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特殊的问题

2016年癌症诊断和预测生物标记

把这个特殊的问题

研究文章|开放获取

体积 2017年 |文章的ID 6501385 | https://doi.org/10.1155/2017/6501385

吴魏江、张Wenjue音),油脂,于男人,镜泊湖Wang Jun Liang Zhouguang回族,Zongmei周,南Bi, Luhua王, ”MicroRNA-Related mTOR / PI3K / Akt通路基因多态性预测Limited-Disease小细胞肺癌的治疗结果”,生物医学研究的国际, 卷。2017年, 文章的ID6501385, 10 页面, 2017年。 https://doi.org/10.1155/2017/6501385

MicroRNA-Related mTOR / PI3K / Akt通路基因多态性预测Limited-Disease小细胞肺癌的治疗结果

魏江,1,2 Wenjue张,1 音)吴,1 油脂刘,1 于男性,1 镜泊湖王,1 小君梁,1 Zhouguang回族,1 Zongmei周,1 南Bi,1 和 Luhua王1

1放射肿瘤学部门,国家癌症中心/癌症医院,中国医学科学院,北京协和医学院,100021年北京,中国

2放射肿瘤学部门,癌症医院,中国医学科学院,深圳中心,100021年深圳,中国

学术编辑器:弗朗哥·m·Buonaguro
收到了 2016年7月26日
修改后的 2016年11月30日
接受 2016年12月15日
发表 09年2月2017年

文摘

phosphoinositide-3激酶(PI3K / Akt /哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)信号通路在癌症的发展过程中扮演着重要的角色和治疗,包括小细胞肺癌(SCLC),通常预后不良的疾病。鉴于监管微rna (microRNA)基因表达的作用,我们研究了单核苷酸多态性(snp)协会miRNA-binding网站mTOR通路中的基因limited-disease SCLC患者的预后。回顾性研究146 limited-disease SCLC患者接受放化疗。九名六mTOR通路基因的snp基因分型使用血液样本。Cox比例风险回归建模和递归分区分析识别单核苷酸多态性与总体存活率显著相关。三个单核苷酸多态性,MTOR:rs2536 (T > C),PIK3R1:rs3756668 (> G)PIK3R1:rs12755 (> C),与总生存期更长。递归分区分析基于rs2536不利的基因型组合和rs3756668 snp病人分为三个风险子组和内部1000引导样品进行验证。这些发现表明,miRNA-related mTOR / PI3K / Akt通路中的多态性可能是有价值的生物标志物来补充limited-disease SCLC临床病理的变量在预测预后,促进病人的选择可能从化疗中获益。

1。介绍

小细胞肺癌(SCLC),占大约13%的肺癌病例(1),是一种常见的神经内分泌肿瘤的特点是积极的早期生长和转移。化疗和依托泊苷的代理人或拓扑异构酶1抑制剂(伊立替康或topotecan),顺铂和放射治疗,推荐SCLC治疗疾病(LD SCLC)[有限2,3]。不幸的是,只有15%的治愈率20%,大多数情况下迅速复发,导致整体预后很差(4]。基因变异可能发挥重要作用在治疗敏感性;因此,小说的识别基因预测可以有利于个性化的治疗方案。

phosphoinositide-3激酶(PI3K / Akt /机械的雷帕霉素(mTOR)信号通路的目标一直是一个热的SCLC治疗目标最近的研究(5]。这个途径被激活在不同癌症类型,包括SCLC (6),与放疗和化疗相关电阻(7]。据报道基因变异在这个通路调节食道癌患者的临床结果和接受过化疗的非小细胞肺癌(8,9]。小分子核糖核酸(microrna),一类小,非编码rna基因表达的关键调节因素,在许多生物过程(10),包括mTOR通路(11]。单核苷酸多态性(SNPs) miRNA-binding网站可能会影响监管效果的microrna在癌基因和肿瘤抑制基因。然而,小的影响发表的研究认为miRNA-related mTOR / PI3K / Akt通路中的基因多态性及其与SCLC的关系的结果。因此,我们分析这些基因变异的影响LD SCLC患者接受治疗化疗的预后和选择对决策有价值的生物标志物。

2。材料和方法

2.1。道德声明

这次调查是依法进行的赫尔辛基宣言》阐述的道德标准和国家和国际准则。我们的机构审查委员会(中国医学科学院肿瘤医院)批准这项回顾性研究中,知情同意放弃。

2.2。研究人群

病人在本研究回顾性招募的癌症医院,中国医学科学院,2007年1月至2014年6月。所有SCLC组织学证实,上演了LD SCLC基于国际研究协会的肺癌(IASLC)分类12],最初接受curative-intent platin-based化疗联合调强放射治疗(IMRT)。其他恶性肿瘤患者的5年内登记被排除在外,以避免潜在的混杂效应。预防性头颅照射(PCI)是提供给患者达到完全缓解(CR)或部分缓解(PR),根据治疗医师的判断,病人的偏好。临床资料收集来自医疗记录。长期存档招募病人血清样本进行了分析(13]。

2.3。SNP基因分型结果选择和

候选人miRNA-related mTOR / PI3K / Akt通路基因的单核苷酸多态性中选择两种方式:单核苷酸多态性位于3′utr microrna的目标基因与未成年人等位基因频率大于0.1在中国汉族人口PolymiRTS数据库3.0 (http://compbio.uthsc.edu/miRSNP/)和亚洲整体数据库(79年发布,http://asia.ensembl.org/index.html?redirect=no)以及那些之前报告文学与癌症有关的包括在内。标记snp在连锁不平衡被确定使用HaploReg版本3 (http://www.broadinstitute.org/mammals/haploreg/haploreg_v3.php)的截止值r2> 0.8。

使用TIANamp血液基因组DNA提取DNA工具包(TIANGEN生物技术,北京)。基因分型进行了使用MALDI-TOF质量spectrometry-based iPLEX黄金分析在Sequenom MassARRAY平台(美国圣地亚哥,CA)和分析了使用MassARRAY TyperAnalyzer v4.0软件(Sequenom)。单核苷酸多态性与超过95%的成功率和样品包括电话率超过96%。最终,共有9个tagSNPs六个基因被选中。

2.4。统计分析

根据RECIST 1.0标准响应率进行评估。客观缓解率(ORR)包括CR和公关治疗。协会的遗传特性与使用皮尔逊奥尔估计χ2测试优势比(ORs)和95%可信区间(CI)。总生存期(OS)计算从病理诊断到死亡的日期或最后的随访。使用kaplan - meier方法和生存率较评估生存为每个基因型和临床特点。风险比率(小时)和95%置信区间被Cox比例风险回归模型估计。调整因素包括年龄、性别、吸烟史、Karnofsky表现分(KPS),和Charlson发病率指数(CCI)。在三个基因进行基因型分析模型(显性、隐性和添加剂)为每个SNP与最小的模型 使用价值。模型与罕见的基因型(< 5%的患者被排除在外。递归分区分析(战)的累积效应进行了评估通路的基因变异。和合概率估计(CPE)被用来评估区域分类的预测能力14从1000年引导样品)。

一个双边 值< 0.05被认为是显著的统计分析。多重比较是由Benjamini-Hochberg错误发现率(罗斯福)调整为3模型与基于测试 值为0.05 (15]。统计的力量战分类计算的α0.1。所有统计分析进行了使用IBM SPSS 21.0统计软件(、IBM公司,纽约Armonk)和R版本3.2.3 (http://www.r-project.org.com/)。

3所示。结果

3.1。临床特点

146例患者的临床特点与LD SCLC招募本研究如表所示1。在诊断病人的平均年龄56.8岁(范围29 - 80年)。这些患者中,91.8%被诊断为第三阶段。化疗是基于EP(依托泊苷+顺铂)或EC(依托泊苷+卡铂)方案,通常为2 - 4周期;患者并发治疗给54.8%相比,整体存活率没有区别那些接受序贯治疗。共有37个患者实现CR - 84有一个公关。PCI管理病人的43.2%,其中90.5% CR或公关的主要病变。总体平均生存时间(MST)和5年OS率分别为35.1个月和38.9%,分别的平均随访时间42.2个月。年龄、KPS OS (CCI, PCI预后因素 ,生存率较)。
变量 (%) 5老鞋整天唾沫横飞
性别
男性 104例(71.2%) 33.0% 0.065
女 42 (28.8%) 47.2%
年龄
≤60 95例(65.1%) 43.0% 0.015
> 60 51 (34.9%) 30.8%
KPS
≥90 61例(41.8%) 47.5% 0.009
< 90 85例(58.2%) 33.1%
位置
左叶 69例(47.3%) 39.3% 0.987
右叶 77例(52.7%) 37.8%
吸烟
是的 96例(65.8%) 35.7% 0.088
没有 50 (34.2%) 40.1%
Charlson发病率指数
≤3 130例(89.0%) 41.7% 0.030
4 - 5 13 (8.9%) 19.5%
6 - 7 3 (2.1%) 0%
减肥
与 27 (18.5%) 51.3% 0.393
没有 119例(81.5%) 35.2%
与阶段
IA 1 (0.7%) 100.0% 0.573
IB 2 (1.4%) 0%
花絮 5 (3.4%) NA
IIB 4 (2.7%) NA
iii a 68例(46.6%) 41.7%
希望 66例(45.2%) 34.9%
治疗方式
并发 80例(54.8%) 46.8% 0.401
顺序 66例(45.2%) 31.2%
化疗周期
< 4 9 (6.2%) NA 0.382
4 - 6 126例(86.3%) 40.2%
> 6 11 (7.5%) 38.6%
放射治疗剂量
< 60 46 (30.7%) 39.3% 0.525
≥60 100例(69.3%) 39.9%
一种总线标准
与 63例(43.2%) 62.1%
没有 83例(56.8%) 23.1%
操作系统:总体存活率;与:美国癌症联合委员会;PCI:预防性头颅照射。
表1
146年临床特点有限disease-small细胞肺癌患者。
3.2。关联的个人单核苷酸多态性与结果

为每个SNP基因型的生存分析如表所示2。两个单核苷酸多态性与操作系统相关的显著(MTOR:rs2536和PIK3R1:rs3756668),三个(PIK3R1:rs12755)后调整年龄、性别、KPS,吸烟史,CCI。患者携带的杂合的TCMTOR:rs2536 (T > C)有一个明显的风险增加减少操作系统相比,那些TT基因型(调整HR = 1.948, 95% CI: 1.090—-3.482)。此外,变异纯合子基因型rs12755 (> C)和rs3756668 (> G) PI3K调节亚基1(α)(PIK3R1)与77.5%(调整HR = 0.225, 95%置信区间CI: 0.054 - -0.931)和61.2%(调整HR = 0.388, 95%置信区间CI: 0.176 - -0.856)降低死亡的风险,分别为(数字1(一)- - - - - -1 (c))。然而,多重比较校正后,这些snp的对操作系统未达到统计上的显著水平。
基因单核苷酸多态性 模型 5老鞋整天唾沫横飞 人力资源(95%置信区间) Log-rank 人力资源(95% CI)(调整) 调整
VEGFArs10434 DOM GG (100) 39.0% 0.768 (0.449 - -1.314) 0.334 0.864 (0.498 - -1.497) 0.601 0.651
GA + AA (46) 39.7%
DDIT4rs1053639 DOM AA (87) 34.0% 0.949 (0.577 - -1.560) 0.835 0.910 (0.553 - -1.498) 0.712 0.688
+ TT (59) 44.8%
MAPK1rs1063311 DOM CC (107) 36.6% 0.637 (0.338 - -1.199) 0.158 0.546 (0.288 - -1.037) 0.064 0.165
CT + TT (36) 45.8%
PTENrs11202607 添加 CC (122) 37.2% 0.714 (0.325 - -1.570) 0.400 0.596 (0.267 - -1.331) 0.207 0.391
CT (23) 55.1%
PIK3R1rs12755 矩形 CA + CC (134) 28.7% 0.508 (0.284 - -0.909) 0.107 0.225 (0.054 - -0.931) 0.040 0.129
AA (11) 55.7%
MTORrs2536 添加 TT (117) 43.4% 1.838 (1.033 - -3.272) 0.036 1.948 (1.090 - -3.482) 0.024 0.103
TC (25) 22.9%
VEGFArs3025039 DOM CC (89) 42.3% 1.025 (0.617 - -1.705) 0.923 1.083 (0.639 - -1.837) 0.767 0.704
CT + TT (55) 35.1%
PIK3R1rs3756668 矩形 GA + GG (119) 35.5% 0.417 (0.190 - -0.916) 0.025 0.388 (0.176 - -0.856) 0.019 0.103
AA (25) 47.7%
PTENrs701848 DOM TT (52) 30.2% 0.802 (0.472 - -1.363) 0.413 0.725 (0.420 - -1.252) 0.249 0.435
TC + CC (92) 41.9%
调整年龄、性别、Karnofsky表现分(KPS),吸烟史,Charlson发病率指数(CCI)。
miRSNPs: miRNA-related单核苷酸多态性;操作系统:总体存活率;人力资源:风险比;置信区间:置信区间。
参考序列:VEGFA基因库NG_008732;DDIT4基因库NM_019058;MAPK1基因库NG_023054;PTEN基因库NG_007466;PIK3R1基因库NG_012849;MTOR基因库NG_033239。
表2
生存分析的146年在mTOR通路miRSNPs limited-disease小细胞肺癌患者。
(一)”name=
(一)
(b)”name=
(b)
(c)”name=
(c)
(d)”name=
(d)
图1
kaplan meier存活曲线选择SNPs和战分类limited-disease小细胞肺癌患者接受治疗放化疗。(一)PIK3R1C: rs12755 (>);(b)MTOR:rs2536 (T > C);(c)PIK3R1:rs3756668 (> G);(d)狙击枪的分类。

三个预后的单核苷酸多态性,rs12755和rs3756668与奥尔LD SCLC患者的化疗。个人携带rs12755 C等位基因显示明显高于奥尔比AA基因型(or = 0.908, 95%置信区间CI: 0.858 - -0.961, )。rs3756668, G等位基因携带者的有较高或者较AA基因型(或= 0.790,95% CI -0.867 = 0.720, )。

3.3。关联的个人单核苷酸多态性与OS III期患者

评估阶段III SCLC患者只有134,整个MST和5年OS率分别为35.1个月和38.2%,分别。MTOR:rs2536 (T > C)PIK3R1:rs3756668 (> G)仍生存在显著相关(表III期病人3)。PIK3R1:rs12755 (> C)是一个临界协变量调整后对临床预后因素(人力资源调整= 0.242,95% CI: 0.058—-1.010)。然而,经多重比较修正后,这些基因变异的歧视为生存并不显著(表3)。其他多态性mTOR / PI3K / Akt途径继续与操作系统不显示重要的协会。
基因单核苷酸多态性 模型 5老鞋整天唾沫横飞 人力资源(95%置信区间) Log-rank 人力资源(95% CI)(调整) 调整
VEGFArs10434 DOM GG (90) 37.9% 0.739 (0.424 - -1.288) 0.284 0.830 (0.468 - -1.472) 0.523 0.584
GA + AA (44) 39.6%
DDIT4rs1053639 DOM AA (80) 35.1% 1.042 (0.622 - -1.744) 0.877 0.970 (0.573 - -1.639) 0.908 0.709
+ TT (54) 42.1%
MAPK1rs1063311 DOM CC (97) 36.8% 0.694 (0.366 - -1.315) 0.260 0.542 (0.308 - -0.953) 0.101 0.219
CT + TT (34) 41.7%
PTENrs11202607 添加 CC (111) 35.9% 0.607 (0.260 - -1.416) 0.243 0.493 (0.208 - -1.169) 0.108 0.225
CT (22) 58.5%
PIK3R1rs12755 矩形 CA + CC (123) 36.2% 0.360 (0.088 - -1.475) 0.155 0.242 (0.058 - -1.010) 0.052 0.161
AA (10) 70.0%
MTORrs2536 添加 TT (108) 43.1% 1.978 (1.087 - -3.600) 0.026 2.039 (1.117 - -3.720) 0.020 0.103
TC (22) 21.2%
VEGFArs3025039 DOM CC (80) 42.9% 1.127 (0.666 - -1.908) 0.655 1.185 (0.687 - -2.044) 0.541 0.592
CT + TT (52) 33.4%
PIK3R1rs3756668 矩形 GA + GG (109) 34.0% 0.362 (0.155 - -0.845) 0.014 0.341 (0.146 - -0.797) 0.013 0.103
AA (23) 49.5%
PTENrs701848 DOM TT (47) 23.5% 0.885 (0.504 - -1.556) 0.672 0.759 (0.423 - -1.362) 0.356 0.488
TC + CC (85) 40.8%
调整年龄、性别、Karnofsky表现分(KPS),吸烟史,Charlson发病率指数(CCI)。
miRSNPs: miRNA-related单核苷酸多态性;操作系统:总体存活率;人力资源:风险比;置信区间:置信区间。
参考序列:VEGFA基因库NG_008732;DDIT4基因库NM_019058;MAPK1基因库NG_023054;PTEN基因库NG_007466;PIK3R1基因库NG_012849;MTOR基因库NG_033239。
表3
生存分析的134年在mTOR通路miRSNPs III期小细胞肺癌患者。
3.4。递归分区分析(战)

探索不利基因型的综合效应,三个单核苷酸多态性和操作系统有显著相关(rs2536 (T > C)在加性模型,以及rs12755 rs3756668在隐性模型),包含在一个递归分区分析。开发了基于雷达分析模型PIK3R1:rs12755 (C >)PIK3R1:rs3756668 (> G),数据集被分成三个风险分类(表4)。MST和5年OS率分别为48.6,35.1,和18.4个月,47.7%,40.8%,和17.6%的低,中间,和高风险类,分别调整了年龄、性别、KPS,吸烟史,CCI(图1 (d))。或者在中间和高风险类的口服补液盐是0.757(95%置信区间CI: 0.679 - -0.845)和0.359(95%置信区间:0.236—-0.546)使用低风险组作为参考。这种分类的统计力量是0.74。
rs3756668 rs2536 5 y-os 人力资源(95% CI)调整 调整 人力资源(95% CI)引导 引导
低风险 AA 任何 25 47.7% 裁判 0.004 裁判
中间的风险 GA + GG TT 96年 40.8% 2.163 (0.963 - -4.866) 0.062 2.210 (2.154 - -2.268)
高的风险 GA + GG TC 21 17.6% 4.535 (1.813 - -11.345) 0.001 4.539 (4.409 - -4.673)
调整年龄、性别、Karnofsky表现分(KPS),吸烟史,Charlson发病率指数(CCI)。
战:递归分区分析;操作系统:总体存活率;人力资源:风险比;置信区间:置信区间。
表4
战分类基于不利基因型组合。
3.5。战的验证分类使用引导分析

引导进行了分析和确认一个好的狙击枪的性能预测模型基于PI3K / Akt / mTOR通路snp在生存歧视内部验证数据集(表1000年重新采样4)。战的CPE分类从1000引导样品是0.69,支持满意的预测效果。

4所示。讨论

SCLC仅次于黑色素瘤的恶性肿瘤基因组交替变化的高度(16,17]。在SCLC的最有前途的治疗目标,mTOR / PI3K / Akt通路被证明有很高的患病率SCLC的全面的基因组分析的基因变异还在亚洲人口(18]。mTOR / PI3K / Akt通路在癌症的发展过程中起着至关重要的作用,调节细胞生长、增殖和生存19]。据报道这个途径也参与抗放疗和化疗的发展(20.- - - - - -22]。,暴露出这个途径的遗传变异与含铂化疗反应和预后有关在晚期非小细胞肺癌患者23]。在这项研究中,我们进行了pathway-specific分析确定mTOR / PI3K / Akt通路中的多态性可能预测结果的LD SCLC患者接受治疗放化疗。三个单核苷酸多态性miRNA-binding基因在这个途径被确定与这些患者的总生存期有关,和不利的基因型MTOR:rs2536 (T > C)PIK3R1:rs3756668 (> G)被狙击枪组合优化预后价值。据我们所知,这是第一个研究评估的pathway-based效果mTOR / PI3K / Akt通路中的多态性SCLC临床结果。multigenic变体的组合分类这些患者分为三组和风险识别提供了基础LD SCLC患者将受益于化疗。

的MTOR染色体的基因,位于外显子59 1 p36.2编码丝氨酸/苏氨酸激酶和新生的重要下游效应器PI3K / Akt / mTOR的信号通路。此外,MTOR已被确定为一个潜在的目标在SCLC (22]。rs2536大多是经常研究多态性与癌症易感性有关的3′UTR基因。然而,报告文学协会各不相同的。MTORrs2536 TC / CC基因型被报道有一个协会与降低风险在急性淋巴细胞白血病(24),但在前列腺癌的风险增加25),没有在胃和食道癌症协会(26,27]。因此,它是可能的,这种多态性的影响MTOR表达可能是癌症的特定类型。直到现在,还没有出版之间的关系MTOR:rs2536和癌症的结果。在目前的研究中,患者rs2536 TC基因型显示贫困生存比TT基因型。正如前面提出的,绑定microrna - 576 T等位基因被替换下场的microrna - 767 C等位基因的生物信息学预测的web服务器(https://snpinfo.niehs.nih.gov/snpinfo/snpfunc.php)[25]。因此,rs2536 TC基因型是影响的猜测MTOR表达,可能因为它影响microrna的亲和力;然而,MTOR表达非常复杂。这是发现磷酸化MTOR(p-MTOR)是局限阶段中高度表达比extended-stage sclc,甚至更高p-MTOR表达与更好的预后有关(28),与其他癌症(29日,30.]。因此,说明确切的机制需要额外的功能研究。

两个单核苷酸多态性PIK3R1rs12755 (> C)和rs3756668 (> G),也被发现在SCLC与生存相关。类IAPI3K,由p110催化单元和监管单位,由生长因子激活,随后引发下游激酶级联(31日]。PIK3R1编码85 - kd调节亚基,这是必不可少的催化亚基的稳定和表达下调PI3K信号(32]。一些研究表明,多态性PIK3R1与生存相关的膀胱癌和子宫内膜癌33,34]。既不PIK3R1SNP讨论本研究报道。这些PIK3R1snp是隐性的带领下与有利的生存模式。此外,植木等。35]表明,杂合的中断PIK3R1减少p85α50%,增强PI3K信号,而完整的p85损耗α在生成纯合子基因敲除细胞显著减少pi3激酶活性。这可能是表明这些位点的功能效应PIK3R1监管和活动。

mTOR有限的抗肿瘤活性显示在SCLC的反馈重新激活这个途径(36]。双重抑制PI3K和mTOR可以阻止循环,增强治疗效果(18,抑制被证明能提高肿瘤放射敏感性损害DNA损伤修复和肿瘤血管正常化(37,38]。肿瘤活动取决于复杂的信号网络。因此,最近的研究癌症相关的基因变异还也采取了pathway-based方式。在目前的工作,两个snp的结合PIK3R1和MTOR提供了一个更精确的歧视比单个snp。因此,是生理上的这些潜在功能多态性有协同效应。

总而言之,本研究发现三个miRNA-related单核苷酸多态性(MTOR:rs2536 (T > C),PIK3R1:rs3756668 (C >)PIK3R1:rs12755 (> G)) mTOR / PI3K / Akt通路pathway-based则与生存相关的LD SCLC患者接受放化疗。这些预测因素的识别可以帮助患者个体在选择最佳的治疗策略。然而,只有九个功能选择单核苷酸多态性,基于先验知识,在目前的研究中,这意味着一些重要的变化在这个通路可能已经错过了。此外,多个修正这些单核苷酸多态性通过与OS 1000引导样品显示显著的关联,这表明负面结果经过多次修正是由于数量有限的科目,尽管这是最大的研究在SCLC miRNA-SNPs与预后有关。此外,尽管内部验证通过引导,缺乏独立的外部验证来确认我们的发现。因此,额外的大,精心设计的研究,包括分子机制研究,必须确认这些发现。

5。结论

总之,目前的研究发现3 miRNA-related snp mTOR / PI3K / Akt通路作为患者预后的生物标志物limited-disease SCLC治疗放化疗。风险分类合并MTOR:rs2536 (T > C)PIK3R1:rs3756668 (> C)是识别患者可能从治疗中获益。复制在一个大的独立的队列和生物功能的评估必须确认这些发现。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这项工作是由中国国家自然科学基金(没有。81572971)。谭教授的建议鲜明的生物统计学和Lineberger大学综合癌症中心的北卡罗莱纳大学教堂山分校统计分析。

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