表达Cadherin-17促进转移在一个高度骨髓转移性乳腺癌小鼠模型

文摘

我们先前建立4 t1e / M3高度老鼠骨髓转移性乳腺癌细胞在活的有机体内选择4 t1细胞。虽然骨髓转移的发生率为4 t1e / M3细胞高(~ 80%)静脉注射到老鼠时,是相当低的(~ 20%)当注射皮下注射。因此,使用4 t1e / M3细胞,我们进一步进行在体外和在活的有机体内选择步骤建立FP10SC2细胞,显示肺转移的发生率非常高(100%)和皮下注射到老鼠后刺(85%)。存在和西方螺栓分析显示,cadherin-17 FP10SC2细胞的基因和蛋白表达高于父母4 t1e / M3细胞。此外,免疫染色显示网站的存在cadherin-17骨髓和肺FP10SC2细胞皮下注射到老鼠后转移。使用RNAi抑制cadherin-17 FP10SC2细胞中表达显著下降细胞的anchorage-independent生长和迁移在体外和他们转移到肺和骨髓在活的有机体内。这些发现表明,cadherin-17在调解中扮演着关键角色乳腺癌转移到骨髓。

1。介绍

骨是乳腺癌转移的主要目标,近80%的晚期乳腺癌患者患有骨转移(1,2]。因为一旦发生骨转移,影响乳腺癌患者的生活质量严重下降,新方法预防和减少骨转移是迫切需要的。我们以前建立了4 t1e / M3高度骨髓转移性乳腺癌细胞系(3),表明,趋化因子CCL2 / MCP-1负调节细胞的生长、迁移和转移(4),而BMP7信号增加这些细胞的转移潜力(5]。然而,尽管4 t1e / M3的转移潜能细胞高(大约80%)静脉注射到老鼠时,只有当注入皮下注射(20%至30%3]。在目前的研究中,我们建立了更多的高转移性乳腺癌细胞系,FP10SC2,显示85%到100%时脊柱转移皮下注入老鼠。

Cadherin-17,也称为liver-intestine钙粘着蛋白或人类肽transporter-1,钙粘蛋白是一种结构独特的成员总科(6,7]。而经典钙粘着蛋白有五个钙粘蛋白重复,cadherin-17包含七个钙粘蛋白重复和七个钙粘着蛋白与cadherin-16密切相关领域亚科。此外,cadherin-17只有约20种氨基酸在其胞质域,而经典钙粘着蛋白含有一个高度保守的胞质域的氨基酸150 - 160。Cadherin-17表达几乎只在上皮细胞在小鼠和人类的胚胎和成年小肠和结肠,胎儿肝脏和B淋巴细胞(8),它在胚胎胃肠道发育方面起着重要的作用,还可以作为一个肽转运蛋白。在癌症,据说cadherin-17表达与临床肿瘤与肿瘤转移和高级阶段在肝细胞癌(9],击倒cadherin-17抑制细胞增殖、粘附、迁移和入侵在胃癌(10),和一个anti-cadherin-17抗体抑制皮下肝细胞癌生长和肺转移(11]。在目前的研究中,我们发现表达cadherin-17的高转移性FP10SC2细胞高于父母4 t1e / M3细胞,抑制cadherin-17 FP10SC2的转移潜能细胞表达减少。这些结果表明,cadherin-17的表达促进乳腺癌转移到骨髓。

2。材料和方法

2.1。动物

七到八周大的雌性BALB / c小鼠从日本购买克丽(日本东京)。

2.2。建立FP10SC1 FP10SC2细胞系

4 t1e / M3高度老鼠骨转移性乳腺癌细胞系如前所述成立(3]。短暂4 t1小鼠乳腺癌细胞最初转染质粒窝藏新霉素抗性基因和媒介中选择(RPMI 1640补充2毫米谷酰胺,1.5 g / L碳酸氢钠,4.5 g / L葡萄糖,消息灵通的10毫米,1.0毫米丙酮酸钠,和10%胎牛血清:GIBCO,表达载体,卡尔斯巴德,CA,美国)含有120μg / mL G418(表达载体)。选定的细胞被注入BALB / c小鼠尾静脉(细胞/鼠标),12天后骨髓细胞被冲洗从股骨和胫骨中恢复过来。在120年中包含这些细胞被培养μg / mL G418及静脉注入新的老鼠,这个循环重复三次建立4 t1e / M3细胞。4 t1e / M3细胞静脉注射时注射到老鼠,脊柱转移的发生率约为80%,但只有20%的细胞被注入皮下注射(3]。

与更大的转移潜力建立细胞皮下注射后,4 t1e / M3细胞(200 /毫升,μ信用证)被播种到聚碳酸酯膜(8μ毛孔)内transwell钱伯斯(Krabo,大阪,日本)24-well塑料组织培养板。孵化2天后,细胞迁移通过毛孔膜的收获和播种到新膜。这个过程重复10次后,细胞皮下注入BALB / c小鼠(细胞/鼠标),25天后,老鼠牺牲和骨髓细胞收集从刺使用25 g针头和注射器冲洗骨头(作秀的有限公司,东京,日本)。在120年中包含收集到的细胞培养μ建立了g / mL G418, FP10SC1细胞。FP10SC1细胞(细胞/鼠标)被皮下注射到一套新的老鼠,和这个循环重复建立FP10SC2细胞。

2.3。细胞增殖实验

细胞(200 /毫升,μ信用证)被播种为0到96 -孔板和培养4天,和10μL细胞计数Kit-8试剂(Dojin实验室、东京、日本)被添加到每个。额外的4 h孵化后37°C下5%的股份有限公司₂,450海里的吸光度测量使用标仪(型号680,Bio-Rad实验室,Inc .,大力神,CA)。

2.4。Anchorage-Independent扩散分析

Anchorage-independent在软琼脂集落形成化验如前所述[5]。首先,含0.5%琼脂糖培养基(Difco高贵琼脂:双相障碍的诊断系统,火花,医学博士,美国)被添加到6厘米菜(5毫升/盘)。此后,细胞(/毫升,2毫升/盘)悬浮在培养基含有0.3%琼脂糖(Difco高贵琼脂)分层上0.5%的琼脂糖碗。12天的细胞被培养在37°C下5%的股份有限公司₂后,每道菜殖民地的总数是在显微镜下计数。

2.5。在体外入侵检测

的在体外入侵检测系统使用前面描述的(12]。简单地说,细胞(200 /毫升,μ信用证)被播种到聚碳酸酯膜(8μm毛孔)transwell钱伯斯(Krabo)和放置在24-well盘子。transendothelial入侵化验,骨髓衍生内皮细胞单层(BMEC) (13)成立fibronectin-coated细胞膜,细胞(200 /毫升,μ信用证)被播种到单层。孵化18 h后,细胞迁移通过毛孔膜的底部是在显微镜下计数。

2.6。在活的有机体内肿瘤的实验

细胞(/鼠标)皮下注射的支持或乳腺时尚垫BALB / c小鼠。25天后,老鼠被牺牲了,他们的肺部和刺被收集并进行组织学检查。每个实验重复了三次。综述了所有动物研究和批准的机构动物保健和使用委员会国家先进工业科学技术(巨大)。

2.7。组织学

肺和刺从老鼠固定在10%中性缓冲福尔马林(Wako纯化学工业有限公司、大阪、日本),加工,把嵌入在石蜡,在5 - 6μ米,沾着他走时,为在显微镜下检查、拍照。刺是脱钙使用除去石灰质的解决方案(和光纯化学工业板材Rychlo方法,kouichi)后,制造商的协议在石蜡包埋前。人均面积百分比转移组织的组织学部分使用图像J软件计算。免疫组织化学分析,标本染色使用兔子anti-cadherin-17免疫球蛋白(sc - 25628;圣克鲁斯生物技术公司,圣克鲁斯,美国CA)和HRP-conjugated山羊anti-rabbit免疫球蛋白(研发)。

2.8。RNA分离和定量rt - pcr

总RNA进行了隔离和互补脱氧核糖核酸合成如前所述[3]。逆转录协议意味着孵化25°C 10分钟,30分钟55°C, 85°C 5分钟,5分钟0°C。特定的正向和反向引物设计软件使用引物3(日本东京Genetyx有限公司)和合成了Fasmac有限公司(日本神奈川)。使用的引物序列(5′3′)如下:对于GAPDH (glyceraldehyde-3-phosphate脱氢酶、产品尺寸、209个基点),CCCCTTCATTGACCTCAACTAC(向前)和TGGTGGTGAAGACACCAGTAGA(反向);cadherin-17(产品尺寸,180个基点),ACTGAAGTAGGTGGGTCCTCT(向前)和CCGAAGTGACTGCTGGTCAT(反向)。定量rt - pcr(存在)的反应是根据光周期计设置手册(罗氏诊断GmbH,曼海姆,德国)使用光周期计快速启动DNA主人SYBR绿色我工具包(罗氏诊断)。PCR协议引起变性在95°C 10分钟,45个周期95°C的变性10年代,退火在59 10 s°C,在72°C和扩展11年代,和最后一个冷却步骤在40°C 30年代。对于每一个反应,交叉点(定义为周期数的噪声频带分割的荧光曲线)确定使用“二阶导数最大值法”在光周期计软件(版本。3.52,罗氏诊断)。相对mRNA水平计算使用软件使用各种浓度的标准曲线构造一个1:1的混合物RT产品然后规范化GAPDH信使rna。

2.9。RNA干扰

基于矢量的RNAi分析,我们microrna的低聚糖合成DNA (CTGTACAAGTAAGCTAAGCACTTCGTGGCCGTCGATCGTTTAAAGGGAGGTAGTGAGTCGACCAGTGGATCCTGGAGGCTTGCTGAAGGCTGTATGCTGAACACAGGCACTTCATTCACAGTTTTGGCCACTGACTGACTGTGAATGGTGCCTGTGTTCAGGACACAAGGCCTGTTACTAGCACTCACATGGAACAAATGGCCCAGATCTGGCCGCACTCGAGATATCTAGACCCAGCTTTCTTGTACAAAGTGGTTG)使用Cadherin17阻止™米尔RNAi选择表达载体,Mmi 506198 _top_cadherin17, Mmi 506198 _bot_cadherin17(英杰公司)来生成击倒克隆数字1和2。序列插入到一个表达载体获得pcDNA6.2-GW / EmGFP-miR-mCDH17,序列的验证了生命技术公司(日本东京)。质粒pcDNA6.2-GW / EmGFP-miR-neg(英杰公司)进行炒序列和不能目标任何已知的脊椎动物基因,作为控制不属预定目标的向量。击倒目标基因,FP10SC2细胞转染向量使用FuGene高清(罗氏诊断)后,制造商的协议。细胞被培养在培养基含有2μ和光,g / mL杀稻瘟菌素(kouichi东京,日本)收益率稳定控制/ FP10SC2和Cadherin-17 (−) / FP10SC2克隆数量限制稀释后1和2。

2.10。西方墨点法

细胞被播种到10厘米菜肴和处理完成裂解缓冲(罗氏诊断)制造商的协议后,之后获得的蛋白质测定用BCA蛋白质分析工具包(皮尔斯。美国Rochford IL)。蛋白质被解决通过sds - page和转移到i-Blot凝胶转移栈PVDF膜(英杰公司)使用i-Blot印迹干燥系统(表达载体)。屏蔽膜5%脱脂牛奶后,一夜之间他们孵化在室温下与anti-cadherin-17(1/200,兔多克隆免疫球蛋白,sc - 25628;圣克鲁斯生物技术公司,圣克鲁斯,美国CA)或反β肌动蛋白(1/2000,兔多克隆免疫球蛋白,sc - 7210;圣克鲁斯生物技术有限公司)稀释可以免疫反应信号增强器解决方案1 (Toyobo、东京、日本)。膜被洗了三次TBS-T和孵化1 h在室温下与HRP-conjugated anti-rabbit免疫球蛋白(1/5000,通用电气医疗集团)稀释可以免疫反应信号增强器解决方案2 (Toyobo、东京、日本)。最后,膜治疗与发射极耦合逻辑'检测试剂(通用电气医疗集团)根据制造商的协议,使用化学和化学发光检测医生XRS (Bio-Rad实验室Inc .)。

3所示。结果

3.1。新成立的FP10SC1 FP10SC2细胞显示增强自发骨髓转移

我们建立FP10SC1细胞从父母4 t1e / M3细胞通过10在体外选择步骤和1在活的有机体内选择步骤。从FP10SC1细胞,然后建立FP10SC2细胞通过另一个在活的有机体内选择步骤。组织学部分肺和收集刺从小鼠皮下注射FP10SC2或4 t1e / M3细胞后25天显示在所有肺转移的存在从4 t1e / M3, FP10SC2-injected老鼠。此外,转移中检测出的20%到33%(2/10或2/6)4 t1e / M3-injected老鼠和85%(11/13)的FP10SC2-injected老鼠(表1)。这意味着在FP10SC2强烈增强细胞的转移潜能。显微照片图1显示脊柱转移的小鼠皮下注射4 t1e / M3和FP10SC2细胞。

3.2。扩散率FP10SC1 FP10SC2并没有改变

调查机制的增强转移活动FP10SC1 FP10SC2,我们进行改良MTT化验检查他们在体外扩散率。如图2(一个),没有扩散率的差异4 t1e / M3, FP10SC1, FP10SC2细胞。

3.3。Anchorage-Independent FP10SC2细胞增长明显加速

Anchorage-independent增殖是肿瘤细胞恶性肿瘤的一个特点。因此,我们评估了anchorage-independent FP10SC1扩散,FP10SC2和4 t1e / M3细胞在软琼脂集落形成试验。十二天后电镀,殖民地明显中含有0.3%的琼脂。FP10SC1细胞形成近两倍的殖民地一样4 t1e / M3细胞,而FP10SC2细胞形成超过三倍的殖民地(图4 t1e / M3细胞2 (b))。单个菌落的直径三个细胞类型(图中没有差别2 (c))。

3.4。FP10SC1迁移和FP10SC2细胞显著增强

的能力转移性肿瘤细胞的迁移是另一个重要特性。因此,我们评估了FP10SC1和FP10SC2细胞的迁移活动使用transwell钱伯斯的插入底部与8聚碳酸酯膜μm毛孔。测量transendothelial入侵活动,我们增加一个BMEC单层(14fibronectin-coated聚碳酸酯膜上)。FP10SC2播种FP10SC1后,或4 t1e / M3细胞到聚碳酸酯膜,有或没有BMEC单层膜,和孵化18 h的细胞,细胞迁移通过膜孔的数量计算。如数据所示3(一个)和3 (b)FP10SC1和FP10SC2细胞的迁移活动的3 - 4倍以上4 t1e / M3细胞。

3.5。Cadherin-17 FP10SC2细胞中表达显著增加了

Cadherin-17据说在肝、胃、肠,胰腺癌,增加表达式与转移的发生[9]。因此我们使用中存在分析比较FP10SC1 cadherin-17基因表达水平和FP10SC2细胞父母4 t1e / M3的细胞。我们发现,相比4 t1e / M3细胞,cadherin-17 mRNA的表达明显(大约10倍)增加FP10SC1和FP10SC2细胞(图4(一))。此外,如图4 (b)星际2,cadherin-17 FP10SC1蛋白表达和增强测量了免疫印迹分析。我们也研究了一些分子包括钙粘蛋白的基因表达和整合素家族,发现cadherin-17基因表达明显增强等粘附分子在FP10SC1和FP10SC2。

此外,免疫组织化学分析,部分肺和刺收集后28天FP10SC2细胞皮下注射到老鼠透露明确存在cadherin-17-positive转移性癌细胞肺(数字5(一个)和5 (b))和刺(数字5 (c)和5 (d))。这表明cadherin-17高度表达在活的有机体内在网站的转移。

3.6。推倒Cadherin-17基因表达没有影响在体外扩散

评估的影响增强cadherin-17表情FP10SC2细胞的行为,我们建立了两个稳定转染子克隆,cadherin-17 (−) / FP10SC2 # 1和# 2,cadherin-17的米尔RNAi撞倒了。使用中存在,我们证实cadherin-17 mRNA水平显著降低在cadherin-17 (−) / FP10SC2比模拟# 1和# 2细胞转染子(控制/ FP10SC2)(图6(一))。一致的发现,免疫印迹显示cadherin-17 cadherin-17蛋白质也表示在一个较低的水平(−)/ FP10SC2 # 1和# 2细胞比控制/ FP10SC2细胞(图6 (b))。相比之下,没有差别的扩散率cadherin-17 (−) / FP10SC2 # 1和# 2细胞和FP10SC2和控制/ FP10SC2细胞(图7(一))。

3.7。Cadherin-17击倒Anchorage-Independent增长和减少细胞迁移

高潜力anchorage-independent细胞生长和细胞迁移是众所周知的在体外属性相关的癌症转移和恶性肿瘤。因此我们使用集落形成和迁移分析评估的影响在anchorage-independent cadherin-17抑制细胞生长和细胞迁移,分别。我们发现cadherin-17 (−) / FP10SC2细胞显示显著减少anchorage-independent增长(图7 (b))比控制/ FP10SC2细胞这样cadherin-17 (−) / FP10SC2 # 1和# 2细胞形成几乎没有殖民地(图7 (b))。照片的殖民地FP10SC2和控制/ FP10SC2如图7 (c)。此外,迁移明显减少cadherin-17 (−) / FP10SC2 # 1和# 2细胞控制/ FP10SC2相比,(图8(一个)没有BMEC单层(图)和8 (b))。的平均数字cadherin-17 (−) / FP10SC2 # 1和# 2细胞显示transendothelial迁移分别为40.8和61.0,而FP10SC2和控制/ FP10SC2细胞分别为201.5和171.7,分别(图8(一个))。在缺乏BMEC单层,迁移的平均数字cadherin-17 (−) / FP10SC2 # 1和# 2细胞是78.5和89.5,分别而FP10SC2和控制/ FP10SC2细胞460年和403年,分别(图8 (b))。

3.8。Cadherin-17 (−) / FP10SC2细胞显示减少转移到骨髓

当cadherin-17 (−) / FP10SC2细胞皮下注射BALB / c小鼠,脊柱转移的发生率是25% cadherin-17 (−) / FP10SC2 # 1细胞和47% cadherin-17 (−) / FP10SC2 # 2单元(表2)。相比之下脊柱转移的发生率为控制/ FP10SC2细胞为85%。此外,肺转移的发生率是75% cadherin-17 (−) / FP10SC2 # 1细胞但100%控制/ FP10SC2细胞。因此表达cadherin-17明显提高转移性乳腺癌细胞的活动在我们的模型中。

我们进一步分析了人均面积百分比转移性肺或脊柱组织学部分使用图像软件。因此,肺转移面积百分比的小鼠注射CDH17 (−) / FP # 1和# 2几乎是一样的,通过控制/ FP10SC2(大约60%)。另一方面,脊柱转移面积百分比的小鼠注射CDH17 (−) / FP # 1和# 2明显降低(9.7%和12.4,分别地。)相比,在脊柱的老鼠注射控制/ FP10SC2 (42.6%)。虽然转移的发生率CDH17 (−) / FP # 1(25%)低于CDH17 (−) / FP # 2(47%)、转移性脊柱的面积百分比CDH17 (−) / FP # 1注入小鼠(12.4%),而高于CDH17 (−) / FP # 2注射小鼠(9.7%)。因此,我们估计没有那么多不同的转移活动这两个积累。当转移性肿瘤的部分由CDH17 (−) / FP # 1和# 2沾anti-cadherin-17抗体,cadherin-17没有检测到的表达。

4所示。讨论

Cadherin-17据说介导粘附和增殖显著增加的高转移性人结肠癌细胞,这些细胞和Cadherin-17沉默抑制肿瘤生长和肝转移(15]。此外,胃和卵巢癌患者的预后与肿瘤表达cadherin-17明显比不表达的肿瘤患者的cadherin-17 [16- - - - - -18]。然而,很少有人知道cadherin-17在乳腺癌转移的行为。

我们先前建立4 t1e / M3高度骨髓转移性乳腺癌细胞。4 t1e / M3的转移潜能细胞肺(100%)和脊柱(85%对100%)高时通过静脉注入小鼠但相当低(大约20%)当注入皮下注射3]。然而,通过4 t1e / M3通过一定数量的细胞在体外和在活的有机体内选择步骤(有关详细信息,请参阅材料和方法),我们建立了FP10SC2细胞,它表现出高转移性活动时皮下注射到小鼠(表1)。显著区别FP10SC2和父母4 t1e / M3细胞高表达cadherin-17 FP10SC2细胞(数字4(一)和4 (b))。此外,尽管抑制cadherin-17 FP10SC2细胞没有影响其扩散(图7(一)),在体外anchorage-independent FP10SC2细胞生长和迁移活动明显减少(数字7 (b),7 (c),8(一个),8 (b)),是在活的有机体内肺和脊柱转移(表2)。因为4 t1e / M3乳腺癌细胞最初有很强的肺转移性活动(近100%),这似乎是难以抑制肺强烈的转移。因此,击倒cadherin-17看起来更有效的抑制脊柱转移(表2)。

据报道cadherin-17灭活的差别,对这些WNT信号,抑制肿瘤的生长在肝细胞癌和胃癌(9- - - - - -11,19]。WNT信号的参与也显示在人类乳腺癌细胞株mda - mb - 231 (20.]。是NFkB cadherin-17引起的失活的差别表明,对这些基因的信号通路下游蛋白的减少包括VEGF-C MMP-9和抑制增殖、粘附和入侵胃癌(21]。它进一步表明,针对cadherin-17灭活Ras /皇家空军/ MEK / ERK信号和抑制细胞增殖在胃癌(22]。此外,cadherin-17调节α1β2信号转导诱导特定的粘着斑激酶和Ras激活并导致细胞的粘附和增殖能力的提高结肠癌细胞和cadherin-17 RGD主题是重要的在这个过程中(14,23]。虽然下属机制cadherin-17抑制的影响在我们的模型仍不清楚,上面的相同的机制表明可能参与的减少转移的肺癌和脊柱。我们考虑到的潜在相互作用分析cadherin-17与信号通路的分子将成为未来一个重要的研究在我们的模型中。

在许多肿瘤研究中,例如,胃,卵巢、肝细胞,和结肠直肠癌,表达人体组织的cadherin-17检测和估计预后的一个重要候选标记(16,24]。检查钙粘着蛋白17人体乳腺癌组织中的表达可能是有用的检测治疗目标为未来的研究。

总的来说,这些发现表明,表达cadherin-17促进转移性高度骨髓转移性乳腺癌细胞的活动在我们的模型中,这cadherin-17表达可能是一个有用的标记骨髓转移的乳腺癌。

5。结论

在这项研究中,我们得出的结论是,cadherin-17的表达促进骨髓转移性乳腺癌细胞的转移活动,cadherin-17可能是一个有用的标记骨髓转移的乳腺癌。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者感谢洋子女士江崎的技术援助。

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