保护作用的氢在脓毒性小鼠心肌线粒体功能

文摘

增强线粒体生理功能防止sepsis-induced功能障碍。本研究旨在阐明氢的机理(H₂)影响线粒体的功能在野生型(WT)和纯合子核因子红细胞两个相关因子2 (Nrf2)淘汰赛(KO, Nrf2^−−/脓毒症小鼠模型。在严重脓毒症心肌组织,H₂气体处理减少线粒体功能障碍,而锌原卟啉(ZnPPIX)否定这些有益的影响。H₂治疗调节蛋白表达的mitofusin-2(进行Mfn2)、过氧物酶体proliferator-activated receptor-gamma coactivator-1α(PGC-1α),血红素蛋白质oxygenase-1 (HO-1) WT严重脓毒症小鼠Nrf2但不是^−−/同行,这upregulation抑制在ZnPPIX的存在。总之,H的机制₂限制在小鼠器官损伤严重脓毒症涉及HO-1,而机制,限制严重sepsis-related线粒体功能障碍包括HO-1和Nrf2。

1。介绍

系统性炎症感染可导致败血症,,严重时,特点是多器官功能障碍综合征(1]。在2007年和2013年,200535年和279530例败血症病例,分别被报道,表明年率增长5.7% (2]。近年来尽管sepsis-related死亡率降低,平均死亡率仍显著相关(例如,31.3%在美国,32.3%在欧洲)(3]。

脓毒症和脓毒性休克的病理生理学与心血管系统密切相关,在心脏功能起着根本性的作用。动物性脓毒症的研究已经确定了线粒体功能障碍在各种组织,如心脏、骨骼肌和肝脏4]。心脏细胞在脓毒症的发病机制中发挥核心作用,这些细胞利用氧的能力在脓毒症是妥协,因为线粒体功能障碍,从而导致细胞能量损耗(5]。先前的研究已经报道各种因素的作用在脓毒症的心脏损伤,和血红素蛋白质oxygenase-1 (HO-1),一个病原微粒体酶的分解代谢血红素为一氧化碳、自由铁,和胆绿素,有限的脓毒性抑制interleukin-1伤β和核因子-κB表达在最初发展的脓毒症(6]。此外,早期抑制HO-1,也被称为热休克蛋白32岁,在疾病的发展似乎加剧脓毒性损害。例如,锌原卟啉IX (ZnPPIX)治疗前盲肠的结扎和穿刺(CLP)与促炎细胞因子水平增加有关术后6小时(7]。此外,核转录因子红细胞两个相关因子2 (Nrf2)越来越被认为是一个重要的监管机构的基底和诱导一系列element-dependent抗氧化剂反应基因的表达(8,9]。因此,Nrf2调节生理和病理生理反应的氧化剂(10]。在细胞核中,绑定Nrf2基因启动子的条件下氧化应激诱导抗氧化基因的转录和随后的翻译的蛋白质,包括HO-1 [11]。

氢(H₂)已被确定为一个潜在的抗氧化剂在预防和治疗方法,鉴于其抗氧化,抗炎,抗凋亡属性(12]。一个令人信服的证据支持的积极的生物影响H₂,积极治疗患者的影响超过40个不同的疾病和生理条件(13]。这些积极作用的基本机制尚未阐明。先前的研究发现,H₂增强HO-1的表达和活动在活的有机体内和在体外(14,15]。另一项研究表明,吸入2%的H₂可能会减轻肠道损伤引起的严重脓毒症通过调节HO-1和高流动性的释放组框1 (HMGB1) [16]。此外,Nrf2发挥了关键作用的保护作用₂对肠道损伤(17]。

我们先前的调查证明增加生存和减少损伤和功能障碍在不同器官(如肺、肝、肾和肠道)在各种感染性模型处理H₂吸入(17- - - - - -19]。在目前的研究中,使用CLP模型,我们调查是否HO-1介导的积极作用₂在脓毒症小鼠模型心肌损伤。

2。材料和方法

2.1。实验设计

这项工作利用小鼠模型得到癌症研究协会的批准。所有试验程序进行动物实验伦理委员会批准后的天津医科大学总医院、天津,中国。野生型(WT)和Nrf2基因敲除(KO)雄性老鼠(体重:20 - 25克;年龄:6 - 8周)提供的更好的生物科技公司(中国南京)。老鼠被安置在笼子里每笼老鼠(5)在一个环境可控环境(温度:22 - 25°C)下一个自动化12 h / 12 h光/暗周期,提供食物和水随意。

首先,16 WT, Nrf2^−−/小鼠随机分为以下四组,每组8只老鼠:CLP(我),(2)CLP + H₂,(iii) KO + CLP (iv) KO + CLP + H₂。另一个32男WT小鼠被随机分为以下四组(n= 8在每个):CLP(我),(2)CLP + H₂、(3)CLP + ZNPPIX (iv) CLP + ZNPPIX + H₂。在这两种实验,小鼠使用200毫克/公斤的戊巴比妥钠麻醉后24 h CLP的毕业典礼。从所有的老鼠心脏样本收集。

CLP被用来诱发败血症按照先前描述的程序(18]。ZNPPIX(40毫克/公斤)管理1 h术前通过注射到老鼠的CLP + ZNPPIX CLP + ZNPPIX + h₂组。手术前,老鼠麻醉使用50毫克/公斤剂量的戊巴比妥钠(Sigma-Aldrich,圣路易斯,密苏里州,美国)由一个腹腔内注射。随后,中线切口,盲肠被曝光,从顶点结扎1厘米,刺穿了两次使用20量度针(穿透)。确定成功的穿刺,少量的粪便从盲肠温柔地挤压。随后,盲肠搬迁,使用4/0缝合腹膜和皮肤被关闭。控制老鼠受到模拟操作仅涉及切口和盲肠外化。立即手术后,所有老鼠收到1毫升生理盐水静脉注射和被提供了一个标准实验室管理饮食和饮水随意。老鼠受到嘲笑和CLP程序监控7 d评价生存。

所有小鼠分配接收H₂治疗被放置在一个密封的塑料盒配备流入和流出渠道20.]。这些老鼠呼吸空气和H的混合物₂天然气供应的速度4 L / min TF-1气体流量计(YUTAKA工程集团、日本东京)。一个HY-ALERTA手持探测器(型号500;H₂扫描,瓦伦西亚、钙、美国)被用来持续监测H的浓度₂在盒子里。浓度在治疗期间保持在2%。小鼠吸入2% H₂60分钟时间在1 h和6 h点CLP后或模拟过程。组的老鼠不治疗H₂正常呼吸空气。

2.2。隔离的线粒体

完整的线粒体分离得到收获心脏组织使用画描述的差速离心过程和Leeuwenburgh [21]。一个Potter-Elvehjem glass-glass均质器被用来使均匀心肌组织在1:10 wt /卷组成的混合物的冰水和缓冲甘露醇(0.220米),蔗糖(0.070米),EGTA(0.5毫米),玫瑰(2毫米,pH值7.4)和脂肪无酸的牛血清白蛋白(0.1%)。心肌组织匀浆被离心机,享年1600岁和4°C 10分钟埃普多夫5810 r设备(Brinkmann仪器,月桂,医学博士,美国)。上层清液随后被孤立,受到离心,享年18000岁10分钟和4°C,结果球团在缓冲resuspended额外的10分钟前离心步骤,享年18000岁和4°C。

样本来自大脑的额叶皮质被类似的均质1:10 wt /冰水混合物和缓冲B卷,这包括HEPES-KOH(20毫米,pH值7.5),氯化钾(10毫米),MgCl₂(1.5毫米),EDTA(1毫米),EGTA(1毫米)、德勤(1毫米)和PMSF(0.1毫米)。离心后的匀浆,享年750岁5分钟和4°C,上层清液被受到离心,享年8000岁并为20分钟4°C。resuspending丸后,新分离线粒体是立即进行进一步分析。

2.3。测量的线粒体呼吸控制比(RCR)、三磷酸腺苷(ATP)水平,线粒体膜电位(MMP)

呼吸控制比(RCR)测量的稳定性和节能功能的线粒体膜,是评估根据席尔瓦的方法等。19]状态3和4之间的比率的呼吸率。总细胞ATP水平评估使用ATP生物发光分析工具根据制造商的协议(CLS II;罗氏应用科学,德国曼海姆)。这个协议需要收集细胞使用权杖计算细胞计数器(美国微孔,Billerica的)。随后,细胞诱导释放细胞ATP通过添加细胞悬液沸腾缓冲区组成的三羟甲基氨基甲烷(100毫米)和EDTA液(4毫米,pH值7.75)2分钟。稀释后的荧光信号测量反应解决方案1:1 (v / v)与荧光素酶试剂。得到了ATP值除以ATP浓度(决定使用一个标准曲线)的细胞计数(22]。描述的MMP当时评估使用化验Sakamuru et al。23]。

2.4。西方墨点法

24小时后CLP和模拟操作,收获的心脏组织中蛋白质提取使用BCA蛋白质鉴定和评估工具(皮尔斯生物技术,罗克福德,IL,美国)。Fifty-microgram整除的蛋白质从每个溶菌产物10% SDS-polyacrylamide凝胶电泳和被分级分离转移到聚乙二烯二氟化物膜(美国Billerica的微孔,MA)),然后封锁在磷酸盐溶液5%脱脂牛奶saline-Tween-20 1 h在室温下之前印迹与相关主要抗体。Glyceraldehyde-3-phosphate脱氢酶检测加载控制。膜被洗了四次Tris-buffered盐水和Tween-20,其次是孵化与适当的辣根peroxidase-conjugated二级抗体(2 h antirabbit或antimouse;圣克鲁斯生物技术、达拉斯、TX,美国)。数量一个软件,版本4.5.2 (Bio-Rad、大力神、钙、美国),用于可视化这些墨迹,Gel-Pro分析仪(媒体控制论Inc .,罗克维尔市,医学博士,美国)被用来检查集成光密度。实验条件之间的比较,提出了蛋白质含量的变化(即相对于控制水平。模拟程序)。

2.5。统计分析

所有统计值意味着±标准差。所有分析使用SPSS 20.0版(IL SPSS, Inc .,芝加哥,美国)。差异之间的模拟过程和中电集团和那些CLP + H₂和中电集团检查使用一个未配对t以及。的Mann-WhitneyU测试是用于非正态的分布值。< 0.05的值被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。H的影响₂对线粒体的生理功能

评估一般线粒体功能,我们评估了RCR脓毒症模型小鼠的不同群体。如图1,RCR显著增加在CLP + H₂组相对于其他组( )但显著降低KO +中电集团相对于在中电集团( )。我们发现没有显著差异在比较软的KO + CLP + H₂与中电集团KO +中电集团(图1(一))。同样,ATP水平(图1 (b))和MMP(图1 (c)CLP + H)显著增加₂组相对于其他三组( )但相比显著降低,中电控股集团( )。我们发现没有显著差异在ATP水平和MMP KO + CLP + H₂集团的价格相比CLP和KO + CLP组。

线粒体ZnPPIX治疗期间状态评估时,我们观察到相同的软(图的趋势2(一个)(图),ATP水平2 (b)),和MMP(图2 (c)在四组。软,ATP水平,MMP在CLP + H显著增加₂集团的价格相比其他三组( ),而在这些参数没有显著差异观察在CLP中,中电+ ZnPPIX, CLP + ZnPPIX + H₂组。

3.2。H的影响₂Nrf2 / WT和Nrf2 HO-1途径^−−/老鼠

我们还测量了几种蛋白质的水平。如图3HO-1的水平,mitofusin-2(进行Mfn2)和过氧物酶体proliferator-activated receptor-gamma coactivator-1α(PGC-1α)显著增加,dynamin-related蛋白1 (Drp1)水平显著降低在CLP + H₂组相对于其他三组( )。然而,我们发现没有HO-1的表达差异,进行Mfn2 PGC-1α和Drp1 CLP, KO + CLP, KO + CLP + H₂组。

图4显示了蛋白质含量在ZnPPIX治疗。Drp1水平显著降低在CLP + H₂组相对于其他三组( )但显著增加在CLP + ZnPPIX CLP + ZnPPIX + H₂组的价格相比中电控股集团( )。CLP + H₂集团进行Mfn2的水平明显高于有HO-1, PGC-1α相比与其他三组( ),而进行Mfn2的水平和HO-1 CLP + ZnPPIX CLP + ZnPPIX + H₂组明显低于那些在中电控股集团( )。虽然PGC-1α水平CLP + ZnPPIX组明显低于在中电控股集团( ),没有这种蛋白质的表达差异在CLP与CLP + ZnPPIX + H₂组。

4所示。讨论

CLP程序是完善的,临床上有密切关系的方法生成模型用于脓毒症研究[8,9]。小鼠严重CLP-induced败血症表现出增强的损伤,而nonseptic老鼠。先前的研究报道,吸入的H₂气体在低浓度(例如,2%)降低脓毒症,疗效的影响在其他疾病(17]。在目前的研究中,其中包括WT和Nrf2^−−/老鼠,我们演示了有益的吸入H₂对线粒体功能,以及中央Nrf2的重要性和在这一过程中其下游目标。

线粒体是细胞的生理过程,关键和线粒体功能障碍与广泛的疾病,包括癌症、心血管疾病、糖尿病和神经退行性条件(24- - - - - -26]。线粒体通常被称为细胞的强国,作为真核细胞几乎整个能量平衡来自氧化磷酸化的细胞器。在线粒体中,电子从电子给体转移到电子受体(如氧气)通过一系列氧化还原反应的电子传递链。这种传输产生一个电化学梯度驱动的合成ATP和提供了一个中央标准评估MMP的线粒体功能的标记(15,27]。有害的行为异型生物质物质可以直接或间接地影响线粒体功能,和这些物质往往破坏各种线粒体大分子,从而降低MMP进而妥协一些线粒体功能(15,27]。

缺陷线粒体动力学涉及线粒体分裂/融合蛋白的变化,如Drp1和mitofusins(例如,进行Mfn2) [28]。这些动态变化是由复杂的机制,维持线粒体功能体内平衡。线粒体分裂始于Drp1的感应。线粒体融合是一个复杂的生理过程,涉及视神经萎缩1进行Mfn2外膜和内膜(29日),取决于的MMP和水解guanosine-5′三磷酸(30.]。目前的调查表明在感染性Nrf2心肌线粒体功能降低^−−/老鼠在WT同行相比。此外,线粒体功能障碍的恶化Nrf2观察^−−/老鼠伴随着显著upregulation Drp1和相当大的减少进行Mfn2 PGC-1水平α中电集团水平相对于相应的水平。观察到显著的增强效应₂在脓毒性小鼠线粒体功能涉及Nrf2-mediated无菌的信号,如图所示,Nrf2没有任何治疗的好处^−−/老鼠。

Nrf2转录因子是一个中央监管机构相关的先天免疫反应和中介的抗氧化和抗炎反应(31日]。这种蛋白质从细胞质到细胞核,它可以绑定(抗氧化反应元素(是)基因的表达和激活,从而调节抗氧化剂(如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶)和二期的基因(如谷胱甘肽S-transferase, NAD (P) H奎宁氧化还原酶,和HO-1) (32,33]。下游HO-1可以分解酶促炎的分子血红素生成抗炎一氧化碳和胆红素,所以可能会缓和炎症反应(34]。之前,我们的研究小组展示的水平显著增加Nrf2和HO-1脓细胞模型和败血性器官(肺、肠、脑、肾)从老鼠的0.6更易与H / L₂丰富的媒介或吸入2%的H₂(17]。

众多在活的有机体内和体外实验模型使用ZnPPIX和其他金属吗啉作为标准HO-1抑制剂(35]。在目前的研究中,ZnPPIX完全否定的有利影响H₂治疗,包括观察增加RCR MMP的ATP,线粒体function-related蛋白质表达。这一发现进一步支持H₂提供保护,以防止败血症的移植HO-1的表达。在我们的研究中,H₂治疗没有提高HO-1的表达式或活动或Nrf2改善线粒体功能和动力学^−−/老鼠。此外,使用ZnPPIX抑制HO-1进一步证明了H的保护作用₂治疗脓毒症相关的线粒体功能和HO-1。基于这些发现,我们得出这样的结论:H₂增强线粒体性能通过控制线粒体活动通过Nrf2 / HO-1通路。

总之,目前的调查表明2%的潜在治疗H₂通过吸入管理与严重脓毒症相关的线粒体功能障碍。此外,它表明,这些保护作用是由涉及HO-1的规定和Nrf2机制。

数据可用性

所有的数据都可以在渊源Zhang博士yzhang10@tmu.edu在请求。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关这篇文章的出版。

作者的贡献

y Z。,A.D., and Y. Y. conceived the experiments. Y. Z., A. D., and K. X. conducted the experiments. Y. Z. and A. D. analysed the results. Y. Z. prepared the manuscript. All authors reviewed and approved the manuscript.

确认

这项工作是由中国国家自然科学基金(81471842、81471842和81471842),天津市自然科学基金(17 jcybjc24800),和科技支持关键项目隶属于关键天津科学技术研究与发展计划项目重点研究和发展计划(18 yfzcsy00560)。

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