and 95% CI 1.16-2.35; ). Subgroup analyses showed high heterogeneity in stages I-IV (% and ) and stages I-III (% and ) but not in stage I (% and ). In the Kaplan-Meier plotter database, there was a high expression in 963 cases and low expression in 964 cases ( and 95% CI 1.15-1.48; ). Further analysis found that the high expression of EZH2 was statistically significant in lung adenocarcinoma (and 95% CI 1.01−1.6; ), but not in lung squamous cell carcinoma ( and 95% CI 0.81−1.3; ). The results of the TCGA database showed that the expression of EZH2 in normal tissues was lower than that in lung cancer tissues (). Smoking was associated with high expression of EZH2 (). EZH2 was also highly expressed in lung cancers with positive KRAS expression, and the correlation was positive in lung adenocarcinoma ( and ). The correlation was also positive in lung squamous cell carcinoma ( and ). EZH2 expression was positively correlated with BRAF expression ( and ), especially in lung squamous cell carcinoma ( and ). In lung squamous cell carcinoma, a positive yet weak correlation was observed between EZH2 expression and EGFR expression ( and ). Conclusions. The high expression of EZH2 indicates a poor prognosis of NSCLC, which may be related to tumor stage or cancer type. EZH2 may be an independent prognostic factor for NSCLC. EZH2 high expression or its synergistic action with KRAS and BRAF mutations affects the prognosis of non-small-cell lung cancer."> EZH2在非小细胞肺癌中的预后价值:meta分析和生物信息学分析 - raybet雷竞app,雷竞技官网下载,雷电竞下载苹果
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体积 2020 |文章的ID 2380124 | https://doi.org/10.1155/2020/2380124

范奎，张传龙，齐元福，戴鑫，杨安·伯林，谭兆峰，曹芳， ＂EZH2在非小细胞肺癌中的预后价值:meta分析和生物信息学分析"，生物医学研究的国际， 卷。2020， 文章的ID2380124， 13 页面， 2020． https://doi.org/10.1155/2020/2380124

EZH2在非小细胞肺癌中的预后价值:meta分析和生物信息学分析

亏的粉丝，1 Chuan-long张，1 Yuan-fu气，2 鑫戴，2 雅安倒，3. 赵锋谭，2 和 方曹2

1山东中医药大学中医学院，山东济南

2山东省中医药大学附属医院肿瘤科，山东济南

3.澳大利亚西悉尼大学NICM健康研究所

学术编辑器:Peyman比约克隆德
收到了 2020年4月10
修改后的 2020年9月20日
接受 10月20日10月22日
发表 2020年11月09

摘要

背景．非小细胞肺癌（NSCLC）的预后尚未显着改善。在过去的几年里，对外膜学的研究处于全面展开。基因EZH2侧重于基因;然而，它作为NSCLC预后的预测因素在辩论中。客观的．阐明EZH2的表达水平是否影响NSCLC的预后，并解释其预后价值。方法．系统检索PubMed、Web of Science、Cochrane library，筛选相关文章，并对EZH2在NSCLC中的表达水平进行meta分析。我们收集危险比(HR)和95%可信区间(CI)，并使用STATA 12.0计算EZH2总生存率的联合结果。此外，我们还进行了亚组分析、敏感性分析和漏斗图来检验结果的可靠性。我们使用Kaplan-Meier绘图仪数据库和TCGA数据库进一步验证了这些荟萃分析结果。此外，我们还在TCGA数据库中研究了EZH2表达与EGFR表达、KRAS表达、BRAF表达、吸烟之间的相关性，进一步探讨EZH2高表达影响肺癌预后的机制。结果．13项研究包括2180名参与者的荟萃分析。我们发现EZH2的高表达表明NSCLC预后差（ 95% CI 1.16-2.35; )．亚组分析显示I-IV期存在高度异质性( %, ）及第I-III阶段( %, ）但不是在阶段我（ %, )．Kaplan-Meier绘图仪数据库中高表达963例，低表达964例( 95% CI 1.15-1.48; )．进一步分析发现EZH2在肺腺癌中高表达有统计学意义( 95% CI 1.01−1.6; )，但在肺鳞状细胞癌( 95％CI 0.81-1.3; )．TCGA数据库结果显示，EZH2在正常组织中的表达低于肺癌组织( )．吸烟与EZH2的高表达相关( )．EZH2在KRAS表达阳性的肺癌中也高表达，且在肺腺癌中呈正相关( 和 )．肺鳞状细胞癌( 和 )．EZH2表达与BRAF表达呈正相关( 和 )，特别是在肺鳞状细胞癌（ 和 )．在肺鳞癌中，EZH2表达与EGFR表达呈弱正相关( 和 )．结论．EZH2的高表达表明NSCLC预后差，其可能与肿瘤阶段或癌症类型有关。EZH2可能是NSCLC的独立预后因素。EZH2高表达或其与KRAS和BRAF突变的协同作用影响了非小细胞肺癌的预后。

1.介绍

肺癌是世界上发病率和死亡率最高的癌症[1，2］．NSCLC占所有肺癌病例的80%至85% [3.］．近年来，NSCLC的诊断和治疗取得了很大的进展，但总体5年生存率仍低于21% [4］．大量证据表明表观遗传调控在肿瘤的发生发展中起着重要作用。表观遗传修饰可以通过DNA甲基化和去甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑等途径调控染色质状态和基因表达，而不改变DNA序列[5，6］．zeste homolog Enhancer 2 (EZH2)是一个进化上保守的基因，参与多种生物学功能(如细胞周期、细胞增殖和细胞分化)。EZH2是肿瘤生长和转移的关键因子[7- - - - - -9］．

最近的研究表明，EZH2对NSCLC患者具有潜在的预后作用。然而，根据结果，NSCLC中EZH2表达水平的预后值是有争议的。人们普遍认为，Meta分析是一种强大的统计工具，可以克服不同个人研究样本尺寸的局限性并产生最佳估计。因此，我们收集了所有合格的发布研究，并进行了荟萃分析，以量化NSCLC预处理EZH2的预后价值。

2.材料和方法

2．1．搜索策略

我们根据PRISMA指南进行了荟萃分析[10］．我们在PubMed、Web of Science和Cochrane图书馆的在线数据库中搜索了截至2020年2月的每一项合格研究。

搜索术语是“Zeste同源物2”的“增强子”或“EZH2”或“恩克萨1”和“肺癌”或“肺腺癌”或“肺肿瘤”或“NSCLC”或“NSCLC”或“LAD”或“ADC”。我们使用作者的姓名，机构，临床试验登记号码，参与者数量和基线数据进行了识别重复。对于多次由同一作者报告的研究，我们选择最新和最完整的出版物。此外，我们手动搜索了我们研究中包含的文章的先前评论和参考列表，以查找其他相关研究。数字1显示了文章选择过程的流程图。


图1
研究选择过程流程图。人力资源:风险比。
2.2。数据提取

每项研究由两次审稿人（CLZ和KF）修订，使用尾注（视觉X9）。我们利用以下纳入标准：（1）研究EZH2与NSCLC的预后的关系;（2）公开详情可用，包括疾病名称，出版年份和第一作者的名称;（3）使用免疫组织化学（IHC）或聚合酶链反应（PCR）检测肺癌组织中EZH2的表达;（4）研究EZH2表达和存活之间的关系，并提供足够的数据来估计存活率的危害比（HRS）及其95％置信区间（CI）;（5）全文可用。如果不能直接从原始研究获得HRS，则根据Tierney等人提供的方法使用Kaplan-Meier曲线计算数据。[11］．如果符合其中一个排除标准，则排除研究：（1）审议，案例报告，会议摘要或信件或作者更正给编辑;（2）复制文章;（3）动物研究;（4）存活数据缺失或不可能计算。通过与第三调查员（FC）的讨论来解决差异。使用标准化的提取表进行数据收集。

2．3.质量评估

所有选定的文章均采用纽卡斯尔-渥太华量表进行评估。该量表包括研究组选择、研究组比较和结果测量三个方面，评分范围为0 ~ 9。

2．4．生物信息学分析

为了进一步验证和补充该meta分析，我们使用Kaplan-Meier plotter数据库分析了EZH2 mRNA表达与NSCLC总生存(OS)之间的关系。从肺腺癌和肺鳞癌TCGA数据门户中提取EZH2转录组表达的Cancer Genome Atlas (TCGA)数据。此外，我们从TCGA数据库中研究肺癌患者EZH2表达与EGFR基因、KRAS基因、BRAF基因及吸烟的相关性。结果被认为有统计学意义，如果 值小于0.05。

2．5．统计分析

我们使用科克伦的 测试和Higgin的 评估合并研究之间的异质性的统计数据。如果没有显著的异质性( 和 %)，我们想采用固定模式;否则，我们更倾向于使用随机效应模型。采用漏斗图、Begg统计检验和Egger统计检验评估发表偏倚。我们使用STATA软件进行统计分析(STATA Corporation, College Station, USA, version 12.0)。

3.结果

3．1.研究特点

我们使用上面提供的检索策略从联机数据库检索了794条记录。通过手动检查标题和摘要，我们拒绝重复和不可用的文章。然后，我们选择了132篇文章进行全文筛选。最后，通过交叉参考纳入13项研究。这些研究在中国、美国、丹麦和日本进行，均旨在评估EZH2表达与NSCLC患者预后之间的关系。在这些研究中，2180例肺癌组织中检测到EZH2表达，其中1064例EZH2高表达。12项研究通过免疫组化染色检测EZH2的表达，一项研究通过聚合酶链反应检测EZH2的表达[12］．HR和95% CI是直接从6项研究的报告中获得的[13- - - - - -18]，并根据其他六项研究的生存曲线[12，19- - - - - -23.］．纳入了其余的研究，但无法获得HR;因此，本文仅对其进行定性分析[19］．附录的研究的特征如表所示1， HR和95% CI见表2．
研究 国家 方法 抗体公司 样本 积极的情况下 阶段 肺癌类型 相关的特征
Kikuchi等人。2010 [16］ 日本 IHC. BD转导实验室，米西索加，加拿大 问题 157 95. I-IV. NSCLC (ADC和NADC) 非癌细胞组织学，中度和分化差，晚期病理肿瘤分类，高KI-67和Cyclin E标记指数
Takawa等人。2011 [17］ 日本 IHC. 徕卡微系统公司，Wetzlar，德国 问题 292 135. pt1-pt，pn0-pn2和pm0 非小细胞肺癌 III级肿瘤EZH2蛋白表达明显高于I级和II级肿瘤
Bondgaard等人。2012 [20.］ 丹麦 IHC. 美国加州圣何塞BD转导实验室 问题 96. 27. I-IV. LENEC 年级
huqun等人。2012 [15］ 中国 IHC. Cell Signaling Technology, Danvers, MA 问题 106 66 我 非小细胞肺癌 肿瘤大小
Chen et al. 2013 [14］ 日本 IHC. Cell Signaling Technology, MA, USA 问题 42 18 我 NSCLC（22 ADC和20 SCC） 男性，非adc，吸烟史，血管侵犯
Xu et al. 2014 [18］ 中国 IHC. Cell Signaling Inc.， Danvers, MA, USA 问题 360. 204 希望到第四 非小细胞肺癌 较高的TNM，分化较差，节点转移
耿等人2015 [21.］ 中国 IHC. 细胞信号传导 问题 195 96. I-IV. 非小细胞肺癌 肿瘤分化、淋巴结转移、大小及TNM分期
Toyokawa et al. 2017 [22.］ 日本 IHC. 英国泰恩河畔纽卡斯尔莱卡生物系统公司 问题 268 117 I-IV. 非小细胞肺癌 SUVmax，存在血管侵犯和鳞状细胞癌组织学
Toyokawa et al. 2018 [23.］ 日本 IHC. 英国泰恩河畔纽卡斯尔莱卡生物系统公司 问题 40 25. 》 SCLC 没有一个
Matsubara et al. 2019 [24.］ 日本 IHC. 豆类、志贺、日本 问题 350 182. I-IV. 腺癌 男性性交，晚期阶段，胸腔和淋巴血管入侵，以及皮瓣表达
Behrens等，2013年[13］ 美国 IHC. 鼠单克隆,NCL-L;Novocastra,徕卡Niosystem 问题 》 非小细胞肺癌(SCC和ADC) 年龄、性别、组织学、疾病分期、肿瘤大小、吸烟状况、EGFR突变、KRAS突变
Li et al. 2014 [12］ 中国 聚合酶链反应 OriGene技术 问题 54 28. 》 非小细胞肺癌 年龄、性别、组织学、疾病分期、肿瘤大小、吸烟情况、转移及复发情况
徐等人。2013 [19］ 中国 IHC. Cell Signaling Inc.， Danvers, MA, USA 问题 60 22. I-IV. 非小细胞肺癌 淋巴结转移和TNM阶段
IHC：免疫组化;PCR：聚合酶链反应;NSCLC：非小细胞肺癌;SCLC：小细胞肺癌;SCC：鳞状细胞癌;ADC：腺癌;EGFR：估计肾小球过滤率;TNM：肿瘤节点转移; ：号码。
表1
合格研究的主要特征。
作者 一年 人力资源 LCI UCI
Kikuchi等人[16］ 2010 2.08 1．32 ３．２３
Takawa等人[17］ 2011 1.482 1.051 2.091
Bondgaard等人。[20.］ 2012 0.28 0．13 0．57
huqun等人。[15］ 2012 2.8 1.19 6.59
Chen等[14］ 2013 1.975 0.775 5.031
Xu等[19］ 2014 4.32 2．13 8.73
耿等人[21.］ 2015 2．39 1.66 3.46
丰川等[22.］ 2017 2.28 1．02 5.09
丰川等[23.］ 2018 0．57 ０．１６ 2.01
Matsubara等。[24.］ 2019 2.64 1.41 4.94
Behrens等[13］ 2013 1.943 1.387 2.723
李等人[12］ 2014 0．45 0．15 1.35
CI：置信区间;人力资源：危险比;LCI：低置信区间;UCI：上置信区间。
表2.
hr及其95% CI的总结。
３．２．定性评估

根据纽卡斯尔-渥太华量表，所有研究的研究质量得分都在6分以上(见表)3.)．
研究 一年 选择 可比性 结果 总得分
Kikuchi等人[16］ 2010 4 2 2 8
Takawa等人[17］ 2011 3. 2 2 7
Bondgaard等人。[20.］ 2012 4 1 2 7
huqun等人。[15］ 2012 3. 2 2 7
Chen等[14］ 2013 3. 1 3. 7
Xu等[19］ 2013 4 2 3. 9
Behrens等[13］ 2013 4 2 2 8
Xu等[18］ 2014 4 1 2 7
李等人[12］ 2014 3. 1 2 6
耿等人[21.］ 2015 3. 2 2 7
丰川等[22.］ 2017 3. 2 2 7
丰川等[23.］ 2018 3. 2 2 7
Matsubara等。[24.］ 2019 3. 2 2 7
表3
基于纽卡斯尔-渥太华量表的质量评估。
3．3．荟萃分析结果

我们对纳入的12项研究进行了生存分析。由于高度异质性( %, )，我们选择了一种随机效果模型来比较EZH2的低表达。我们发现EZH2的高表达表明OS差（ 95% CI 1.16-2.35; ）(图2(一个))．为了找到研究之间的异质性来源，我们进行了子组分析。亚组分析显示阶段I-IV的高异质性（ %, ）及第I-III阶段( %, ）(图2 (b))．I期无显著异质性( %, )．这些结果表明癌症阶段可能是异质性的来源。荟萃分析中未包含的研究[19]也表明EZH2在肺癌中表达上调，且其表达与肺癌患者的肿瘤分期及淋巴结转移呈正相关。

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(一)
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（b）
图2
森林总体生存分析和无病生存分析。(a) EZH2表达与总生存率的meta分析。(b)不同肺癌分期EZH2表达与总生存率的meta分析。
3．4．用Kaplan-Meier Plotter数据库分析肺癌患者的生存情况

为了验证meta分析的结果，我们选择使用Kaplan-Meier数据库进行生存分析。本研究纳入的NSCLC病历中，EZH2 mRNA高表达962例，中位生存期54.17个月，低表达964例，中位生存期79.50个月( 95% CI 1.15~1.48; ）(图3(一个))．进一步分析显示，357例EZH2高表达肺腺癌患者中位生存期为90个月，360例EZH2低表达肺腺癌患者中位生存期为119.87个月( 95% CI 1.01−1.6; ）(图3 (b))．在261例肺鳞状细胞癌中，EZH2 mRNA具有高表达，中位生存时间为52.97个月，并且在263例中，表达低表达，中位存活时间为62.00个月（ 95％CI 0.81-1.3; ）(图3 (c))．因此，Kaplan-Meier绘图仪数据库分析的大部分结果与我们的meta分析一致;但肺鳞状细胞癌无统计学意义。这可能提示EZH2的表达影响肺癌患者的预后，这种关系可能取决于肺癌的病理类型。

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图3
通过EZH2表达水平分层的肺癌患者Kaplan-Meier生存曲线:(a)肺癌，(b)肺腺癌，(c)肺鳞癌。
3.5。通过TCGA数据库的EZH2表达式分析

我们从TCGA中选取肺腺癌和肺鳞癌患者的转录组分析数据。数据整合后，提取正常标本108份，肺癌标本1037份。比较正常标本和肿瘤标本中EZH2的表达情况及EZH2高表达与肿瘤分期的相关性。结果显示，EZH2在肺癌组织中的表达与正常组织有显著差异( ）(图4(一))，且EZH2表达与肿瘤分期显著相关( ）(图4 (b))．

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图4
TCGA数据分析。（a）正常组织与肿瘤组织之间的EZH2表达的比较。（b）肺癌患者阶段的EZH2表达的比较。

我们从TCGA数据库中提取肺腺癌患者(其中165例不吸烟，361例吸烟)和肺鳞癌患者(其中86例不吸烟，464例吸烟)，肺腺癌患者526例，肺鳞癌患者550例EGFR表达患者，585例肺腺癌患者和550例肺鳞癌患者KRAS表达，527例肺腺癌患者和502例肺鳞癌患者BRAF表达。我们发现EZH2的表达与KRAS正相关( 和 ）和BRAF ( 和 ）肺鳞状细胞癌和肺腺癌的基因表达(图5(一个)和5 (g))．在肺鳞癌中，EZH2表达与EGFR表达正相关，但相关性较弱( 和 ）(图5（f）)．TCGA数据显示EZH2的高表达与吸烟有关( ）(图5 (j)），特别是在肺腺癌（ ）(图5（k）)．结果在肺鳞状细胞癌中没有统计学意义（ ）(图5（l）)．

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(左)
图5
TCGA数据分析。(a) EZH2与BRAF在腺癌和鳞状细胞癌中的总体相关性。(b) EZH2与BRAF在腺癌中的相关性。(c) EZH2与BRAF在鳞状细胞癌中的相关性。(d) EZH2和EGFR在腺癌和鳞状细胞癌中的总体相关性。(e) EZH2与EGFR在腺癌中的相关性。(f) EZH2与EGFR在鳞状细胞癌中的相关性。(g) EZH2和KRAS在腺癌和鳞状细胞癌中的总体相关性。(h) EZH2与KRAS在腺癌中的相关性。(i) EZH2与KRAS在鳞状细胞癌中的相关性。 (j) Overall correlation between EZH2 and smoking in adenocarcinoma and squamous cell carcinoma. (k) Correlation between EZH2 and smoking in adenocarcinoma. (l) Correlation between EZH2 and smoking in squamous cell carcinoma. Lung cancer: adenocarcinoma of lung and squamous cell lung carcinoma; LUAD: adenocarcinoma of lung; LUSC: squamous cell lung carcinoma; ：相关系数。
3.6。敏感性分析

为了评价meta分析结果的稳定性，我们进行了敏感性分析，逐个排除研究，重新计算合并HR。我们发现，没有单独的研究影响整个荟萃分析的稳定性(图6)．


图6
每轮省略一项研究的敏感性分析结果。
3.7。发表偏倚评估

Begg漏斗图显示没有发表偏倚的风险(见表)4和图7)．Egger’s回归截距证实了这一点5)．
Begg的测试
1.03(连续性纠正)
0.304（纠正连续性）
调整;…标准偏差:标准偏差。
表4.
Begg的测试。

图7
EZH2与总生存率漏斗图。
症的测试
Std_Eff 系数。 Std.犯错。 (95% Conf.区间)
坡 0.930 0.401 2.320 0.043 0.036 1.824
偏见 -1.331 1.464 -0.910 0.385 -4.592 1.93
表5.
症的测试。

4。讨论

本研究的目的是探讨EZH2表达与NSCLC预后与NSCLC中的预后值的关系。EZH2的高表达与许多肿瘤的预后不良，但其在NSCLC预后的价值仍然是争议的[8，25.，26.］．该荟萃分析中共有13项研究，HR作为效果大小，95％CI上部和下限作为变量。荟萃分析表明，NSCLC组织中EZH2的高表达表明预后差。Kaplan-Meier绘图仪数据库和TCGA数据库所开采的生物信息分析与此结果一致，表明EZH2可以是NSCLC的独立预后因素。为了我们的最佳知识，这是迄今为止唯一估计NSCLC患者的存活率的象征，其中探讨了EZH2表达率和人力资源之间的相关性。此外，先前的荟萃分析没有特别解释EZH2和肺癌之间的预后关系[27.，或者没有生物信息学证据支持它[28.］．因此，我们搜索TCGA数据库和Kaplan-Meier plotter数据库进行大规模的全球非小细胞肺癌数据库挖掘，寻找EZH2与NSCLC潜在的相关性。Kaplan-Meier绘图仪数据库分析显示，EZH2 mRNA高表达患者中位生存时间为54.17个月，EZH2 mRNA低表达患者中位生存时间为79.50个月( 和 )，提示EZH2在非小细胞肺癌组织中高表达提示预后不良，并与肿瘤分期、病理类型有显著相关性。长链非编码RNA作为长度为200 ~ 100,000 nt的单链RNA分子，与EZH2具有多重相互作用。LINC01234与rna结合蛋白LSD1和EZH2相互作用，导致抗增殖基因BTG2的组蛋白修饰和转录抑制[29.］．RNA免疫沉淀和染色质免疫沉淀实验表明LINC00467将EZH2招募到htrA丝氨酸肽酶3 (HTRA3)启动子中，从而抑制HTRA3下游基因的表达[30.］．LNCRNA FOXC2-AS1可以通过与EZH 2相互作用来抑制P15表达，从而促进NSCLC的肿瘤鉴定[31.］．这表明，通过对EZH2表达的上调，长期非编码RNA沉默肿瘤抑制基因并促进肺癌侵袭和迁移，与预后差有关。这与我们的研究结果一致。然而，EZH2的高表达不仅与长度非编码的调节有关。

RNA，以及表观遗传学的其他方面，如DNA甲基化和组蛋白修饰。根据人类ENCODE数据库(https://www.encodeproject.org/)， EZH2是polycomb蛋白的靶点之一，在胚胎发育和肿瘤发生中发挥重要作用。EZH2是一个重要的衰老甲基调控候选因子，在衰老细胞中被抑制，即EZH2的份额可能随着年龄的增长而降低[32.，33.］．这表明EZH2的表达应随年龄减少。然而，我们从TCGA获得的数据表明，即使在老年人中，EZH2也高于NSCLC [29.- - - - - -31.，34.，35.］．这表明EZH2“少年”肿瘤细胞的高表达，从而影响了非小细胞肺癌的预后。

非小细胞肺癌患者的治疗以化疗为主，耐药是临床面临的主要问题。有研究表明，AFAP1-AS1可以激活PI3K/AKT通路，并与EZH2相互作用，抑制A549/DDP细胞凋亡，从而诱导NSCLC对DDP的耐药[36.］．LINC00665和EZH2的具体相互作用显着降低了磷酸化AKT的表达水平（P-AKT）[37.］．Zhan等人的研究。[38.顺铂可诱导HOXB13在肺腺癌细胞中的高表达。HOXB13可通过与EZH2直接结合，直接上调一系列转移和耐药相关基因，促进肿瘤进展，预测不良预后。以上研究表明，EZH2参与了NSCLC患者的耐药，可能导致预后不良。令人惊讶的是，EZH2与人体免疫也有一定的相关性，即可以促进T细胞和B细胞的发育[39.]，在B细胞的分裂和激活中起重要作用[40］．在实验中，发现一种表达ShRNA介导的EZH2基因敲低，抑制PD-L1的mRNA和蛋白表达水平的慢病毒，从而通过增强抗肿瘤免疫应答延迟体内肺癌的进展。这表明EzH2过表达导致肺癌患者的预后差，与免疫抑制分子PD-L1的表达呈正相关[41］．而且，Wu等人。[42实验证明姜黄素抑制肺癌的生长和转移，部分是通过抑制EZH2。目前对EZH2抑制剂的研究较多[43- - - - - -46]，部分药物已进入临床研究阶段。综上所述，EZH2是一种非常有前景的非小细胞肺癌的独立预后因子。

癌症阶段和病理类型是影响NSCLC患者存活的重要因素[47］．既往研究明确了早期NSCLC的临床和病理特征，如肿瘤体积大、淋巴管浸润(LVI)或肺性胸膜浸润(VPI)等预后不良的特征[48，49］．我们的亚组分析还表明，癌症分期可能是异质性的一个来源。

Kaplan-Meier生存曲线数据库的结果也提示EZH2在肺腺癌中的预后较差。然而，目前的分期系统基于解剖信息，在预测生存结果和反映非小细胞肺癌生物学异质性方面还不够全面。因此，研究无创且易于获取的前处理变量对评估肺癌的生存预后是非常有价值的。有必要进一步研究EZH2对非小细胞肺癌的预后价值。

众所周知，吸烟是肺癌的一个重要危险因素。随着吸烟人数的增加，患者的预后也会恶化[50］．有研究发现，吸烟可通过H3K27me3降低DAB2IP影响COPD患者EZH2的表达，促进COPD向肺癌的转化[51］．我们研究了TCGA数据库中EZH2的表达与吸烟的关系。TCGA数据库提取结果显示，吸烟与EZH2的高表达有关，尤其是在肺腺癌中。此外，本综述纳入的6项研究结果表明，吸烟是EZH2表达的暴露因子(见表)6)．研究表明，暴露于烟草烟雾冷凝物诱导培养的肺癌细胞株中EZH2表达增加[52， DNA高甲基化是NSCLC患者吸烟行为的常见危险因素[53］．因此，EZH2的高表达可能与长期吸烟有关。
研究 或 EZH2高 Ezh2 Low
是的 没有 是的 没有
Kikuchi等人。2010 [16］ 8.69 74 11 24. 31.
Takawa等人。2011 [17］ 3.64 114 21. 94. 63
Chen et al. 2013 [14］ 4.90 14 4 10 14
耿等人2015 [21.］ 1．02 50 46 51 48
Toyokawa et al. 2018 [23.］ 5.50 22. 1 12 3.
Li et al. 2014 [12］ ０．２３ 10 12 25. 7
表6.
六项研究中EZH2与吸烟的相关性。

目前的治疗使更多的靶向治疗和免疫治疗进入我们的视野。研究表明，EZH2通过甲基化多个抑癌基因的表达来促进肿瘤发生[7］．在非小细胞肺癌中，我们发现EZH2的表达与预后不良相关。我们进一步分析了EZH2在EGFR、KRAS和braf阳性患者中的表达。结果显示，EZH2在KRAS和braf阳性患者中常呈高表达。以往的研究结果表明，RAS是表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)的关键下游效应因子，在多种人类癌症中，表皮生长因子受体通过突变和/或过表达而被激活。B-Raf原癌蛋白(BRAF)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，调节细胞增殖、分化、血管生成和细胞死亡。它在RAS下调中发挥作用，并通过MAPK/ERK途径发送信号[54，55］．我们认为EZH2在非小细胞肺癌中的高表达机制可能与KRAS和BRAF通路有关。可能是EZH2沉默了抑制KRAS和BRAF的基因，导致其高表达，也可能是KRAS和BRAF通过激活EZH2促进肿瘤的发展。

根据我们的结果，肺癌中EZH2的表达与EGFR的表达之间的相关性无统计学意义。这意味着没有证据表明两者之间存在关联。但从其与KRAS和BRAF的关系来看，我们可能认为EZH2与EGFR的机制或通路有一些相似之处，但据我们所知，尚未有相关研究证实这一点。研究表明EZH2在肺癌前病变中有表达[56]这表明EZH2也可能在肺癌的诊断中发挥作用。因此，我们认为，EZH2与EGFR，KRAS和BRAF的综合检测在肺癌的诊断和治疗方面具有更多优势。EZH2可能是治疗非小细胞肺癌的新靶标。这仅在该阶段投机，仍然需要进一步的实验验证。

EZH2不仅与NSCLC相关，还与其他肿瘤的发生发展密切相关。例如，在转移性前列腺癌中，EZH2信使RNA和EZH2蛋白的含量均增加。此外，研究表明EZH2的高表达与前列腺癌不良预后相关，也是区分惰性前列腺癌和具有致死进化的前列腺癌的指标[57］．Nikoloski等[58指出EZH2是骨髓发育不良(MDS)中各种类型缺失和突变的靶点，EZH2可能起到致癌基因的作用。Wang等[59]发现lncRNA MALAT1通过与EZH2结合促进套细胞淋巴瘤的发生。在弥漫大B细胞淋巴瘤中，McCabe等[60发现EZH2活性的抑制可以为EZH2突变淋巴瘤提供有希望的处理。但是，Schmitz等人。发现基于EzH2突变和BCl2易位遗传亚型的弥漫性大B细胞淋巴瘤具有比其他亚型更高的存活率[61］．这也在一定程度上说明EZH2不仅促进肿瘤进展，而且可能在某些肿瘤或某些肿瘤亚型中发挥有益作用。根据细胞环境和激活的致癌途径，EZH2缺陷引起的表观遗传修饰的变化可能通过多种机制导致肿瘤进展。

这是首个基于生物信息学分析的研究非小细胞肺癌患者EZH2表达与预后关系的meta分析。然而，我们的研究存在一定的局限性。首先，我们发现纳入的研究之间存在显著的异质性( %, )．尽管使用了亚组分析和敏感性分析，异质性的来源不能完全追踪。其次，本研究共纳入13项研究，2180例患者，其中6项HR值不明确。HRs的部分是根据Kaplan-Meier生存曲线估计的，这降低了我们结果的可信度。所有纳入的研究都是回顾性设计的。最后，这篇综述仅限于发表在英语上的研究。因此，不能排除发表偏倚。

5.结论

我们的meta分析和生物信息学分析表明，EZH2的高表达表明OS较差，EZH2可能是影响NSCLC的独立预后因素。EZH2高表达或与KRAS、BRAF突变协同作用影响非小细胞肺癌的预后。然而，这些结果是基于回顾性研究，这限制了结论。因此，EZH2高表达对NSCLC患者预后的影响有待进一步研究。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

张传龙和蒯凡是对等的贡献者和共同第一作者。第一个作者由抛硬币决定。所有作者阅读并批准了最终的手稿。

致谢

研究设计，数据收集和分析，发布的决定以及山东省中医药技术发展计划的支持和准备，支持（2019-0081）。

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