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Byung-Ho Sung汉金Sohee Kim Nam, Choung-Soo Kim Eun唱Lee生病的年轻的Seo, Tae南Kim Sung-Hoo香港,Tae Gyun Kwon Seong Seo,关颖珊Joong Joo) Kanghyon歌,Cheol夸克,Jinsoo涌, ”原发肿瘤的特点是重要的预后因素Sorafenib-Treated转移性肾细胞癌患者:回顾性多中心研究”,生物医学研究的国际, 卷。2017年, 文章的ID9215930, 13 页面, 2017年。 https://doi.org/10.1155/2017/9215930
原发肿瘤的特点是重要的预后因素Sorafenib-Treated转移性肾细胞癌患者:回顾性多中心研究
汉金唱
,1
Sohee金,2
Byung-Ho南,3
唱Eun李,4
Choung-Soo金,5
生病的年轻的搜索引擎优化,6
Kim Tae南,7
Sung-Hoo香港,8
Tae Gyun Kwon,9
Seong Il Seo,10
关颖珊Joong Joo,11
Kanghyon歌12et al。
Cheol夸克,13
Jinsoo涌1
1泌尿外科、前列腺癌中心国家癌症中心,高阳市,韩国
2癌症流行病学与预防、研究所、医院、国家癌症中心,生物研究分支,高阳市,韩国
3癌症控制和政策,研究生院的癌症科学和政策,国家癌症中心,高阳市,韩国
4首尔国立大学盆唐医院泌尿外科学系,凭借韩国
5峨山医疗中心泌尿外科学系,韩国蔚山大学医学院,首尔,韩国
6泌尿外科学系Wonkwang医学研究所Wonkwang大学医学院Iksan,韩国
7釜山国立大学医院泌尿外科学系,韩国釜山
8圣玛丽医院泌尿外科,首尔,天主教大学,首尔,韩国
9医学院泌尿外科学系庆北国立大学,韩国大邱
10三星医疗中心泌尿外科学系,韩国成均馆大学医学院的首尔,韩国
11泌尿外科学系Kangbuk三星医院,韩国成均馆大学医学院的首尔,韩国
12泌尿外科学系、韩国癌症中心医院,首尔,韩国
13首尔国立大学医院泌尿外科学系,首尔,韩国
文摘
我们旨在确定预后因素与无进展生存(PFS)和总生存期(OS)转移性肾细胞癌患者(mRCC)索拉非尼。我们调查了177名患者,包括116年接受索拉非尼作为一线治疗,使用Cox回归模型。在平均随访时间19.2个月,PFS和OS 6.4和32.6个月和7.4个月,所有患者待定对于一线sorafenib-treated患者,分别。临床T3-4阶段(风险比2.56 [HR])和原发肿瘤大小> 7厘米(HR 0.34)是重要的预后因素PFS在所有患者中,肿瘤大小> 7厘米(HR 0.12),收集系统入侵(HR 5.67)和肿瘤坏死(HR 4.11)操作系统()。在一线sorafenib-treated病人,≥4转移病变(HR 28.57),临床T3-4阶段(HR 4.34),收集系统入侵(单变量分析人力资源2.11;多变量分析人力资源0.07),lymphovascular入侵(HR 13.35),与肿瘤坏死(HR 6.69)显著PFS的预言家,是骨转移(HR 5.49)和临床T3-4阶段(HR 4.1)操作系统()。我们的研究从而确定一些主要肿瘤特征作为重要的预后因素sorafenib-treated mRCC病人。
1。介绍
三分之一的患者肾细胞癌(RCC)存在严重的疾病在全球范围内,和20 - 40%的人接受切除局部RCC随后开发转移(1]。在前面的免疫疗法的时代,不可切除的患者的预后和/或转移RCC (mRCC)是惨淡的,和平均存活率约为12个月;只有一小部分病人(10 - 20%)从细胞因子治疗中获益,因为有限的治疗选项和碾压混凝土的抗常规化疗(2,3]。
自2005年以来,许多新的靶向治疗(TT)的代理显示效果更佳治疗先进RCC,相比以前immunochemotherapy代理,介绍,和先进的预测疾病如mRCC大大改善。然而,预测相差很大,导致临床医生指示的TTs海上问题的预测预后模型。各种研究试图将病人分成穷人,中间和预后良好组通过调查多个风险因素。纪念斯隆凯特林癌症中心(MSKCC) [4和恒5)预后的基础分类风险标准形式。TTs的几个预测预后因素包括实验室发现,性能和免疫状态、身体状况、肿瘤负荷(6- - - - - -9]。
在各种TTs,索拉非尼是第一个可用的和全球酪氨酸激酶抑制剂用于mRCC病人,具有良好的耐受性和安全性。2015年美国国家综合癌症网络(机构)的指导方针建议索拉非尼作为一线治疗复发或医学上不可切除的患者,主要是透明细胞,四期RCC(类别2)10]。不同国家的许多大型多中心研究目前正在进行评估索拉非尼的疗效和安全性mRCC不同种族的患者使用无进展生存(PFS)和总生存期(OS)端点;这些研究试图确定重要的预后因素人口(11- - - - - -13]。然而,很少有研究调查了亚洲mRCC患者。因此,代表患者群mRCC索拉非尼选择从11个学术机构的数据库来识别相关预后因素,包括主要肿瘤因素,PFS和操作系统。此外,sorafenib-treated病人生存曲线被绘制比较不同的预测风险组根据MSKCC [4和恒5风险标准。
2。患者和方法
2.1。病人的选择
184临床诊断mRCC患者的回顾性分析11韩国学术机构进行,包括那些用索拉非尼治疗前有或没有系统性疗法在2006年和2012年之间。排除病人年龄< 18年,那些不可用医学随访记录,177名患者最终录取后病理证实的碾压混凝土主要由肾切除术或转移性网站(s), metastasectomy,或肿瘤活组织检查。肿瘤第四阶段根据2009年美国癌症联合委员会进行分类。
2.2。治疗和诊断方法
索拉非尼治疗开始在400毫克口服每天两次在连续的基础上,直到疾病进展指出按照反应评估标准在实体肿瘤(RECIST)版本1.0或不耐受的发展。肿瘤反应测定4 - 12周后开始使用RECIST起始治疗的。原发肿瘤大小计算使用的对比阶段基线计算机断层扫描(CT)图像,作为主要是最长的水平直径不可切除的mRCC-affected肾脏原位。指示可切除的海上,测量进行切除但在福尔马林固定后的病理标本。
预处理和后处理评价包括一个完整的历史和身体检查,完整的血细胞计数,肝脏和肾脏功能测试,CT的胸部,腹部和骨盆的CT或磁共振成像,和全身骨显像。氟脱氧葡萄糖正电子发射tomography-CT扫描是可选的,在每个临床医生进行谨慎评估小可疑多个转移病变CT图像。在随访期间,所有患者都必须经过考试参加泌尿科医师,与根据各自检查执行机构协议。后续终止后继续治疗,直到死亡。
2.3。统计方法
确定PFS索拉非尼治疗的起始之日起直到放射检查确诊的疾病进展或死亡的文档从任何原因。操作系统启动之日起计算索拉非尼治疗直到死于任何原因。所有基线临床病理参数分析了离散变量卡方和Wilcoxon排名和适当的测试。kaplan meier方法被用来估计比较分布PFS和操作系统根据MSKCC(2002版)4和恒5风险标准。单变量和多变量Cox回归模型用于识别潜在的基线预测变量PFS和操作系统在所有的病人分别在一线sorafenib-treated病人。Cox回归分析与弗斯的惩罚可能是用于罕见的事件。临床上重要的变量,如原发性肿瘤因素,受到多变量分析即使没有发现显著的单变量分析。所有统计分析使用占据统计软件(版本13.1,占据Inc ., TX,美国)。
2.4。道德声明
本回顾性研究机构审查委员会批准的国家癌症中心(IRB) (IRB nccncs - 11 - 439)和其他参与医院。IRB的知情同意的要求是放弃。
3所示。结果
在平均随访19.2个月(范围0.2 - -62.3个月),中位数PFS和OS 6.4(范围5.2 - -8.9)和32.6(范围27.3 - -63.8)个月177例,分别;116年一线sorafenib-treated患者,中位数PFS和操作系统(范围5.5 - -10.0)7.4个月和57.8个月,未达到的分别(表1)。关于索拉非尼的最好回应,客观反应和疾病控制利率在所有177名患者分别为22%和53.1%,分别在116一线sorafenib-treated患者之间的利率分别为23.2%和56%,分别。所有其他基线人口,包括临床病理的数据和成像参数,描述在表1。
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进步的疾病=进步疾病+不评估疾病。 CR,完全缓解;ECOG东部合作肿瘤组;MSKCC纪念斯隆凯特林癌症中心;NR,没有达到;公关:局部反应;SD,稳定的疾病。 |
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PFS的重要预后因素和操作系统在多变量分析中被发现。临床T3-4阶段(危险比[HR] 2.56, 95%可信区间[CI] 1.08 - -6.09) PFS的负面预测(表2),而收集系统入侵(HR 5.67, 95% CI 1.59 - -22.56)和肿瘤坏死(HR 4.11, 95% CI 1.06 - -21.78)操作系统(表的负面因素3)()。相反,原发肿瘤大小> 7厘米是指示性的显著更好PFS (HR 0.34, 95%可信区间0.12 - -0.98)和操作系统(HR 0.12, 95% CI 0.02 - -0.7) (;表2和3、职责)。
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| KPS Karnofsky性能状态;LDH,乳酸脱氢酶;ULN上限正常;LLN下限正常;cCa,纠正钙。 |
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| KPS Karnofsky性能状态;LDH,乳酸脱氢酶;ULN上限正常;LLN下限正常;cCa,纠正钙。 |
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116一线的进一步多元subanalysis sorafenib-treated病人透露,≥4病灶的转移地点(HR 28.57, 95% CI 1.74 - -468.69),临床T3-4阶段(HR 4.34, 95% CI 1.20 - -15.71), lymphovascular入侵(HR 13.35, 95% CI 1.91 - -93.37),并在主肾肿瘤坏死(HR 6.69, 95%可信区间2.06 - -21.73)显著差PFS的预后指标,而收集系统入侵(HR 0.07, 95%可信区间0.01 - -0.55)是唯一有利的参数(;表4)。此外,骨转移(HR 5.49, 95% CI 1.62 - -18.65)和临床T3-4阶段(HR 4.1, 95% CI 1.08 - -15.51)显著负预后参数的操作系统(;表5)。
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| KPS Karnofsky性能状态;LDH,乳酸脱氢酶;ULN上限正常;LLN下限正常;cCa,纠正钙。 |
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| KPS Karnofsky性能状态;LDH,乳酸脱氢酶;ULN上限正常;LLN下限正常;cCa,纠正钙。 |
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kaplan meier分析显示,患者根据MSKCC与亨标准分类有不同的PFS和操作系统。MSKCC中级组(即。,those with 1-2 risk factors) had the worst PFS (4.8 months; versus 6.6 months for the poor group and 12.8 months for the favorable group;)和操作系统(23.2个月;对穷人和良好的组织,操作系统还待定,(图)177年在考虑所有sorafenib-treated病人1)。根据亨的风险标准进行分类时,中间群PFS(4.5个月)还不如有利和贫困群体(12.8和5.2个月,职责。);然而,操作系统在中间组(23.2个月)类似于穷人组(17.9个月)相比,参照群体(即。良好的集团;操作系统还待定)()(图1)。额外subanalyses患者的一线sorafenib-treated MSKCC和亨风险标准进行使用kaplan meier和log-rank测试,显示相似的操作系统和PFS观察根据MSKCC标准,而不是根据恒标准(图2)。此外,我们一线的操作系统相比索拉非尼组根据骨转移的存在和/或T3-4阶段,我们发现不良预后因素;观察操作系统上的重大差异;图3)。
(一)
(b)
(c)
(d)
(一)
(b)
(c)
(d)
4所示。讨论
在全球范围内,索拉非尼已经被证明是可以忍受的,安全,有效的治疗mRCC病人。至关重要的是,PFS的预后因素和操作系统是澄清,以指导病人护理和收益最好的治疗反应。几个以前的研究显示各种参数和模型分类mRCC患者有利,中间,和糟糕的危险群体根据生存风险因素的数量(2,5,8,9,14,15]。使用一个全国性的韩国肾癌数据库包含11个韩国学术机构,本研究澄清了几个独立的原发肿瘤的预后重要性特征,以及疾病的程度,sorafenib-treated mRCC患者系统性治疗之前或没有。具体来说,临床T3-4阶段- PFS的预言者,收集系统入侵和肿瘤坏死操作系统。相反,原发肿瘤大小> 7厘米是一个良好的预后因子对PFS和操作系统。
先前的研究表明,中间风险集团MSKCC和亨标准,定义了多个陷阱,因为大量的不同患者的不均匀分布;这产生异构的结果需要进一步分层(16,17]。我们遇到类似的发现,中间组有不成比例的严重PFS(4.8个月)和操作系统比穷人(23.2个月)高危人群;这也是使用恒风险模型时的情况。此外,明显不同的生存结果观察组根据MSKCC分层和亨风险标准在分析所有患者以及只有一线sorafenib-treated病人(,数据1和2)。亨标准似乎稍微比MSKCC与操作系统相关标准,符合之前的韩国研究与舒尼替显示恒风险模型有歧视性的能力略优于MSKCC模型(17]。
PFS的重要预后因素和操作系统中所有患者原发肿瘤大小有一个人力资源< 1.0单变量和多变量分析,表明mRCC大小的原发性肿瘤的患者,特别是那些> 7厘米,索拉非尼回应更好和更有利的预测研究。这意味着更小的肾肿瘤和转移性比更大的肿瘤病变可能会更积极。亚组分析,分层肿瘤大小分成四组(< 4厘米,4 - 7厘米,7 - 10厘米,和> 10厘米)进行与先前的肾脏切除140例;这四组在统计学上与低(1 - 2)、高(3 - 4)Fuhrman核成绩。更大比例的小肿瘤的肿瘤的成绩更高,尽管没有统计学意义由于小样本大小(;优势比0.675;数据未显示)。
除了原发肿瘤大小> 7厘米,其他重要因素决定生存在177患者临床T3-4阶段(PFS和操作系统),收集系统入侵(OS)和肿瘤坏死(OS)在原发性肾肿瘤。这些数据与先前的研究的入侵和先进的碾压混凝土,在临床T3-4阶段,积极收集系统入侵等特点(18,19与肿瘤坏死[],和更快的增长速度20.- - - - - -22)反映先进的疾病对生存产生负面影响。然而,这些先前的报道包括TT agent-treated mRCC病人;这是第一个研究表明,某些主要肿瘤因素预后的重要指标在TT agent-treated mRCC患者,特别是那些接受索拉非尼。
独立的预后因素分析PFS和操作系统116年一线显示索拉非尼治疗患者临床T3-4阶段(HR 4.34),收集系统入侵(HR 2.11单变量分析和人力资源0.07多元分析),肿瘤坏死(HR 6.69), lymphovascular入侵(HR 13.35),和转移性网站≥4病变(HR 28.57) PFS的重要预测因子;这也是研究首次表明,收集系统入侵,肿瘤坏死,lymphovascular入侵的重要预后因素天真sorafenib-treated mRCC病人。然而,小时收集系统入侵没有联系单变量与多变量之间的多重共线性分析,因为收集系统入侵,lymphovascular入侵,肿瘤坏死。当排除lymphovascular入侵和肿瘤坏死,收集系统入侵被发现的不良预后因素PFS一线索拉非尼组(人力资源:2.24;数据未显示)。
骨转移和临床T3-4阶段是唯一的操作系统一线sorafenib-treated病人的重要预测因子。操作系统曲线比较患者预后因素(即差。那些有骨转移,T3-4阶段,或两者兼而有之);操作系统有显著差异率这些组。mRCC患者骨转移的存在已被证明是一个贫穷的预后因子尽管索拉非尼治疗(23];因此,mRCC新诊断的患者应考虑骨转移的积极治疗转移性骨损伤与手术或放疗结合系统性药物治疗。这可以提高操作系统和与索拉非尼mRCC患者的生活质量。
一线sorafenib-treated患者分别接受subanalyses识别额外的重要预后因素的操作系统,自从multianalyses许多相关的参数,或者进行回顾性收集数据缺失值和多重共线性,可能减少统计力量和意义。多变量Cox统计2逆向选择进行独立分析,将变量分为(1)实验室参数和标准和(2)的主要病理肿瘤风险因素(包括TNM分期)。我们的结果与以前的研究一致23- - - - - -26];我们发现骨转移(HR 4.6)和临床T3-4阶段(HR 3.8)是重大的负面生存预后因素,女性性(HR 0.16),血小板增多(HR 0.23), lymphovascular入侵(HR 0.20),和原发肿瘤大小> 7厘米(HR 0.15)显著正预后因素(数据未显示)。
预后因素中确定本研究集体表示,索拉非尼治疗反应会更加依赖于主肾肿瘤的特点和疾病的整体程度比一般健康状况。更大的原发肿瘤大小与较小的坏死区域,没有lymphovascular在原发肿瘤和收集系统入侵,和更少的骨转移病灶没有参与预计,以更好地反映与索拉非尼治疗,预后是否切除或metastasectomy之前或之后15,27,28]。此外,荒木等人强调原发肿瘤特征的重要性,尤其是肿瘤的生长模式,并发现Fuhrman核级,肉瘤样的组件,lymphovascular入侵,肿瘤坏死,增长模式,和其他原发肿瘤的病理参数可能有用的预后指标,因为他们可以评估时容易肾切除术(22]。原发肿瘤的特点和疾病的重要性程度在这项研究中值得注意的是因为索拉非尼被认为是强有力的系统低于其他类似的酪氨酸激酶抑制剂,尽管有更多的耐受性,减少剂量减少,和/或减少严重不良事件(12]。此外,组织学的预后意义(明确的和不透明的细胞病理学)通常没有发现统计学意义;少量的不透明细胞RCC病人在这项研究可能并不足以影响统计分析,和索拉非尼有多个涉及多个通路的抑制机理13]。
本研究存在潜在的选择性偏差,因为它回顾性质以及不完整的数据收集,没有进一步的治疗信息在其他二线和/或抢救治疗与索拉非尼治疗失败后,和异质性的临床医生使用索拉非尼由于这是一项多中心研究。大规模、前瞻性设计的进一步研究是必要的确认我们的发现。这些将包括比较索拉非尼其他靶向治疗的疗效主要mRCC患者肿瘤大小> 7厘米,作为患者的主要肿瘤T2阶段是适合使用索拉非尼治疗与患者T3-4指示阶段海上。此外,本研究显示原发肿瘤大小和T3-4阶段重要的预后因素在PFS和操作系统方面,不仅sorafenib-treated患者还mRCC患者。
尽管有这些限制,当前的研究是第一个大规模多中心研究揭示原发性肿瘤的预后因素特征与一线索拉非尼治疗PFS和韩国mRCC病人的操作系统。我们的结果可能与贫困风险的病人没有咄咄逼人的原发肿瘤特征(如临床T3-4阶段和骨转移)可能候选人索拉非尼治疗,尤其是机构指南目前并不指定病人来说,索拉非尼表示(10]。老年患者和那些高潜在的并发症,肝功能障碍,和主要有毒副作用和舒尼替pazopanib可能显示索拉非尼治疗(11,12,29日,30.]。尽管索拉非尼作为一线治疗的使用是有限的,和PFS和OS率不如那些观察到与其他TTs舒尼替等pazopanib,贝伐单抗和干扰素α的结合,适当选择的患者会发现指南推荐的类别2索拉非尼治疗后可能导致更积极的预测(4,5,10- - - - - -12]。
5。结论
在这项研究的长期疗效的索拉非尼作为一个整体或一线治疗,我们表明,原发性肾肿瘤的特点,以及疾病的程度,sorafenib-treated韩国mRCC患者的重要预后指标。
相互竞争的利益
作者愿意披露以下:Choung-Soo金是辉瑞公司的顾问,百时美施贵宝,Taiho收到这些公司的顾问和/或议长费。Jinsoo钟是辉瑞和诺华和接受咨询的顾问和/或演讲者费用从辉瑞,诺华公司和拜耳。然而,作者声明没有利益冲突有关的出版。
作者的贡献
Jinsoo涌、Choung-Soo Kim Eun唱Lee生病的年轻的Seo, Kim Tae南,Sung-Hoo香港,Tae Gyun Kwon Seong Seo,关颖珊Joong Joo) Kanghyon歌,Cheol夸克手稿概念。唱汉金和Jinsoo涌了手稿准备。Sohee金姆和Byung-Ho不结盟运动导致统计分析。Jinsoo涌和金Choung-Soo导致了资金来源。唱汉金和Jinsoo涌了草案的内部审查。所有作者批准了手稿。
确认
研究者发起的研究项目资助从拜耳医疗药品,韩国。
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