评估的有效性酯化透明质酸在骨再生纤维鼠颅顶的缺陷

文摘

透明质酸(HA)构成细胞外基质的主要组件之一域在几乎所有的哺乳动物。本研究的目的是评估HA的再生能力矩阵鼠颅顶的骨缺陷和比较不同的组合与resorbable胶原膜(M)和bovine-derived异种移植(G) 24。三个男性Sprague-Dawley老鼠体重200 - 250克都包括在内。对照组由离开一个缺陷空从2临界缺陷尺寸与5毫米直径8大鼠颅盖的骨头中形成的。在相同的老鼠,另一缺陷是独自处理公顷矩阵。2缺陷形成的其他8的老鼠是对待HA HA + M + G和其他。2缺陷形成的剩余8的老鼠接受G + M和其他与HA + G + M。动物被牺牲在4周。histomorphometric组织学,免疫组织化学分析。独自HA矩阵及其组合与G和M支持新骨形成(NBF)。然而,NBF也显著大于在G + M和HA + G + M组相比,控制和HA (P < 0.001)。 Bone morphogenetic protein-2 was expressed with varying degrees in all groups, without any difference among them. Within the limitations of the present study, HA matrix, used alone or in combination with G and M, did not contribute significantly to bone regeneration in rat calvarial bone defects.

1。介绍

近年来,使用可降解材料的程度像透明质酸(HA)重建的软、硬组织的畸形在牙科领域主要是提高了。哈,粘多糖结构的生物分子,细胞外基质的主要组成部分,在几乎所有的哺乳动物。它第一次被发现并分离出牛眼卡尔迈耶和约翰·帕尔默在1934年(1]。从那时起,HA-based生物材料的使用,目的是影响和提高伤口愈合方式声明是有效的尤其是在再生过程(2- - - - - -4]。参与许多重要的生物事件包括细胞粘附、增殖、分化、细胞信号使口腔应用程序(HA有吸引力5]。从治疗的角度来看,HA-based产品可用于口腔溃疡的治疗6],牙龈炎[7),骨缺陷(8),和牙周缺陷(9]。

尽管目前生物材料科学的发展提出一些替代品,他们仍远未达到准确适当的解决方案。生物材料的局限性可能代表一些结构和功能属性包括粘度、弹性、生物降解性、分子量、浓度主要生物行为意味着组织形成的关键意义。最近,新方法提出了尤其是在水凝胶结构脚手架施工生产原始高效HA-based生物材料具有改进的机械和形态学特性(10]。这些获得的半合成材料进行化学修改基于羧基酯化的纯化公顷分子可由化学药剂导致提高HA的生物功效[10]。酯化HA在骨组织再生有利的生物能力观察软骨细胞和间充质干细胞的存在11- - - - - -13]。

临床研究评估再生反应酯化HA生物聚合物矩阵组成的纤维的结构显示的附件获得可喜的成果和骨形成率(8,9,14- - - - - -16]。由于缺少实质性的临床证据,非均质性的研究结果,和不确定性在HA和应用方法的效果,使用酯化HA纤维不能被广受好评的再生牙周治疗(5]。因此,它的效率还需要澄清。

引导骨再生(GBR)被定义为一个过程提供一个选择性屏障放置骨缺损部位与mucoperiosteal瓣防止重新快速增生上皮和牙龈结缔组织细胞缺陷的面积(17]。因此,成骨细胞细胞相对增长缓慢的细胞能够形成骨骼会选择性地增殖缺陷网站,从而会发生骨再生(17]。在几项研究已经表明,不同类型的屏障膜防止干扰细胞的迁移到伤口区域,同时允许再生细胞的迁移在封闭区域内(18- - - - - -21]。GBR通常是结合骨移植程序(17,22- - - - - -25]。Bovine-derived异种移植(G)通常用于骨科、神经外科、口腔颌面外科、和牙周病学领域等目的提供骨支持,骨缺损修复、插座保护(26]。

骨形成蛋白(BMP)、转化生长因子-的成员β家庭,由成骨细胞和骨细胞合成,主要位于成年哺乳动物的骨头和牙质[27]。BMP的存在已被证明刺激间充质细胞向成骨细胞的迁移和转换,存储的骨基质和矿化骨基质(存储的新27]。每个位置[BMP-2是蛋白质最丰富的论述中27]。

现有的证据在GBR HA-containing生物材料的使用是不够的。因此,本研究旨在评估HA的骨再生效应矩阵仅和比较结合G和resorbable胶原膜(M)通过评估关键尺寸的新骨形成和BMP-2表达鼠颅顶的骨缺陷调查酯化公顷的零假设,利用纤维不会影响愈合的过程。

2。材料和方法

2.1。动物

24个,三个,男Sprague-Dawley老鼠重200 - 250克包括研究。这种动物研究在马尔马拉大学实验动物研究实验室批准马尔马拉大学动物实验伦理委员会(协议没有= 08.2015.mar)。在整个实验期间,动物被维护在一个控制光明与黑暗周期十二12 h,在早上8点在一个环境温度21±2°C,和美联储与标准实验室颗粒食物。饮用水是可用的随意。

根据执行的权力分析使用的值(0.38毫米²意味着新骨形成,0.158毫米²标准差为95%力量,和意义被设定为p < 0.05级)获得一项动物研究[28)有类似缺陷大小和随访期间与我们的研究和比较组之间的新骨形成,它是计算,至少应该包含到每组5缺陷。每组八缺陷决定列入考虑动物的可能损失的任何理由。

2.2。外科手术

肌内注射3毫克/公斤甲苯噻嗪盐酸盐(Rompun,拜耳勒沃库森,德国)和35毫克/公斤盐酸氯胺酮(10% Ketasol,里希特制药公司六须鲇,奥地利)应用全身麻醉的老鼠。在无菌条件下,背的部分头盖骨剃,切开皮肤,肌肉,和骨膜暴露颅盖。创建两个关键尺寸缺陷与5毫米直径的左、右两侧顶骨不会造成任何伤害底层硬脑膜(图1(一))。在恒无菌生理盐水灌溉,环钻钻插入到低速机头被用来创建颅顶的缺陷。共有48个缺陷被分为6组:对照组(n = 8):缺陷是空的;HA组(n = 8):缺陷满心独自公顷(HYALOSS™矩阵,Fidia先进的生物聚合物,Abano Terme)意大利)(图1 (b));G + M组(n = 8):缺陷满心G (Bio-Oss, Geistlich制药公司Wolhusen,瑞士)和覆盖着M (BioGide, Geistlich制药公司Wolhusen,瑞士);HA + M组(n = 8):缺陷满心HA和M(图覆盖着1 (c));HA + G组(n = 8):缺陷满心HA和G;G + HA + M组(n = 8):缺陷满心HA和G,然后覆盖着M(图1 (d))。nonresorbable 3/0的皮肤主要是缝合的针脚缝合(Doğsan,特拉布宗,土耳其)(图1 (e))。术后感染控制提供了通过使用25毫克/公斤的肌内注射抗生素头孢曲松(罗氏Rocephin,新泽西州,新泽西,美国)3天,4毫克/公斤镇痛Carprofen(美国纽约Rimadyl,辉瑞)为3天,一天24小时手术后立即开始。在术后7天缝合线被移除。动物被麻醉过量安乐死,牺牲在4周。

2.3。组织学和Histomorphometric评价

的头骨缓冲福尔马林固定在10% 1周。然后,他们脱钙10%甲酸+ 10%柠檬酸钠溶液为1个月。从常规石蜡块准备脱钙处理标本切成4μm切片苏木精和伊红染色紧随其后。光学显微镜下组织学上称为部分进行评估(奥林巴斯BX60;奥林巴斯光学有限公司,日本)附加到彩色摄像机和连接到电脑的存在炎症变化和异物反应。感染、坏死和异物反应进行评估”——“如果缺席,如果出现“+”。

缺陷区域都被使用的相机和电脑显示器上显示histomorphometric测量,以评估大量的新骨形成和残留骨移植物。所有测量数据进行图像分析软件(奥林巴斯®5.0图像分析软件,东京,日本)的盲病理学家(MST)在三种不同的评估时间1周时间间隔。均值显示从这三个评估被分配的值用于统计分析。

x40部分进行评估,x100, x200型的放大为新骨形成和残余贪污计算在1或2的连续和连续的微观领域,根据相关的微观区域的大小。面积的比例被新形成的骨和残余移植测量和局限于总面积。

2.4。免疫组织化学染色和评价

的部分是deparaffinized和抗原免疫组织化学进行了检索。peroxyblock微波孵化后,紧随其后的是超V块过程中,初级抗体BMP-2(多克隆抗体,ENT0498 Elabscience生物技术有限公司,有限公司,休斯顿,美国)应用。在这个过程中,生物素化的二次抗体(合共轭多克隆抗体,sc - 2030 # D1504,圣克鲁斯生物技术,德克萨斯州,美国)、链霉亲和素过氧化物酶和substrate-chromogen解决方案被应用。核用苏木精复染色。光学显微镜下的部分进行评估的分数是0 - 5%阳性细胞为(-),5 - 30%阳性细胞为(+),阳性细胞为30 - 60%(+ +),和60%和更积极的细胞(+ + +)。

2.5。统计分析

分析的数据进行了通过使用一个商用统计软件(SPSS 15.0对Windows®、芝加哥、IL,美国)。为每个组,大量新形成的骨和残余移植材料分别计算通过使用平均值和标准偏差。非参数测试进行了因为Kolmogorov-Smirnov测试显示,数据不是正态分布。组间比较是由克鲁斯卡尔-沃利斯检验紧随其后Mann-Whitney U检验和事后Bonferroni调整成对比较。免疫组织化学数据用卡方检验进行了分析。统计学意义是在p < 0.05水平。

3所示。结果

没有动物在整个研究期间损失。平凡的治疗是取得所有的动物没有任何术后并发症。在所有组观察新骨形成。此外,新形成的骨的数量在G + M和HA + G + M组显著高于控制和HA组(p < 0.001, p < 0.01)(表1)。HA + G, G + M和HA + G + M组,应用G,剩余移植材料检测。然而,大量的剩余移植材料在所有组相似(p > 0.05)(表1)。

代表组织的组织学部分如图所示2。没有组织病理学损伤硬脑膜后的任何标本中观察到的颅顶的缺陷。在所有组中,颅顶的缺陷并没有完全充满了再生骨。新形成的骨组织周围成骨细胞仅限于边境附近的地区发现了缺陷在所有创建的手术标本。所有组表现出成骨细胞的活动增加(图2)。

评价免疫组织化学染色显示,所有组显示BMP-2积极性在不同程度上(图3);但是其中没有发现统计上的显著差异(p > 0.05)(数据没有显示)。不同的染色观察在成骨细胞接近新形成的骨。间充质组织细胞和缺陷边缘也表达阳性染色。虽然没有统计学差异(p > 0.05), G + M的染色,HA + G, HA + G + M组包含观察移植物材料比控制和HA组没有移植材料。BMP-2阳性细胞在间充质组织被认为是成骨细胞的前体。有些骨细胞给BMP-2抗体阳性反应。

4所示。讨论

生物活性、边界和方式的应用HA材料,广泛用于皮肤科医学牙科,尚未明确。此外,缺乏知识的应用程序模式HA矩阵单独或结合G和/或m .我们的研究是第一个动物研究调查系统和相对的局限性和独自HA-containing生物活性矩阵,结合的有效性。我们的结果产生,没有额外的改进可以实现鼠颅顶的骨再生利用酯化HA纤维。

在这项研究中,关键尺寸的缺陷模型鼠头顶被用于调查的有效性HA-containing生物材料在骨再生。一般来说,关键尺寸的鼠颅顶的骨缺损模型包括只有一个缺陷与8毫米直径。然而,可以使用较低的缺陷尺寸为了能够在一个老鼠中创建2缺陷允许使用相对较小的动物数量。因此,在我们的研究中,两个5毫米大小的颅顶的缺陷中创建一个老鼠类似Muschler所回顾的研究等。29日]

植骨,G是通过消除自然骨矿物质与有机组分分离后站与乙二胺(24小时30.]。由于其多孔结构和矿物成分高,G集成到现有的骨头通过提供一个综合分析支架(30.]。Kohal et al。31日]报道发现G贡献更高价值的新骨形成与resorbable胶原蛋白结合使用屏障膜。这个证据是支持系统的评论文章21,22]。在这项研究中,假设生物活性矩阵含有HA材料,已被证明对伤口愈合有积极的影响,将获得的结果作出积极贡献,结合G和M用于骨再生GBR的概念。然而,我们的研究结果并不支持这一假说。另一方面,从G和M组合获得的结果与文献[21,22]。

HA活动主要是与分子量和浓度相关生物材料(HA表演的5]。从研究调查结果,进行了综述在体外和在活的有机体内功效的HA分子应用于不同浓度和分子量不一致(5]。一些研究人员报道,增强细胞分化的高分子weight-HA [4,32];其他一些没有高分子weight-HA对细胞分化的影响(33,34]。尽管低分子weight-HA表示刺激血管生成(35)和具有炎症效应(36),据报道高molecular-HA抑制血管生成(37),有抗炎作用38,39]。赵et al。5)综述在活的有机体内骨再生的影响HA与不同分子量和浓度。据报道,35公顷的分子量kDa 6000 kDa和10毫克/毫升的浓度26个毫克/毫升可以改善新骨形成5]。HA-based生物材料用于我们的研究包含了HA的分子量范围180 - 200 kDa的浓度范围和20毫克/毫升(14,40]。

组织再生涉及复杂、早期和晚期治疗方式包括粘附、增殖、分化和功能的细胞(5]。细胞的粘附和增殖活动主要发生在伤口愈合早期不同公顷以下的应用程序(5]。武田et al。34观察更大的细胞粘附和增殖但没有细胞分化效果表明HA相关事件在早期愈合阶段更愿意比晚阶段。另一方面,与HA应用程序没有检测到细胞增殖作用与细胞不被哈33]。不同细胞反应的HA定义其早期治疗效果仍需要澄清。

HA-based测试材料的主要成分是成功地用于合成bioskin病例和生物合成osteocartilage重建(41- - - - - -44]。在在活的有机体内动物研究的HA-containing生物材料对骨再生的影响进行评估,HA通常用作载体,显示增加骨再生(2,45- - - - - -48]。例如,thiol-modified HA结合聚乙二醇提供持续释放BMP-2,导致异位骨形成的后肢大鼠(47]。观察骨形成骨膜下的政府的微创的方式注射公顷(鼠颅顶的地区2]。它也表明,生长分化因子5或辛伐他汀由HA显著增加骨(45,46]。缩水甘油methacrylate-modified哈水凝胶被管理的单独或结合BMP-2进鼠颅顶的骨缺陷和更高级别的矿化中检测出BMP-2治疗组比对照组(48]。HA与血管内皮生长因子或BMP-2被证明能增加大鼠颅盖的骨愈合的缺陷(48]。在动物研究中评估治疗拔牙后牙槽窝,一个缺陷是空的,另一个是哈,处理结果表明,检测到的BMP-2是更大的和小梁形成更快HA-treated组(49]。另一方面,在羊股骨缺损模型中,注射HA时无法产生统计上显著的骨形成管理单独或结合BMP-2 [50]。在一只狗的模型中,磷酸三钙是单独使用或结合HA治疗骨缺损中创建半径和新骨形成无显著差异被发现之间的组织(51]。没有获得重大贡献的新骨形成和BMP-2 HA-based生物活性矩阵的表达式后应用程序单独或结合G和/或M在鼠颅顶的骨缺损四周愈合期的结束。

作为本研究的限制,可以断言,有必要研究涉及一个更长的随访期间的评价在不同时间点的功效HA-based评估生物材料在不同组织和动物模型在非关键的缺陷。

5。结论

本研究的范围内,我们的研究结果表明,应用鼠颅顶的骨缺陷HA-based生物活性矩阵,单独或结合G和M,没有额外的4周的治疗后对骨再生的影响。

数据可用性

在我们的研究中使用的数据可以共享,当事人如果要求。

的利益冲突

作者报告没有利益冲突的相关研究。

确认

本研究从马尔马拉大学科研项目提供资助委员会,伊斯坦布尔,土耳其,没有。凹陷- k - 100616 - 0250。

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