文摘
肺癌死亡率最高的癌症在大多数发达国家。老年肺癌患者的数量一直在增加,反映出全球老年人口的增加。因此,老年肺癌患者的标准化疗方案需要建立。然而,化疗的有效性在老年晚期非小细胞肺癌患者仍有争议,因为他们常常被排除在临床试验。一些临床试验表明,第三代抗癌药物治疗的好处仅仅是优于最好的支持性护理。相比之下,platinum-doublet优越只有在总体存活率和无进展生存率方面,和其他试验的报告率增加老年患者治疗相关的死亡。近年来,一些新型肺癌治疗方法已被开发出来并显示显著改善治疗结果,包括靶向治疗肺癌窝藏司机突变,血管生成抑制剂和细胞毒性药物的联合治疗,免疫抑制剂检查站。虽然这些代理几个临床试验显示良好的结果不论年龄,他们在老年病人安全尚未建立。在此,我们将讨论临床现状和未来前景老年肺癌患者。
1。介绍
肺癌是恶性肿瘤预后差。2015年,肺癌死亡的第五大原因,与世界卫生组织(世卫组织)报告全世界170万人死亡(1]。这在所有癌症死亡率最高的器官。考虑到老年患肺癌的风险增加,老年肺癌患者的比例也在增加,这反映了全球老年人口的增加2]。这种趋势更加突出在日本由于其较高的老年人口,和75%的患者死于肺癌是老人70岁或以上的老人3]。虽然老年肺癌患者也可以接受标准治疗,只有少数老年患者临床试验目标。因此,肺癌的治疗管理没有正确评估病人组。一些临床试验显示增加不良事件的发生率和标准治疗方法效果不佳;相比之下,据报道其他药物在老年人和年轻患者达到良好的抗肿瘤作用。然而,大多数临床试验报道这些有前途的研究排除了老年患者身体状况不佳(4]。
近年来,药物治疗对晚期肺癌已迅速发展。由于相对温和的不良事件相比,传统的细胞毒性药物,药物治疗,如分子靶向药物和免疫抑制剂,检查站被广泛认为是适合老年肺癌患者来说,治疗是通过生物标志物检测显示(5]。在这项研究中,我们将讨论的当前状态和需要解决的问题在药物治疗老年晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
2。老年肺癌患者的特点
与年轻的癌症患者相比,老年人有几个特征,治疗期间需要考虑,包括减少性能的日常生活活动能力,多个共病疾病的历史,器官功能下降,减少认知功能,以及社会环境的变化。在肺癌,吸烟(这是肺癌的主要原因)和慢性阻塞性肺疾病(慢性阻塞性肺病,这是肺癌最常见的合并症)经常限制空气流动,减少身体活动的能力。香烟烟雾中积累的不良影响,慢性阻塞性肺病的风险随着年龄的增加(6]。此外,老年肺癌患者往往有心脏并发症如充血性心力衰竭,在化疗可能是一个问题,特别是对化学疗法需要管理与大容量水合作用[7]。此外,雷佩托等人报道,晚期肺癌患者认知障碍的风险随着年龄的增加。细微精神状态检查患者低分数的百分比为29.0%在那些74岁或更年轻和78.4%那些超过85岁(8]。
这些因素应该仔细考虑在发展老年肺癌患者的化疗方案。
3所示。老年人的生理功能和药物动力学的变化
器官和生理功能降低40岁后随着时间的推移。因为药物从肾脏或肝脏排泄,药物动力学通过减少肾脏或肝脏生物活性的影响。
肾脏功能很容易受到影响肾血流量减少,动脉硬化性改变由于老化,和肌酐清除率的速度变得慢两倍后45岁(9]。因此,适当的剂量调整是必需的在老年患者药物管理局。
多个因素,如肝血流,代谢酶活性,和一种游离药物与血浆蛋白的比例,影响药物排泄的药物动力学主要通过肝/胆汁新陈代谢。生理变化在肝脏功能,减少造成的肝血流量减少心输出量,并降低代谢酶CYP由于老化已报告(10]。此外,肾脏功能障碍显著影响的功能摘要肝脏中酶和转运蛋白(11]。考虑到老年患者常见开发多种类型的器官功能障碍,降低药物清除能力会导致血液中药物水平居高不下,这可能会导致增加药物毒性。因此,适当的剂量调整和需要仔细监测患者人群。
4所示。老年晚期非小细胞肺癌患者化疗
4.1。细胞毒性化疗
在20世纪,先进的非小细胞肺癌化疗的疗效证据在老年病人是有限的。然而,两个III期试验的结果,即老年人肺癌Vinorelbine意大利研究和多中心意大利老年人肺癌研究(英里),表明第三代抗癌药物的疗效,如Vinorelbine (VNR)和吉西他滨(GEM),仅是优于最好的支持性护理(12,13]。在三期WJTOG9904试验在日本进行,虽然结果没有显著差异,多西他赛(DTX)仅延长总生存期(OS)和无进展生存(PFS)相比VNR孤单。因此,DTX一直推荐日本老年人肺癌治疗的指导(14]。然而,最优越的第三代抗癌药物仍未确定。2010年之后,培美曲塞亚组分析和纳米albumin-bound紫杉醇老年群体中展示了良好的结果。三期试验现在正在确认他们的治疗效益nonsquamous细胞癌(19,20.)(表1)。
联合治疗的应用与白金代理是有争议的。科克伦的荟萃分析和亚组分析数据库51个随机对照试验的系统评价表明,化疗结合铂代理扩展操作系统比nonplatinum代理;然而,毒性也往往加重(42]。ifct - 501三期临床试验的结果,卡铂的联合治疗(CBDCA) + PTX VNR或宝石单药治疗相比,表明CBDCA + PTX优越的操作系统和PFS,但治疗相关的死亡也往往是高(4.4%)15]。因此,每个国家老年人口变化的推荐治疗方案:单一疗法建议在日本,而联合治疗CBDCA建议在西方国家的患者一般情况良好。同时,合并两个III期试验的分析,即MILES-3和—4显示,联合治疗与顺铂(CDDP)导致更有利的反应率相比使用第三代抗癌药物单一治疗晚期肺癌患者的性能状态(PS) 0 - 1和70岁或以上的老人。这样的结果已经在2017年的美国临床肿瘤学会会议。PFS是延长组CDDP处理组合,但在操作系统观察无显著差异。此外,利率的毒性、发热性中性粒细胞减少和身体不适也高CDDP疗法结合治疗组(16]。CDDP之间相似的药物代谢动力学情况老年人和年轻患者(43]。虽然主动推荐的证据缺乏CDDP政府在老年病人,CDDP仍应考虑这类患者的药物已被证明产生有益的结果。
4.2。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂
活跃的突变表皮生长因子受体(EGFR)基因是高度与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的功效(EGFR-TKI)。表皮生长因子受体是不可或缺的生物标记为非小细胞肺癌患者在选择治疗方式。几个三期比较研究,包括NEJ002、进行和已经表明EGFR-TKI更有效比传统的细胞毒性药物作为一线治疗表皮生长因子受体mutation-positive肺癌(44]。尽管这些试验的受试者的平均年龄大约是60年,几个老年病人被包含在这些研究中,PFS子集的分析显示,这一趋势有利于EGFR-TKI老年人组(21- - - - - -23]。
相比之下,虽然只有几个比较研究EGFR-TKI只针对老年患者表皮生长因子受体mutation-positive肺癌进行,NEJ001试验的结果,其中包括患者的PS 3或4和年龄小于74岁,有2 - 4 PS和年龄在75年和79年,和1 - 4 PS,年龄超过80岁,显示良好的结果改善PS在大多数病人组中吉非替尼(PFS: 6.5个月;操作系统:17.8个月)(45]。此外,NEJ003试验的结果,有针对性的PS 0 - 2和75岁以上的患者年显示响应率为74%,平均PFS的12.3个月,一年生存率83.9%,两年存活率58.1%与吉非替尼组管理(46]。汇集分析的结果结合NEJ001, NEJ002,和NEJ003试验有限的受试者显示,70岁以上的老年患者年PFS是长吉非替尼管理组比化疗组(CBDCA + PTX),但没有显著差异观察操作系统(47]。这些结果类似于子群分析老年病人在第三阶段的比较研究,表明高EGFR-TKI作为治疗的效果表皮生长因子受体mutation-positive肺癌,即使在较差的老年患者PS。因此,EGFR-TKI强烈推荐,广泛用于老年病人在日本和西方国家。
然而,大多数试验只包括老年患者应用吉非替尼、和研究使用埃罗替尼或第二代或第三代EGFR-TKI是有限的。之间的比较分析老和年轻超过75岁患者显示,埃罗替尼类似的功效在老年人群体和年轻组,和负面影响是可控的48]。与此同时,尽管没有比较研究关于第二代EGFR-TKI afatinib dacomitinib和第三代EGFR-TKI osimertinib执行专门为老年病人,子集分析的结果表明这些药物的疗效在老年患者24- - - - - -28]。特别是,osimertinib,这是有效的反对EGFR-T790M突变,占近50%的易感性EGFR-TKI,闻名功效以及高耐受性,并研究其适用性在老年病人预计(表2)。
4.3。碱性抑制剂
间变性淋巴瘤激酶(碱)抑制剂,如crizotinib alectinib, ceritinib,目前开发和治疗选择碱性rearrangement-positive肺癌,占所有病例的-5% 3%的非小细胞肺癌。然而,目前没有比较研究等药物,只有老年病人执行目标。在1014年的一个子集分析概要审判,55岁的343例老年人(65岁以上);结果分析显示crizotinib的疗效和长期PFS老年人组(29日]。此外,亚历克斯的亚组分析研究的结果,相比功效之间crizotinib和alectinib作为一线治疗,表明PFS是延长患者年龄小于75岁和75岁以上的年,和扩展高alectinib组相比在crizotinib组。J-ALEX的分析研究,针对日本人口也显示出类似的结果(30.,31日]。
4.4。血管生成抑制剂
血管生成抑制剂结合细胞毒性药物或分子靶向药物收益率添加剂影响,在老年患者往往是不同于年轻患者。一个子集的分析利用贝伐单抗的III期试验显示,结合细胞毒性药物的功效和贝伐单抗的患者年龄超过65岁(32]。与此同时,一个子集的分析ECOG4599 PointBreak审判的审判和汇集分析显示没有累加效应细胞毒性药物的组合与贝伐单抗在老年患者年龄超过70岁;然而,毒性倾向于增加(33]。在航行试验中,这是一个观察性研究在欧洲,相结合的有效性和安全性与细胞毒性药物血管生成抑制剂或分子靶向药物的病人都是70岁或以上的老人在年轻患者(类似34]。白羊座的试验的结果,这是一个观察性研究在美国,显示,不良事件的发生率和PFS 75岁以上患者年不同于年轻患者;然而,操作系统在老年病人(短35]。
关于ramucirumab (RAM),这是一个anti-vascular内皮生长因子受体2抗体,陶醉III期试验的结果表明,操作系统,PFS和响应率DTX + RAM组优于DTX单独组。在狂欢的一个亚组分析试验中,RAM的累加效应DTX没有观察到在老年病人,和不良事件的发生率高于三年级往往更高DTX + RAM组(36,37)(表3)。
推荐抗vegf治疗老年非小细胞肺癌患者的证据是有限的。尽管抗VEGF抗体产生重大的添加剂影响条件,VEGF是一个关键因素,如中枢神经系统转移(49,50),恶性胸腔积液(51),心包积液,仍然需要谨慎使用。
4.5。免疫抑制剂检查站
免疫抑制剂检查站,包括nivolumab,于2015年被批准,在晚期肺癌显示良好的结果。虽然免疫相关的不良事件的发生率是免疫抑制剂检查站高于传统的细胞毒性药物,导致恶化的不良事件的发生率一般情况,如厌食、不适,和myelosuppression低。因此,老年病人的免疫抑制剂被认为是安全检查站。但是,没有临床试验有关的使用免疫抑制剂独家检查站老年病人已被执行。的结果分析的一个子集将军017年的研究显示,在65 - 74岁组患者,改善存活率几乎类似于65年的病人。同时,没有疗效观察病人,75岁或更老。然而,考虑到少数患者纳入老年人群体,受影响的结果,不能得出治疗的疗效不如基于分析结果(38,39]。此外,pembrolizumab anti-programmed细胞死亡1 (PD-1)抗体,显示与铂剂优于联合治疗作为一线治疗疾病与细胞程序性死亡配体- 1 50%以上(PD-L1)表达在肿瘤表面。关于PFS的亚组分析显示良好的免疫抑制剂检查站的结果独立于年龄在65岁以上的患者和那些年轻40]。同时,亚组分析的结果在主题- 010的研究中,这是一个对比试验pembrolizumab和DTX之间的二线治疗,并没有显示出显著的改善患者65岁或以上的操作系统(表4)[41]。
研究表明,与年轻人相比,老年人T细胞的数量变化最小在免疫衰老是由于老化而获得抗原免疫功能下降。研究报道,特别是免疫衰老加速,尤其是癌症患者(52- - - - - -54]。然而,一些老年患者免疫抑制剂检查站,尽管他们的年龄。因此,肿瘤免疫应答的机制,激活的免疫抑制剂,检查站是受老化影响尚不清楚,进一步的研究是必要的。
5。结论
与老年肺癌患者的数量,综合评估老年患者的特定问题和提供足够的和适当的治疗是上升的担忧。很多针对老年患者的临床试验正在进行中,预计进一步证据。
数据可用性
与本文相关的所有日期在PubMed是可用的。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关这篇文章的出版。
作者的贡献
中野孝和Tanimura Keiko的贡献同样这项工作。
确认
中野孝和Tanimura Keiko要感谢所有参与的合作者。