维生素D在尿毒症血管钙化的作用

文摘

心血管死亡的风险高出10倍CKD患者(慢性肾病)比那些没有慢性肾病。在CKD患者血管钙化,常见,是一种心血管死亡率的预测。缺乏维生素D, CKD的另一个并发症,与CKD患者血管钙化有关。阻力指标受伤,也许可以肾小球滤过率(GFR)下降,蛋白尿,治疗剂量的维生素D活性形式加剧维生素D缺乏和减少其对心血管系统多效性的影响。补充维生素D对CKD患者提供了一种保护作用在血管钙化的内皮(1)肾素血管紧张素醛固酮系统失活,(2)减轻胰岛素抵抗,(3)降低胆固醇,抑制泡沫细胞和巨噬细胞胆固醇流出,和(4)调节血管再生。动脉钙化,补充维生素D在回归蛋白尿提供辅助作用,逆转肾骨营养不良,和恢复钙化抑制剂。最近,外膜的祖细胞参与血管钙化有关。维生素D在调制外膜的祖细胞可能会提供一个角色。总之,补充维生素D可能提供一个辅助的角色,改善尿毒症血管钙化。

1。介绍

慢性肾脏疾病(CKD),一个复杂的和常见的疾病,有多个并发症严重影响。高出10倍心血管死亡的风险比那些没有CKD CKD患者。这种风险甚至高达100倍高年轻比无慢性肾病(CKD患者1]。渐进估计的肾小球滤过率下降(eGFR)与主要心血管事件的风险增加和全因死亡率2]。此外,血管钙化,常见的慢性肾病患者,是心血管死亡率的预测。血管钙化在CKD涉及两个病态:动脉粥样硬化和动脉硬化3]。CKD患者,钙和磷酸盐代谢失调的诱发血管平滑肌钙化,和慢性肾病并发症,如肾素血管紧张素醛固酮系统(老城)激活或胰岛素抵抗,诱导内皮功能障碍和动脉粥样硬化。在慢性肾病恶化这些病态并存,加剧血管钙化。

缺乏维生素D, CKD的另一个并发症,与CKD患者血管钙化(4]。肾小球滤过率(GFR)下降、蛋白尿或管状障碍加剧缺乏维生素D,减少其对心血管系统多效性的影响。本文评估了维生素D在尿毒症血管钙化的作用。

2。维生素D代谢

在人类皮肤或维生素D合成从饮食中获得。皮肤7-Dehydrocholesterol转化为前维生素D3在暴露于紫外线B辐射。从饮食中维生素D,维生素D2(钙化醇)或动物维生素D3(维生素D3), skin-synthesized维生素D3是相同的。酶维生素D 25-hydroxylase代谢钙化醇,维生素D3在肝脏,并将它们转换成25 (OH) D的25 (OH) D2和25 (OH) D3,分别。25 (OH) D结合维生素D-binding蛋白质(菲律宾)交付给肾脏和肾小球的过滤5]。25 (OH)的交付D-DBP复合近端小管细胞通过megalin受体介导内吞作用[6]。此外,25 (OH) D转化为活性形式,骨化三醇,1 -α通过细胞内DBP3羟化酶和运输;因此,1,25 (OH) 2 D或25 (OH) D重新进入循环。维生素D受体类似物(VDRAs),如骨化三醇,paricalcitol maxacalcitriol,直接作用于船舶(7]。

维生素D对免疫力有多效性的影响,心血管系统,骨骼,胰腺,乳房,甲状旁腺激素(甲状旁腺素)。在CKD患者,维生素D缺乏是普遍的,与整体和心血管死亡率相关。血管钙化是一个关键因素在慢性肾病死亡率和终末期肾病(ESRD)。维生素D补充剂增加CKD患者的生存(8,9]。因此,我们的评论集中在维生素D的影响在CKD患者血管钙化。

3所示。维生素D缺乏在CKD患者:机制(图1)

最近的观察表明,肾脏疾病似乎与高发病率相关的维生素D不足或缺乏10]。冈萨雷斯等人的研究表明,人体内25 -羟维生素D值< 30 ng / mL,认为是正常的下限,在大多数CKD患者(11]。严重的病人proteinuric有最低的值。这些调查显示,几乎所有的继发性甲状旁腺功能亢进发生在CKD的过程中与人体内25 -羟维生素D值< 30 ng / mL。有趣的是,在这个病人组中,有一个积极的关系和1的25 -羟基维生素D浓度,25-dihydroxyvitamin D水平,与正常个体。因此,增加了治疗的25 -羟基维生素D浓度时,人们会预期水平的增加1,25-dihydroxyvitamin D。目前尚不清楚这是一个肾1 -的贡献α羟化酶或1 -α羟化酶extrarenal地点;然而,由于低水平的协会与甲状旁腺功能亢进在CKD的过程中,人体内25 -羟维生素D推荐,CKD患者,如果发现甲状旁腺功能亢进,那么人体内25 -羟维生素D应该测量,如果发现< 30 ng / mL,那么治疗的初始步骤应该试图纠正这种异常,如甲状旁腺功能亢进的控制的第一步。阻力指标受伤,也许可以蛋白尿、肾小球滤过率(GFR)的损失,减少药物剂量的肝细胞色素p450活性维生素D可能的机制诱导缺乏维生素D (12]。

3.1。缺乏维生素D,因为蛋白尿

维生素D缺乏在蛋白尿患者中很常见。在肾病综合症,维生素D缺乏是普遍的,它预测缓解肾病综合症的病例对照研究(13]。患者的蛋白尿,如糖尿病肾病、25 (OH) D的绑定megalin受体是有限的;因此,受体数量减少可供25 (OH) D-DBP再吸收。此外,顺向蛋白尿,近端小管细胞受损;因此,可用megalin受体较少[14]。

3.2。缺乏维生素D,因为肾小球滤过率(GFR)下降

缺乏维生素D的患病率高患者的肾小球滤过率(GFR)受损。受损肾小球滤过率(GFR)是维生素D缺乏的预测(15]。肾小球滤过率(GFR)下降限制了交付25 (OH) D的肾小管。25 (OH) D的减少肾吸收限制骨化三醇的形成。由于肾小球滤过率(GFR)下降,phosphaturic激素纤维母细胞生长因子(FGF) 23日从骨细胞合成。1 - FGF23抑制α羟化酶的活动减少1肾近端小管,25 (OH) 2 d生产和刺激24-hydroxylase生产24日25 (OH) 2 d (16]。FGF23相比,甲状旁腺素,另一个phosphaturic激素,增加了1 -α羟化酶的活动。然而,甲状旁腺素的作用是减少尿毒症毒素和代谢性酸中毒的保留,因为肾小球滤过率(GFR)下降的解偶联的甲状旁腺素受体蛋白质激酶轴(17,18]。克罗索的减少血液中的蛋白质是慢性肾病的早期事件,逐步减少和肾功能的下降。低克罗索部分诱发FGF23阻力,导致初始补偿增加血液FGF23维持体内平衡。FGF23减少维生素D水平的增加,其次是海拔甲状旁腺素。高磷血症是相对较晚的事件在先进CKD [19]。因此我们称之为FGF /甲状旁腺素的杀手,但磷酸作为首席煽动者和维生素d CKD-MBD发展的牺牲品。

3.3。缺乏维生素D,因为阻力指标损伤。也许可以的

肾小管上皮细胞具有1 -α羟化酶,将25 (OH) D转换为1,25 (OH) 2 D, 24-hydroxylase,把25 (OH) D 24日25 (OH) 2 D。血清1,25 (OH) 2 d降低了1 -α羟化酶活性在肾细胞,促进24-hydroxylase基因活动对于提高1,25 (OH) 2 d失活(20.]。慢性肾病发展阻力指标的伤害也许可以除了减少1 -的活性α羟化酶和25-hydroxylase。此外,在尿毒症的老鼠,硫酸吲哚酚调节核因子-κB表达在肾小管细胞,随后激活24-hydroxylase [21,22]。增加24-hydroxylase和减少1 -α羟化酶活动导致显著减少内源性25 (OH) D, 1, 25 (OH) 2 D产品,从而增加他们的衰变。维生素D缺乏的严重程度增加而阻力指标损伤。也许可以的发展

3.4。治疗1,25 (OH)₂D₃使用

在CKD患者继发性甲状旁腺功能亢进(船期),维生素D,特别是维生素D的活性形式,抑制甲状旁腺。Nigwekar等人解决calcidiol不足的问题,没有提到的一个潜在因素是减少肝钙化醇转化为calcidiol,如慢性肾功能衰竭大鼠模型所示(23]。减少的主要差别是次要的,对这些基因的细胞色素P450参与25-hydroxylation亚型的老鼠体内维生素D。此外,机制降低了细胞色素P450活动似乎与继发性甲状旁腺功能亢进有关。这种机制也可以解释穷人获得响应当治疗一些慢性肾病患者1α-hydroxyvitamin D [24]。正常血清生理1,25 (OH) 2 d浓度大约是20 - 30 pg / mL (50 - 75 pmol / L) [25]。治疗剂量的1,25 (OH) 2 d(通常在微克剂量)治疗CKD患者船期是至关重要的。然而,1,25 (OH) 2 D的最终产品是维生素D通路,抑制1 -α羟化酶,并通过反馈抑制25-hydroxylase。治疗剂量的1,25 (OH) 2 D可能下调25 (OH) D水平,从而减少25 (OH) D的可用性在extrarenal组织和器官,增加25 (OH) D缺乏症(26]。

4所示。CKD的心血管钙化的机制

血管钙化是CKD动脉疾病的一个重要特征,可以通过调节影响心血管死亡率动脉硬化(动脉硬化)和动脉粥样硬化。根据解剖部位,血管钙化可分为三类:动脉粥样硬化,动脉硬化和心脏瓣膜钙化。在慢性肾病的进展,动脉粥样硬化和动脉硬化发生同时由于甲状旁腺功能亢进的混合效果,肾骨营养不良、代谢综合征、高血压、尿毒症毒素潴留,转换外膜的祖细胞。下面是机制。

4.1。传统观念在CKD血管钙化的机制:内皮(27]

动脉粥样硬化是动脉血管内膜层。Lipid-laden斑块内膜层是动脉粥样硬化的标志,和粥样斑主要是由巨噬细胞低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯高的水平。除了血脂异常、氧化应激和慢性炎症导致内皮功能障碍,进而引起动脉粥样硬化。保存在糖尿病患者肾功能,微蛋白尿,内皮功能障碍的一个指标,预测冠状动脉钙化的存在和发展28,29日]。氧化应激诱导内皮功能障碍。氧化应激引发的风险因素是导致内皮切应力改变,如老城醛固酮在糖尿病、激活和反渗透法和慢性炎症加剧胰岛素抵抗和代谢综合征(30.,31日]。与肾功能恶化,硫酸吲哚酚的累积损伤的内皮细胞增强单核细胞粘附,从而增加内皮细胞氧化应激诱导炎性细胞因子,刺激和抑制内皮祖细胞相关新血管形成(32]。在早期慢性肾病,磷酸氢钙平衡的失调影响内皮损伤和随后的内皮功能障碍。然而,endothelial-derived放松因素的破坏可能信号动脉粥样硬化的早期阶段。高脂血症,高血压,代谢综合征,蛋白结合的尿毒症毒素(硫酸indoxy /硫酸p-cresol),和CKD内皮损伤的主要原因,部分是通过增加炎症和氧化应激。玩家主要细胞内皮细胞(或瓣膜间质细胞;维克)、白细胞和内膜的平滑肌细胞(SMC)。局灶性钙化是由于动脉粥样硬化斑块中主动(成骨的)和被动(细胞坏死)过程。钙化血管/阀门的表型骨细胞可能分泌Wnt抑制剂,可能反击抑制骨形成。

4.2。骨代谢和血管钙化33]

慢性肾病恶化导致CKD患者骨骼活力低于正常人。因此,低骨CKD的营业额是一个天生的特性。高血清甲状旁腺素水平刺激懒洋洋的骨细胞,导致说骨疾病,与相对骨吸收大于骨形成的特点(34]。高骨转换状态在船期可以诱导骨脱钙的增加,从而增加钙和无机磷酸盐从骨骼释放到血液循环。大多数CKD患者开发高甲状旁腺素水平在慢性肾病的第三阶段。患者可能存在突出的软组织钙化和/或血管澄清(35]。在低或高骨代谢、血清钙和磷酸盐浓度增加和过度钙和磷酸盐沉淀在血管36- - - - - -38]。过度治疗的慢性肾病患者Ca-salts VDRA,铝,或甲状旁腺切除术可能导致他们发展低流动率骨科疾病和低血清甲状旁腺素的水平。低患者骨代谢状态,减少骨钙和磷酸无机矿化使得它难以进入骨头,导致增加血清钙和无机磷酸盐。因此,患者可能会出现突出的血管钙化。高和低骨代谢障碍的特点是一个相对更高程度的骨吸收超过骨形成,这可能导致血清钙和无机磷酸盐水平升高,并加重血管钙化、骨化。因此,纠正骨骼的高或低营业额状况对减轻血管钙化是至关重要的。

4.3。甲状旁腺素和血管钙化

FGF23高程的增加25 (OH) D的降解增强24-hydroxylase和抑制1 -的活性α羟化酶。克罗索从远端肾小管的表达降低与减少25 (OH) D。此外,硫酸吲哚酚预防甲状旁腺的calcitriol-induced抑制细胞增殖。甲状旁腺素作用于甲状旁腺素受体对成骨细胞和驱动器造血stem-progenitor细胞的增殖(公司)在骨髓中直接39)或通过粒细胞集落刺激因子的刺激,因此,通过成骨细胞损失和减少CXCL12表达的细胞在利基市场,促进公司轮回进入血管鼻窦[40,41]。CD34循环祖细胞和CD34多血管内皮生长因子receptor-2-positive内皮祖细胞与血管钙化,加重内皮功能障碍(42]。以前,平滑肌细胞,间充质干细胞,并对被认为是异位的主要前体chondrogenic细胞钙化血管。在最近的研究中,内皮细胞已被证明参与组织钙化通过提供osteochondrogenic细胞通过endothelial-to-mesenchymal过渡。最近的动物研究显示甲状旁腺素升高诱发内皮chondrogenic过渡在主动脉内皮细胞(43]。它还表明,cinacalcet改善尿毒症通过抑制大鼠的主动脉钙化endothelial-to-mesenchymal过渡(44]。这些数据显示高甲状旁腺素水平可能导致内膜的发展(内皮)钙化(动脉粥样硬化)以外的磷酸盐引起内侧层钙化。

4.4。高磷血症和血管钙化

在早期慢性肾病、补偿机制由FGF23 phosphaturia保持在一个足够的水平。随着肾功能障碍、磷酸保留诱发补偿phosphaturic激素FGF23和甲状旁腺素的高程。磷酸保留早期慢性肾病过程中发生,并导致船期的起源(45]。与calciphylaxis透析病人,高磷血症和钙×磷酸盐产品,但不是甲状旁腺素,被认为是危险因素的病例对照研究(46,47]。高磷血症刺激内皮细胞释放微粒子,降低膜联蛋白的分泌,减少血管生成,增加活性氧的产生,并增强炎症,导致细胞凋亡的内皮细胞48]。血清磷酸影响内皮反应;无机磷酸盐诱发内皮功能障碍通过产生氧化应激,减少一氧化氮产量,通过更高的级比硫酸吲哚酚(49]。在CKD,矿物质代谢异常,主要是高磷血症和高钙血症,促进骨生成的活动过程的进展在血管平滑肌细胞(VSMC)导致动脉硬化钙化。VSMCs培养更高的磷浓度表达基因标记成骨细胞和诱导钙化的细胞外组织和osteochondrogenesis [50]。高磷血症起着重要的作用在血管钙化的发展。

4.5。FGF23 /克罗索和血管钙化

FGF23,由骨细胞分泌,引起左心室肥大。然而,研究报告直接影响FGF-23和克罗索血管钙化。最近的临床和观测数据表明,FGF23与心血管死亡率以及亚临床心血管病理指标如左心室肥厚,血管钙化,内皮功能障碍(51]。的病人在不同的慢性肾病阶段,等离子体FGF23血管钙化是一个独立的生物标志物(52]。在观察研究中,FGF-23看似施加一个anticalcification效果。FGF23-knockout老鼠显示严重血管钙化除了高磷血症。FGF23突变与异位钙化(53]。然而,在动物研究中,这些结果说明FGF23-klotho信号不在在小鼠动脉和血管反应是影响FGF23治疗(54]。然而,当FGF23已经封锁的影响与单克隆抗体anti-FGF23 CKD的实验动物模型,即使甲状旁腺功能亢进是更好的控制,最终的结果是一个净增加动物死亡率(55),这些数据蒙上了些许阴影假定的FGF23直接致病效应。在终末期肾病,克罗索的差别通过进一步对这些受损的补偿机制促进osteochondrocytic分化VSMCs磷酸通过囤积和转录因子增加。另一方面,克罗索蛋白质表达VSMCs抑制osteochondrocytic分化与磷吸收的抑制作用。肾和血管克罗索防止VSMCs血管钙化。klotho-deficient船只,缺乏与血管钙化有关,它介导FGF23的阻力56]。从上面的证据之间的交互FGF23和克罗索血管钙化需要进一步调查。

4.6。减少钙化抑制剂和血管钙化

肾功能障碍减少内源性钙化抑制剂,如fetuin-A矩阵γ-carboxyglutamic酸性蛋白(MGP)、焦磷酸盐、osteoprotegerin和骨形态形成蛋白。Fetuin-A,肝脏分泌蛋白,是一种重要的抑制剂extraskeletal钙化,对其采取行动抑制新创的形成和沉淀磷酸钙(57]。低fetuin-A浓度与冠状动脉钙化评分高的患者进行高清(58]。Fetuin-A在肝脏合成负急性期蛋白质。低fetuin-A反映出营养不良的病人进行高清,低血清fetuin-A与更严重的血管钙化和随后的心血管死亡率(22]。MGP,合成了VSMCs [59),观察正常组织之间的接口和矿化病变钙化的动脉在CKD患者或糖尿病。焦磷酸,降解骨衬里细胞碱性磷酸酶,作为血管钙化的抑制剂。酮糖耐碱性磷酸酶退化,它有助于改善钙化。然而,增加血清iPTH后降低血清钙浓度(27,60,61年]。研究报告说,维生素K-dependent羧化作用的谷氨酸残基是强制性的MGP螯合矿物质和抑制钙化的能力(62年]。在老鼠、尿毒症损害维生素K回收通过减少γ羧化酶活性(63年]。病人接受维护高清,低维生素K是常见的,因为低蛋白质摄入量和高能源浪费;维生素K拮抗剂,如华法林,同动脉钙化(紧密相关64年- - - - - -66年]。接触维生素K拮抗剂已被公认为预测血管钙化的病人接受维护高清(23,67年]。

4.7。外膜细胞和血管钙化

间充质干细胞的细胞存在于血管壁,特别是外膜的内层。内膜的损伤后,内膜的内皮祖细胞存在于reendothelialization区域。Submural肌肉祖细胞迅速提供替代侮辱后,根据由外向内的范式中模(68年]。可溶性介质释放外膜祖巨噬细胞,如TGF -β血小板源生长因子,激活声波刺猬(Hh)信号,随后通过Gli1平滑肌smc的变换。血管周的Gli1⁺祖细胞是关键贡献者创伤性器官纤维化(69年]。Gli1⁺细胞位于动脉动脉外膜是VSMCs的祖细胞,导致neointima形成和股动脉急性损伤后修复。Gli1⁺细胞外膜的祖细胞至关重要在急性和慢性损伤后血管重建(70年]。因此,Gli1⁺周皮细胞发挥重要作用在CKD的血管钙化。

5。补充维生素D在慢性肾病治疗对血管钙化的影响(表1)

除了维生素因过度使用VDRAs D-dependent血管钙化,维生素D缺乏与血管钙化慢性肾病。正常的血液中25 (OH) D水平是30 - 80 ng / mL (75 - 200 nmol / L)。虽然尚未达成一致的结论,大多数专业人士都报道水平的20 - 30 ng / mL (50 - 75 nmol / L),缺乏维生素D (4]。维生素D补充剂通常规定水平低于30 ng / mL (75 nmol / L) CKD患者;维生素D缺乏与这些患者的死亡率更高。尽管血清25 (OH) D的截断值和血管钙化仍然是有争议的,维生素D缺乏与CKD患者血管钙化有关。在尿毒症血管钙化,低血清25 (OH) D水平与CKD患者更严重钙化(71年]。罗等人报道,CKD患者没有接受高清,血清25 (OH) D水平低于20 ng / mL增加动脉硬化(72年]。ESRD患者,25 (OH) D冠状动脉钙化的严重程度负相关,和较低的血清25 (OH) D水平与主动脉脉冲速度(59]。在动物研究中,缺乏维生素D加速血管钙化和动脉粥样硬化,血管(独立的低密度脂蛋白受体的表达73年]。LDL-knockout老鼠,低维生素D的食物刺激成骨的smc的表达(74年]。在尿毒症血管钙化与缺乏维生素D,维生素D补充剂产生一种保护作用。

5.1。维生素D补充剂的内皮功能障碍

正如在前一节中提到的,多种因素影响内皮功能在早期慢性肾病。船舶在内皮细胞的表达仍然是有争议的;因此,我们讨论维生素D对激素释放的影响。

5.1.1。老城失活

维生素D缺乏系统性和有关intrarenal老城激活后在人类注入血管紧张素ⅱ(16]。维生素D类似物或内源性维生素D补充剂除了老城封锁代理已报告对添加剂的影响减少蛋白尿(75年]。活性维生素D会使肾素通过抑制肾素基因转录表达(76年];它能减少尿血管紧张肽原和intrarenal老城封锁[77年]。这些观察表明,维生素D补充剂降低老城的激活系统CKD患者,有或没有血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂。

5.1.2中。降低胆固醇,抑制泡沫细胞和巨噬细胞胆固醇流出

船舶的激活1,25 (OH) 2 d降低肝脏和血清胆固醇水平,因为船舶抑制小异质二聚体合作伙伴的表达和激活的胆固醇7 -α羟化酶(CYP7A1)。CYP7A1病原反应酶的胆汁和降低血清胆固醇浓度(78年,79年]。氧化低密度脂蛋白胆固醇保持血管壁是有害的免疫细胞的活化,从而减少胆固醇流出和释放促炎细胞因子(80年]。单核细胞分化成巨噬细胞M1干扰素-γ与高内皮压力和动脉粥样硬化斑块的形成。哦等人报道,糖尿病患者,巨噬细胞孵育1,25 (Oh) 2 d抑制泡沫细胞的形成通过减少乙酰化或氧化低密度脂蛋白胆固醇吸收81年]。里克•等人报道,单核细胞在糖尿病患者往往区分M2巨噬细胞在孵化,25 (OH)₂维生素D₃和内质网压力缓解82年]。维生素D补充剂降低高血压和动脉粥样硬化小鼠的变化(83年]。因此,维生素D有助于减少粥样斑的形成和动脉粥样硬化改变。

5.1.3。血管再生

1,25 (OH) 2 d直接影响VSMC通过论述再生。Wu-Wong等人报道,维生素D表达下调血栓性分子从VSMCs人类主动脉细胞培养。1,25 (OH) 2 d改性的血管张力调节一氧化氮释放VSMCs [84年]。营养补充维生素D提供循环CD45-negative和CD117、干细胞antigen-1 -,和胎儿肝脏激酶1阳性血管生成髓细胞,这被认为是促进血管再生。1,25 (OH) 2 d促进reendothelialization在受伤的内皮细胞通过增加基质细胞衍生因子,与导航相关的血管生成髓细胞(85年]。然而,祖细胞的血管生成之间的交互和补充维生素D应该调节血管再生的影响内皮细胞之间的交互和VSMCs。

5.2。维生素D补充剂动脉钙化:机制

5.2.1。应用肾骨营养不良

在说骨病,甲状旁腺素抑制取决于积极或营养补充维生素D。活性维生素D抑制甲状旁腺素的主要细胞,和一些衍生品通过抗炎作用[减少血管钙化86年]。然而,高钙血症和高磷血症是常见的,他们进一步与血管钙化。维生素D的衍生品,如paricalcitol,与高钙血症和高磷血症的发生率减少和降低血管钙化的程度86年,87年]。CKD患者营养维生素D抑制甲状旁腺素(88年,89年),与血钙过多的发生率低于活性维生素D。维生素D营养转化为1,25 (OH) 2 D甲状旁腺通过自分泌或旁分泌机制,它结合24-hydroxylase避免1,25 (OH) 2 D退化(90年]。在较低的人员流动率疾病,类似维生素D和维生素D的营养减少血管钙化。马修等人报道,在老鼠衰弱的骨骼疾病,维生素D类似物恢复成骨细胞活动,增加了骨样的体积,减少血管内钙积累(91年]。在生理浓度,成骨细胞被激活并加速骨形成。Eldecalcitol [1α,25-dihydroxy-2β——(3-hydroxypropyloxy)维生素D3)是一个模拟的1α,25-dihydroxyvitamin D3 (1,25 (OH) 2 D3],轴承hydroxypropyloxy残留在2β的位置。在临床前研究中,eldecalcitol抑制骨吸收在更大程度上比alfacalcidol但也有类似的影响骨形成和钙代谢,导致更大的骨矿物质密度增加切除卵巢的老鼠(92年]。因为eldecalcitol刺激肠内钙的吸收,改善钙平衡除了骨骼的影响,结合开出抗再吸收剂的治疗可以显示效果比本地补充维生素D和钙在预防骨折患者的高骨营业额骨疾病。此外,在治疗期间,患者应该保持负extraosseous钙平衡和最小化总正钙平衡。

进一步的研究是必要的澄清这些问题。钙和磷酸盐的浓度控制、血管钙化可以控制纠正肾骨营养不良。

5.2.2。恢复钙化抑制剂

补充维生素D模拟有助于恢复血管钙化抑制剂。汉森等人报道,fetuin-A显著增加患者接受高清接收alfacalcidol而不是paricalcitol [93年]。此外,在动脉的慢性肾病患者,VDRAs恢复克罗索的mRNA的表达。本地恢复克罗索逆转anticalcifying FGF23效应(56]。此外,VDRAs骨桥蛋白的表达增加小鼠主动脉细胞尿毒症(94年]。Cianciolo等人报道,VDRAs降低了内皮祖细胞的骨钙素的表达,这是一个钙化启动子(95年]。因此,维生素D可能恢复钙化抑制剂尿毒症患者和减轻血管钙化。

从内皮功能障碍的角度和动脉钙化在肾小球滤过率(GFR)下降,维生素D补充剂应提供防止血管钙化。

5.3。维生素D补充剂对血管祖细胞的影响:维生素D /声波刺猬信号和Gli1 +细胞在血管钙化的CKD(图2)

研究使用人工培养的角质细胞主要有报道,1,25 (OH)₂-dihydroxyvitamin D₃抑制细胞周期蛋白D1和Gli1。封锁VDR siRNA导致角质细胞的增生,增加表达的细胞周期蛋白D1和Gli1 [96年]。小鼠乳腺癌细胞系,船舶监管特定的微rna和Hh通路抑制剂SuFu分泌,抑制乳腺癌细胞增殖(97年]。Hh信号中扮演着重要的角色在组织分化胚胎发生和维护在某些成年组织干细胞的数量。相声Hh信号之间的潜在机制和calcitriol-VDR信号表明合作作用在多个阶段的人类发展和疾病(98年]。最常见的目标与Hh通路相关Gli1控制多个基因的表达水平与Hh信号、细胞周期进展,细胞粘附和细胞凋亡99年]。这些研究表明,缺乏维生素D有助于通过增加血管钙化Gli1表达在慢性肾病。

6。维生素D补充剂对血管钙化:临床证据

缺乏维生素D是常见的慢性肾病和与血管钙化;因此,补充维生素D。在早期慢性肾病肾小球滤过率(GFR)保存,补充维生素D添加剂降低血压的影响,在不影响钙或磷酸浓度。临床研究报道一个antiproteinuric补充维生素D的效果。有效控制糖补充结果通过逆转胰岛素抵抗。在先进的CKD、活性维生素D提供了控制甲状旁腺素。此外,回顾性研究心血管死亡率降低患者接受维护高清接收活性维生素D补充剂(87年,One hundred.,101年]。因此,充足的维生素D补充剂有被用作心血管代理。

由于其潜在的心血管保护作用,维生素D被使用在几个临床试验。2008年启动的重要研究报告的影响VDRAs CKD患者。此外,24周paricalcitol用量1 - 2μ克/天缓解糖尿病肾病患者蛋白尿。血清碱性磷酸酶和完整的甲状旁腺素减少病人接受paricalcitol [102年]。Thethi等人报道,糖尿病患者有表皮生长因子受体15至59岁mL / min / 1.73米²,每天补充paricalcitol没有改善肱动脉血流介导扩张或nitroglycerine-mediated扩张103年]。在最近的两个双盲相关(第一和歌剧研究)nondialysis CKD阶段3 - 5 (paricalcitol)活性维生素D的患者没能证明的改善临床心脏的结果,但做演示的风险增加血钙过多(104年,105年]。维生素D活性类似物,尤其是非选择性的形式,与高钙血症和高磷血症有关,因为直接影响肠道吸收的钙和磷酸盐。

维生素D活性维生素D或类似物相比,营养维生素D与血钙过多的发生率较低(106年,107年),它作为extrarenal 1 -基质α羟化酶。维生素d3 25000 IU的剂量每2周是有效的,没有诱导高钙血症和高磷血症患者进行高清(107年]。营养补充维生素D,六个月的口服维生素d3治疗给成年人(年龄:)长期维护透析患者维生素D不足。维生素d3替换没有证明的风险增加血钙过多(108年]。在心血管疾病的研究在年轻的成年人与儿童(ESRD)的发病柏林儿科医生布莱士et al。109年]指出有趣的差异非常相似的一项研究报道了海德堡(4]:冠状动脉钙化的患病率(10 92%)和心脏瓣膜钙化(0 32%)很低在柏林的研究(更多使用维生素d3)比在海德堡(不使用维生素d3),而评估的技术相当。这些发现表明,营养补充维生素d可以预防血管钙化的发展(110年]。值得注意的是,高和低维生素D水平与血管钙化有关,与过多或不足的外源性补充维生素D在体内与血管钙化和人类研究111年]。Assimon等人报道,维生素d2的血浆浓度降低粘附分子在病人接受高清112年]。几个临床试验分析了营养维生素D的影响对CKD患者和迹象。休伊特et al。113年)报道,维生素d3管理ESRD患者超过6个月减少tartrate-resistant酸phosphatase-5b但不是脉搏波速度。Kidir等人报道,维生素d3改善动脉舒张功能在接受透析的患者108年]。自从在CKD血管钙化的机制很复杂,早期使用营养维生素d在CKD可能有用尽管其疗效仍未经证实。

7所示。本机维生素D补充剂对CKD患者:补充的时机和剂量

7.1。CKD以来检查血清25 (OH) D水平阶段3

在正常的肾功能,高或低血清25 (OH) D水平不充分影响1、25 (OH)₂D水平。然而,在先进的肾脏疾病(肾小球滤过率(GFR) < 25毫升/分钟),血清25 (OH) D, 1, 25 (OH)₂D水平表现出良好的人际关系,因为减少25 (OH) D可以转化成其bioactivated形式1、25 (OH)₂由残余肾1 - Dα在CKD羟化酶。更高的生理可以上调血清25 (OH) D水平1,25 (OH)₂D水平CKD患者(114年]。因此,最适当的时间起始治疗将阶段3 - 4 CKD血清25 (OH) D水平较低。定期检查血清25 (OH) D水平将是足够的治疗策略。

7.2。本机维生素D在CKD的优势

与活性维生素D(骨化三醇)相比,25-hydroxy维生素D(骨化二醇)血浆半衰期更长和更少的力量,用更少的影响血钙过多;因此,它已成为一个重要的维生素D更换代理CKD患者。以前口服维生素D3和骨化二醇的药物动力学的研究表明,骨化二醇每日,每周或作为一个单独的丸大约是强2 - 3倍的增加等离子体25 (OH) D3浓度比维生素D3 (36]。最近,modified-release口服骨化二醇的制定旨在逐步提高血清浓度降到最低的感应CYP24(特别是异化的细胞色素p - 450酶维生素D及其代谢物)和被发现更有效地减少iPTH继发性甲状旁腺功能亢进患者(115年]。

本机补充维生素D预防早期慢性肾病继发性甲状旁腺功能亢进;发达CKD KDOQI表明它的使用是没有好处,因为缺乏1 -α在肾脏羟化酶(116年]。然而,另一项研究表明,1,25 (OH) 2 D含量增加与本地维生素D补充后在血液透析患者和建议有足够的extrarenal 1 -α羟化酶活动产生血清1,25 (OH) 2 d (ESRD(即使在117年]。我们还表明,维生素d3,结合paricalcitol,分析降低iPTH水平相当数量的HD患者船期。一剂5000 IU维生素D3可以维护/周血清25 (OH) D3水平超过30 ng / dL早在8周后开始补充(118年]。本机的联合治疗维生素D和活性维生素D补充剂有高钙血症和高磷血症的副作用更少,能有效地改善骨质量。衰弱的患者骨骼紊乱(低骨营业额),成骨细胞和破骨细胞的生存能力很低。提供本地维生素D或间歇性甲状旁腺素补充剂可能拯救成骨细胞的功能,改善骨代谢,促进骨骼健康。

7.3。本机CKD患者维生素D的剂量

公共卫生当局负责确保每日600 - 800国际单位的维生素D摄入量一般人群(有限或没有阳光照射的情况下)。在病人护理方面,维生素D的antifracture影响已经记录每日剂量的维生素D 800 - 2000国际单位,而每天4000国际单位的维生素D剂量(甚至可能10000 IU)被认为是安全的对于急性毒性作用导致血钙过多维生素D (4]。

维生素D补充25-OHD浓度维持在20 - 30 ng / mL或更高(但< 50 ng / mL)有或没有VDRA疗法是便宜,出现安全,和患者可能有更多的健康效益> 3期CKD [119年]。每天600 - 800国际单位的维生素D摄入量CKD患者不建议高甲状旁腺素水平。在CKD甲状旁腺素水平高,每日最低剂量的2000国际单位的维生素D3(相当于14000 IU /周)可能需要实现血清25 (OH) D浓度> 30 ng / mL [120年]。

8。结论

缺乏维生素D是常见的慢性肾病患者的肾小球滤过率(GFR)下降,肾小管功能障碍和蛋白尿。与慢性肾病进展,多种因素加剧血管钙化,包括维生素D缺乏。VDRAs或营养补充维生素D促进维生素的减轻D-dependent或维生素D-independent血管钙化。非选择性VDRAs可能会增加血管钙化诱导高磷血症和高钙血症。营养补充维生素D可能提供一个辅助的角色,改善尿毒症血管钙化。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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