对COVID-19的药物和靶向治疗方法。此外，我们建立了一个标准的计算流程来预测传染病的病理生物标记物和相关药理靶点。

2。材料和方法

2.1。目标人类蛋白质的数据集建设

类似于之前作品中使用的建造策略[16]、病毒与其宿主(人)之间的蛋白-蛋白相互作用(PPIs)可用于确定COVID-19感染的过程。人类蛋白是否与病毒蛋白相互作用，可以根据基因本体(GO)数据库中的功能术语来确定[17]。人蛋白质和COVID-19蛋白，其共享至少1 GO术语被假定为与彼此交互。人类蛋白质被称为目标的人类蛋白质。在水平低于3被认为是除蛋白对共享通用的GO术语只去条款。例如，根的GO术语（“GO：0008150：生物过程”，“GO：0005575：细胞成分”和“GO：0003674：分子功能”），他们的孩子，他们的子女的术语的儿童在被忽略下面的分析。通过这种方法，我们构建目标的人类蛋白质的一个数据集。COVID-19的所有蛋白质序列（参照基因组MN908947）从NCBI蛋白质数据库下载（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/)按照预先印好的物品的快速和陈[18， 11个COVID-19蛋白(orf1ab, S, orf3a, orf6, E, M, orf8, N, orf7b, orf7a, orf10)的序列列于支持信息S1。

2.2。来自字符串的PPI数据

检索相互作用基因的搜寻工具(串)(http://string.embl.de/)是一个在线数据库资源。它用置信值来编译实验和预测PPIs。字符串中的PPIs来自几个来源，例如(保守的)共表达、自动文本挖掘、基因组上下文预测、高通量实验室实验和数据库中的先前知识。因此，它们可以广泛地测量蛋白之间的关系，这与其他数据库中报道的PPIs相比有很大的优势，例如DIP (Database of Interaction proteins)数据库[19]和BioGRID [20]。因此，我们收集了加权PPI网络，其中网络节点表示蛋白质，网络边缘表示蛋白质之间的相互作用，权重表明共享相似生物功能的重要性[21,22]。值得注意的是，每个交互边的权重被分配一个权重，将其作为原始置信度得分在STRING报告定义。在这项研究中，我们分析了网络，其中在一个互动的每两种蛋白质分别在目标人类蛋白质数据集。所构建的网络包含19247个节点和4274001个边缘。

2.3。随机游动的重置算法

带重启的随机漫步(RWR)算法，一种典型的基于网络的特征排序算法[23,24]，可以模拟从一个或多个种子节点开始并在网络上行走的随机漫步者。

RWR可以按照如下数学描述迭代更新网络节点的权值(概率)向量的后面的概率向量^th更新程序。下一个新的概率向量将根据先前的矢量被更新作为 哪里为给定网络的逐列归一化邻接矩阵，表示步行者的返回到种子节点的概率，并是初始概率向量。当概率向量收敛时，RWR算法停止并输出最终的概率向量 。最终的每个元素指示对应的节点与种子节点相关联的概率。

在这项工作中，我们在RWR算法中选取了11,419个与COVID-19具有相同GO功能的候选人类蛋白作为种子节点。初始化向量构建。它包括19247层的元件，其特征在于，对应于种子的基因中的元素设定为一万一千四百十九分之一的，其他元素被设置为零，以及返回到种子节点的概率按部分研究建议，定为0.8 [25- - - - - -29]。算法终止规则为 。

2.4。排列测试

基于所述RWR算法中，PPI网络中的每个蛋白质被分配一个概率，其可指示它与种子节点之间的关联。但是，该值是由不仅种子节点，而且该网络的拓扑结构来确定。网络中的一些特殊的节点可能更容易获得高的概率比其他人。为了控制这些因素的影响，置换试验设计。首先，我们随机构造1000个节点集，其中的每一个包含11419个节点。第二，对每个节点组，它被拾起的RWR算法的输入;相应地，网络中的每个节点接收到的很多概率。最后，值计算为每个节点 ,它的定义是 哪里表示随机产生节点集上大于实际种子节点上概率的概率数。很明显，这是一个节点值表示，这是特供种子节点。考虑到0.05是统计学意义广泛使用的门槛，我们选择的节点与值小于0.05，取其对应蛋白进行详细分析。

3。结果与讨论

在本研究中，我们设计了一种计算方法来调查COVID-19感染相关的人类基因。整个过程如图所示1。

3.1。与COVID-19蛋白质的人类蛋白质拥有共同GO功能

我们下载了补充文件中列出的11个COVID-19蛋白序列1。我们根据病毒蛋白的序列，利用proscan (http://www.ebi.ac.uk/interpro/search/sequence/），而InterPro的结果在补充文件中给出的2。20人的条件 是否被选中进行以下分析，如补充文件所列3.。接下来，我们提取了具有相同20个GO功能的人类蛋白，这些候选的人类蛋白在补充文件中被列出4。然后，我们映射他们到STRING网络和最终获得11419个蛋白（补充文件5)。

3.2。RWR算法和置换测试的结果

在完成上述数据准备后，我们将这11,491个蛋白质作为种子，在弦网络上应用RWR方法，计算网络上所有蛋白质的RWR概率。同时，随机选取相同数量的种子蛋白1000次，计算所有蛋白的排列RWR概率。通过比较实际的RWR概率和1000个置换的RWR概率，我们估计了蛋白质的值被真正符合COVID-19相关联。最后，我们根据自己的RWR概率和排列捕获与COVID-19相关的486种非常有信心人类蛋白质值（<0.05），如补充文件中列出的6。我们分析如表所列讨论了几个有代表性的候选人1关于其职能的最近报告。

3.3。分析一些重要的人类蛋白质

在我们提出了新的计算方法的基础上，我们采用了RWR算法，以识别潜在的蛋白质可能在功能上与COVID-19的感染过程，这将导致典型的疾病冠状病19相互作用。根据最近的出版物，这种蛋白质可以不仅在功能上与COVID-19的感染过程，但也可参加SARS，呼吸系统的另一位著名的传染病的感染过程。的详细分析在下面可以看到。

第一个蛋白是泛素样4A (UBL4A，ENSP00000358674)。该蛋白是BAG6/BAT3复合物的主要功能成分之一，已被广泛报道参与识别并将含有错误折叠和疏水斑块的蛋白传递到蛋白酶体降解[三十,31]。2017年，该蛋白被证实参与病毒感染周期内的endoplasmicreticulm -associated protein降解(ERAD)途径[32]。事实上，已有报道称ERAD通路参与了多种知名病毒的感染过程，如已证实ERAD通路参与了SARS冠状病毒的发病机制[33]。鉴于COVID-19的感染机制也被证实是类似于SARS的，我们可以合理地预测，ERAD途径，其具体组成部分之一，UBL4A，有助于COVID-19感染的发病机理[34]。另一个预测蛋白，泛素样4b (UBL4B，ENSP00000334044），被认定通过我们新提出的计算模型。UBL4B也是ERAD途径的组分，因此绝对功能上与多个冠状，包括SARS和COVID-19 [发病机制相关33,34]。

确定了今后蛋白尿苷酸合成酶（UMPS，ENSP00000232607)，这有助于新的嘧啶生物合成途径。作为一种生物功能酶，该蛋白可以帮助将乳清酸转化为乳清蛋白-5 -单磷酸盐，进一步转化orotiine -5 -一磷酸成一磷酸尿苷[35,36]。单磷酸尿苷是UMPS的终末产物，已被广泛报道参与冠状病毒感染过程[37- - - - - -39]，特别是RNA聚合酶 - 相关联的进程[38,39]。与其他冠状病毒的感染过程相比，SARS的感染表现出尿苷单磷酸调节异常[38]。虽然缺乏实验证据，但考虑到单磷酸尿苷及其调控因子UMPS对COVID-19等RNA病毒中的RNA聚合酶具有重要作用，我们仍可以合理推测UMPS与COVID-19感染过程的功能相关。

POTEF (ENSP00000350052)是下一个可能导致COVID-19感染的预测蛋白。与UBL4A类似，POTEF是一种调控蛋白结合的特异性蛋白[40,41]。这种蛋白质已被确定为各种感染模型A26C1B。在2010年，它被发现参与感染HIV的黑猩猩[在42]。此外，POTE是POTEF家族，参与巨噬细胞介导的抗病毒生物学过程[43]。考虑到SARS等冠状病毒的病原已被证实与巨噬细胞及相关免疫应答相互作用[44巨噬细胞在肺部的浸润已经被广泛报道[45,46，该蛋白也可能参与COVID-19的发病机制。

下一个预测蛋白是LOC101927789 (ENSP00000310146)。这种新发现的融合假基因被认为是一种对抗化学暴露的反应器，并且在功能上与另一种有效蛋白MALAT1相关[47]。最近的出版物确认MALAT1在功能上与各种病毒感染过程，包括冠状病毒[48- - - - - -50]。虽然直接的证据表明我们的预测的蛋白质有利于感染冠状病毒（SARS或COVID-19）仍然缺乏，我们可以合理地推测，MALAT1，与我们预测的融合在一起假基因，在冠状病毒的一些保守的生物或病理过程参与。

最后讨论的蛋白质是UBBP4 (ENSP00000464265），其已被广泛报道充当假基因和牛皮癣在功能上相关[51,52]。类似UBL4A和UBL4B，UBBP4可以向ERAD途径的调节[53，因此可能与COVID-19感染在功能上相关。这一关系验证了我们预测的有效性和准确性。

4。结论

所有的预测蛋白都在功能上证实参与了病毒和冠状病毒感染过程。值得注意的是，许多预测蛋白与病毒感染所必需的蛋白降解和RNA代谢功能相关，这意味着它们与COVID-19感染可能存在功能关系。我们的研究结果将有助于设计针对COVID-19的药物和靶向疗法。

数据可用性

没有数据支持这项研究。

的利益冲突

作者声明，本论文的发表不存在任何利益冲突。

作者的贡献

玉樟坑和陶仄嗯同等贡献这项工作。

致谢

这项研究得到了上海市科技重大项目(2017 shzdzx01)、中国国家重点研发项目(2018 yfc0910403),中国国家自然科学基金(31701151)、上海自然科学基金(zr1412500 17日),上海帆船项目(16 yf1413800),中国科学院青年创新促进会(CAS)(2016245)。

补充材料

补充文件1:COVID-19蛋白序列。补充文件2:proproscan预测的COVID-19蛋白结构域和GO功能。补充文件3:GO条款 COVID-19蛋白质。补充文件4:候选人类蛋白与COVID-19的GO功能相同。补充文件5:弦网上COVID-19候选人类蛋白的映射。补充文件6:与COVID-19感染相关的高度自信的人类蛋白。(补充材料)

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