在肺癌患者CT灌注:鳞状细胞癌和腺癌显示不同的血液流动

文摘

目标。描述肿瘤基线血流量(BF)两个肺癌亚型,腺癌(AC)和鳞状细胞癌(SCC),同时还调查了那些灌注值的“边缘”情况下接近该集团其他histotype意思。材料和方法。26例(年龄36 - 81年)原发性非小细胞肺癌(NSCLC),细分为19 AC和7鳞状细胞癌,是参加本研究,并进行了CT灌注,在诊断。BF值是根据最大斜率法和不可靠的计算值(例如,因文物或船只)被自动删除。一个反面韦尔奇的学习任务(价值)是用于统计评估。结果。在诊断的时候,平均BF值(在[mL / min / 100 g])交流群((83.5±29.4))明显高于鳞状细胞癌亚型的[(57.0±27.2)](值= 0.02)。然而,两个中心癌接受文物腔静脉和肺动脉的人为增加的意思是男朋友。结论。交流不同的血流动力学行为和鳞状细胞癌应被视为一个生物标记支持治疗计划选择病人,主要与交流,从抗血管新生疗法获得最大的好处。结果的意义是通过自动检测和排除出土文物BF值。

1。介绍

肿瘤发生涉及血管生成,组成的一个复杂的机制在肿瘤滋养血管网络的生成,非常混乱1]。研究异常血管模式,及其时间变化,可能是必不可少的组织特征(2]。为了这个目的,兴趣CT灌注(CTp)方法最近被证实(3),因为CTp供应高时空分辨率和允许计算灌注参数的分析时间浓度曲线(太极拳)4),生成的造影剂到达肿瘤。最有效的灌注参数允许血管生成评价(5),出现血流量(BF) (6]主要是因为它的高相关生物标志物与组织微血管密度(MVD) [7]。男朋友只能衡量考虑对比剂的第一段,这需要一个短期考试允许给病人减少辐射剂量(8,9]。BF信息计算诊断的临床应用包括病变特征(10),尤其是有关不能动手术的病人,他们需要安排非手术治疗(11]。否则,高在晚期肺癌患者基线BF值可以显示一个更好的应对治疗(12]。

BF值之间的差异反应者和nonresponders促使肿瘤血流动力学特征,也体现了肿瘤组织学亚型。描述非小细胞肺癌(NSCLC)的灌注显示提供有用的信息关于他们的地位,尤其是关于他们的缺氧程度,深深影响肿瘤对治疗的反应(13]。特别是,结果表明,腺癌(AC)亚型有显著降低缺氧程度比鳞状细胞癌(SCC) (14]。已报告各种灌注参数之间的不同肺癌亚型(13,15[],显示不一致的结果16- - - - - -21]。然而,当考虑到这些不和谐的结果,我们必须记住,男朋友计算肺肿瘤暴露在几位误差的来源22),因呼吸运动(23],CTp文物[24),不要忘记,肿瘤位置(25),从而影响高炉的可靠性值(26],从而减弱肿瘤和阻碍发展的真正本质和标准化的生物标志物。至于肿瘤位置,对高炉的影响值在CTp的研究很少考虑。尽管如此,它已经表明,在中央癌灌注明显低于周边的,由于不同的血管(招聘27]。不过,还解剖结构内部损伤,如血管和支气管,可负责危害灌注分析(26]。

本研究的目的是评估在诊断肺肿瘤的特点(即。,at baseline condition), newly investigating possible significant differences in perfusion between AC and SCC, the two predominant NSCLC phenotypes. Nevertheless, as previously shown, the literature presents discordant results in AC and SCC perfusion characterization, caused by too a high measurement variability, stemming from clinical and physiological factors as well as external causes (e.g., patient movements and artefacts). To reduce such a variability, we automatically detected and removed unreliable perfusion values. In addition, we examined lesions’ position, central or peripheral, and their proximity to large vessels, studying whether and how this external factor could artificially affect histotype perfusion. Finally, for each histotype we also analyse the less representative lesions, whose perfusion values are shifted to the group mean value characterizing the other histotype.

2。材料和方法

研究人群。本研究机构审查委员会批准(IRB)放弃了知情同意的回顾病人的数据分析。此外,所有患者获得的一份书面共识是在每个研究。2010年9月至2013年4月,共32个病人(男性22岁,女性10个;年龄36 - 81年)原发性非小细胞肺癌,细分24 AC和8鳞状细胞癌,是数据分析识别和登记。肿瘤阶段确定在所有患者恶性肿瘤的TNM分类(第七版):1病人被诊断为舞台IB, 3阶段iii a,患者5阶段希望患者,23四期患者。

患者纳入本研究选择按照下列标准:在18岁了,在组织学证实非小细胞肺癌,也没有历史的化疗之前,胸手术或放射治疗。患者被排除在外,如果最长轴向病变直径小于10毫米至少在一片(n = 2),如果考试严重影响了基于物理文物(n = 4),对于临床上重要的心血管疾病和一个已知的深静脉血栓或肺栓塞物的历史。最终的人口包括26例,19 AC和7鳞状细胞癌。除了亚型和分期,表1包括癌症病变的位置特征。为了完整性,我们也报告最大的轴向肿瘤部分。

CTp协议。在诊断,病人接受轴向CT灌注(CTp) 256 - CT切片系统上执行(华晨iCT、飞利浦医疗系统,最好的,荷兰),脚先仰卧位。最初,一个unenhanced低剂量全身CT扫描进行了识别目标病变在基线条件。这时,一个毫升的对比剂静脉丸(Iomeron Bracco,意大利米兰)注射毫升/ s为轴向电影对比增强CT,其次是与生理盐水冲洗(毫升),毫升/秒)。五秒之后,每个病人接受了一个收购时间秒的屏息条件下。这个协议产量20扫描,每个对应于不同的采样瞬间,55毫米的z-coverage (片mm切片厚度、sec旋转一次,kV,妈,100 mAs)。图像数据重建电影图像( 像素,片,毫米毫米,mm片间距,秒的时间分辨率)。

灌注地图。感兴趣的区域(ROI)在降主动脉被选为输入功能。第二个ROI是手工绘制在共识27由两个有经验的放射科医生(D.B. cooper和G.G.],25-year experience each) on a reference slice, where the tumour showed the widest area, similar to what was done in [20.,27,28]。然后,对于每个病变,放射科医生进行了3 d对齐根据描述的过程29日]。为了获得相对太极拳体元,时间序列的值是安装使用sigmoid-shape模型,由希尔方程(30.],[描述的随机抽样方法31日]。曲线拟合是实现使用内部基于非线性拟合的算法,最小二乘法,Levenberg-Marquardt最小化算法(lsqcurvefit, MATLAB^©;MathWorks纳蒂克,妈,美国)。移行细胞癌后计算,BF值,用毫升/分钟/ 100 g,计算了交流和鳞状细胞癌亚型使用最大斜率法(32,33)通过只考虑初步的阶段34),代表每个与单舱体素模型,包括血管内和血管外的空间35]。这使得执行短期考试了巨大的好处,对病人,被吸收的辐射剂量和检查质量,因为运动文物减少患者屏住呼吸的可能性。

尽管如此,在这篇文章中,我们提出两种方法的方法来提高结果的可靠性,也就是说,消除潜在文物灌注地图分别通过一个精确的数据分析和分析“边缘案例”。

数据分析。不可靠的BF值被排除在分析和强调了粉色的彩色地图。特别是,BF值严格低于1毫升/分钟/ 100 g自动删除,被认为是不太可能符合生理值而由于数值错误。同样,BF值进行高苑装配错误由于结构的存在,如血管和支气管,或动态文物,被自动检测为不可靠的方法(26]。最后,意思是BF值计算为每个审查认为识别两个非小细胞型肺癌组织学亚型之间的血流动力学差异,交流和鳞状细胞癌。

为了更好地理解我们使用的影响去噪方法,在图1我们报告两个男朋友ID15相关地图,获得去噪方法我们使用26](a)和手动删除(即。,clipping) the highest BF values (b), supposedly out of the physiological range, as it is normally done. The removed values are shown in the pink colour in both maps. As one can see, the denoising method removes unreliable regions, including the outer ones, that is, those suffering from partial volume effect, which pure clipping normally keeps. Nevertheless, this method preserves a range of BF values wider than clipping does. This behaviour is underlined by the BF histogram of Figure2 (b)表明,剪裁,BF值最高(红色)是独立于他们的可靠性,和值的范围缩小。另一方面,图的男朋友直方图2(一个)凸显出明显的优势的去噪方法,该方法生成“节省”的高值没有明显的错误。此外,一个可以看到这种方法甚至能自动删除不可靠的生理BF范围内低价值下降。这就解释了为什么BF值的范围是广泛的,虽然区域有一个更广泛的程度上删除。虽然这两个映射显然是非常相似的,真正的去噪方法的好处肯定出现在随后的分析。例如,至于灌注分析,剪的意思是BF值映射(意思是男朋友= 44.1毫升/分钟/ 100 g)小于对应的去噪的地图(意思是男朋友= 47.7毫升/分钟/ 100 g)的近10%。这低估意味着BF值,由于不可靠的BF值包含和排除高BF值不管他们的可靠性,可以严重影响所有灌注研究的统计分析。当然,在支气管,船只,而且,最重要的是,文物这种差异会更大。

“边缘”考试。后执行自动误差分析检测和排除不可靠值,我们寻找原因可能影响“边缘”的灌注情况。实际上,这些是最两个类的非特异性的病变,其参数值彼此最近的,负面影响研究的统计学意义。如果从一边可以源自文物,从另一侧,更有趣的是,他们可以反映数据的固有的可变性和肿瘤的内在属性。

2.1。评估的结果

这项工作的主要目的是确定AC和SCC的特点是不同的基线灌注。为了评估统计学意义差异的男朋友交流和鳞状细胞癌亚型之间的一个反面韦尔奇t用于的意思是,当一个反面Wilcoxon秩和检验(也称为Mann-Whitney紫外线测试)被用于值。同时,与假定值达到统计学意义 。统计分析了使用R软件(版本3.0.1,R统计计算的基础)。

至于边缘案例的分析,我们研究了几种因素可能导致灌注的变化。我们考虑肿瘤出现,右或左肺,因为它是证明他们流失不同淋巴结组根据他们的位置(36]。在这种背景下,我们也认为是肿瘤位置、中心或边缘,因为中央肿瘤可以几乎完全由支气管循环,而外围肿瘤,主要是在其早期发展阶段,可以有一个显著的肺贡献(20.]。最后,我们寻找的外在影响灌注计算束硬化文物,例如,发生在胸部肿瘤局部骨附近地区,同时,对比剂是高度集中24]。

2.1.1。肿瘤的位置

对于每一个考试,两个放射科医生检查整个扫描序列,形成在他们大脑病变的形态结构,利用动态信息。他们将肿瘤分为三组根据他们的位置,也报告如果他们在左边或者右边的肺。肿瘤被认为是次要地位于肋胸膜的如果是20毫米,肺实质内没有直接连接到纵隔结构。肿瘤是集中位于纵隔结构如果20毫米,与中央航空公司关系密切。否则,它被认为是一个扩展的肿瘤(可以是大或小)。这两个放射科医生开始执行这个分析在双盲,然后,他们一起回顾了所有情况下达成协议。这些信息报告在表1。

3所示。结果

表2简历的主要BF参数值AC和鳞状细胞癌亚型,而图3图形化地显示了BF值两个亚型的分布。结果强调了基线BF的交流考试绝对是大于平均值的鳞状细胞癌的(假定值),以及高炉中值(假定值)。图4显示了平均每个AC(上)和SCC的BF值(底部)考试。读者的方便,样品已经加入,与固体蓝线显示,而组平均值和标准偏差(SD)值显示与坚实的红色和绿色线,分别。可以看到,这是常有的事每个亚型可能有一些边缘考试接近其他亚型的组平均值(绿色磁盘如图4),它负责减少群体间的平均差的统计学意义。特别是ID5(意思是男朋友= 50.5毫升/分钟/ 100 g), ID10(意思是男朋友= 32.9毫升/分钟/ 100 g),和ID15(意思是男朋友= 47.7毫升/分钟/ 100 g)是三个AC考试的BF值接近于鳞状细胞癌组中值,而ID23(意思是男朋友= 89.7毫升/分钟/ 100 g)和ID26(意思是男朋友= 98.5毫升/分钟/ 100 g)是两个癌与平均值接近交流群的意思。在下一节中,我们考虑其他研究旨在评估灌注值AC和鳞状细胞癌,除了这些边缘案例,分析来评估他们的平均值是否真正反映出表型特征。

4所示。讨论

在文献中,研究关于交流和SCC报告灌注特征的对比结果。作者在16]表明,交流的特点是比鳞状细胞癌更丰富的血液供应,作为太极拳的峰值越高。此外,血容量和flow-extraction AC的产品明显高于在鳞状细胞癌(14]。作者在17)还发现,AC灌注明显高于鳞状细胞癌,但是这些结果没有统计学意义,尽管MVD明显更强烈的交流比鳞状细胞癌。其他的研究(18- - - - - -20.)强调没有灌注参数的差异这两个组织学亚型,也发现它们具有类似的MVD [21]。

这些不和谐的结果的可能原因之一,我们也建议考虑那些灌注值的边缘案例可能归因于动机除了他们的表型特征。第一个评论ID10担忧,AC病变特点是最低的灌注和图所示5。这种损伤是一个非常小的外围癌,最小的检查之一,位于胸膜下薄壁组织,可能表现为主导肺循环,尚未激活血管生成过程(37]。至于其他两个交流与低灌注损伤,ID5图6(一)和ID15在图6 (b)这些相似属性,可以解释他们的低灌注。事实上,他们都是大的和扩展的病变,呈现宽low-perfusion地区,也许表明缺氧,这意味着BF值低。似乎完全,这三种情况下不显示任何外部特征人为地改变他们的男朋友。例如,ID19(意思是男朋友= 141.4毫升/分钟/ 100 g)是一个中央癌ID15一样大,高灌注值(最高)。事实上,病变的维度往往表现为一个缺氧的核心,由于疲软的存在和无组织的毛细血管描述肿瘤血管生成。这些血管,比正常更渗透,增加液体的血管外的空间,使相邻细胞远离船只,因此,周围组织的低氧化。然而,存在节段血管内ID19孕育,病变的核心。

鳞状细胞癌而言,两个考试ID23 ID26(图7),显示出更高的灌注比别人更鳞状细胞癌,共享一个共同的特性。事实上,他们都是中央SCC病变定位在正确的肺,直接连接到腔静脉和肺动脉,分别。这个特殊的位置,在邻近的大血管,可能产生一些文物在图像采集过程中,如原始片图所示7,负责一个人工增加BF值。六个出土文物片ID23的细节,指的是同样的沙发位置,如图8。尽管如此,另一个中央病变,ID25(意思是男朋友= 59.3毫升/分钟/ 100 g)在图9(一个)患有中度文物,而最后一个,ID21(意思是男朋友= 42.0毫升/分钟/ 100 g)在图9 (b)不是出土文物。值得一提的是,如果在ID23文物,ID25,和ID26手动删除,BF值癌将上升意味着男朋友= 63.5毫升/分钟/ 100 g和SD男朋友= 36.9毫升/分钟/ 100 g,这个收益率之间的区别的整体意味着histotypes不具有统计学意义(p值)。旁注,有趣的是看到鳞状细胞癌的病变特点是最低的意思是男朋友价值在我们的法院,ID20(意思是男朋友= 28.0毫升/分钟/ 100 g),如图10IB举行。

最后,我们分析了意味着BF值每个病变的位置和位置的关系。我们报告的四个周边ACs的左肺有一个平均值大于该集团的意思是,和三对周边病变较低的意思是男朋友,可能是因为两个左肺支气管动脉通常运行,虽然只有一个正确的肺。同样,所有的扩展交流病变,忽视了他们的位置,有一个平均值低于集团的意思是,除了ID2和ID11(数字(11日)和11 (b)分别),代表大病变进行光束硬化文物,分别从左和右心房。

本研究新研究交流的灌注基线特征和鳞状细胞癌,两个主要的非小细胞肺癌亚型,在文献报道不一致的结果。我们解决高炉平均值,作为重要的统计参数常用的几项研究[7,38]。我们的研究结果表明,在治疗之前,AC组织学类型有一个男朋友平均值明显大于鳞状细胞癌亚型,通常显示了低灌注增加坏死区域的存在。这些结果来自男朋友的可靠性分析地图和执行的边缘案例的分析。

进行可靠性评估,通过自动和客观的错误检测方法(26),允许删除解剖结构(主要是血管和支气管)和地区进行文物可以妥协的正确解释灌注地图,从而大大提高可靠性。特别是,自动删除和排除所有的出土文物地区后来的分析可能是本研究发现了一个清晰的主要原因统计显著性不同的男朋友交流和SCC histotypes的属性。

除了提高灌注的可靠性,我们分析了临界情况下,也就是说,两histotypes那些非特异性的检查,其灌注值的平均值附近其他histotype部分失去代表性。特别是,我们寻找一些外部原因,除了显性的属性,可以激励每一个疑似病例的平均BF值。作为三个ACs而言,我们找不到任何外部原因可以解释他们的BF值低。相反,广泛覆盖的AC histotype可能暗示存在的亚种群具有不同灌注行为。虽然没有统计证据关于可能影响肿瘤的位置和位置BF平均值,我们发现一些有趣的倾向有关的子组交流histotypes能够支持这个假设和价值调查分别在一个专用的研究。相反,癌的主要中心地位使得他们容易射束硬化的文物,由于高对比度介质浓度大邻近的血管,如腔静脉和肺动脉。的确,众所周知,文物可能产生错误的结果在肿瘤附近的局部中央大血管(27]。特别是,我们证明,没有自动删除这些出土文物区域灌注计算在两个边缘癌,他们的男朋友意味着值后面会更高,AC和鳞状细胞癌的区别不是很明显。这就解释不一致的结果出现在文献关于这些肺癌亚型的灌注特征,自“噪音”新兴的彩色地图几乎被忽视。为例,研究在15]报告组均值和SD AC BF值( 毫升/分钟/ 100克)和鳞状细胞癌( 毫升/分钟/ 100 g),靠近对方认为他们的差异没有统计学意义。然而,深入分析癌可以强调他们接受文物和使用相同的方法来删除它们可能导致了相反的结论。

作为补充说这项研究的价值,我们想强调如何取得这些结果使用短时,dose-saving,协议可以培养其他的研究旨在调查AC子组的特点,为高炉而言。尽管如此,增加考试时间会危及病人的可能性屏住呼吸,和运动文物介绍25-sec期之后会恶化的质量图像序列(27]。

这项研究有一些局限性。第一个是相对较小的患者群。然而,其他文献中报道同样数量的检查工作,如在38(22 AC, 8鳞状细胞癌),或更小,就像在18)(14 AC, 9 SCC), (20.)(18 AC, 5鳞状细胞癌),(14)(6 AC, 8鳞状细胞癌)。尽管如此,移除不可靠的灌注值提高了考试在我们处理的统计学意义。第二个限制来自于第一个,随着考试阻止我们探索数量的男朋友可能AC子组的属性。最后,我们研究了男朋友。然而,考虑到本研究的目的之外的其他参数。

5。结论

这项工作的主要目的是探讨高炉属性AC和鳞状细胞癌的诊断、治疗前和清晰的灌注差异出现在这些非小细胞肺癌癌症亚型,应该考虑在他们的治疗计划。尽管如此,我们介绍两个方法论的贡献,使得这一研究中,non-large大小队列和一个短期协议,实现一个明确的结果。这些贡献,这可能对其他癌症灌注研究,包括使用一个方法来提高单一考试的可靠性和准确分析的临界病变histotype他们属于更少的特征。特别是,我们认为重要的是要明确调查的原因可能是负责这些值,因为除了允许探测值虚高(或低),临界病变可能包含比其他的更有价值的信息。

在实用的优势,实现更准确的结果的能力可以防止使用更高的管电压的需要,例如,当调查中央癌,减少对比剂的敏感性,增加病人的接触(27]。

我们鼓励所有的先前的研究的作者交流和SCC审查他们的分析的方法论提出了研究。在这个个性化的时代,一个非侵入性肿瘤的灌注特点的分析,显然是一个独立的代理生物标志物,可能在治疗策略有着重要的意义,尤其是在病人的识别,主要与交流,大多数从抗血管新生疗法中获益。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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