文摘
在早产儿中,失败或延迟自发开放性动脉导管关闭(DA),导致动脉导管未闭的状态(PDA),代表了一个重要的问题。长期的PDA可以与几个短期和长期并发症。尽管经过多年的研究和临床经验在PDA管理,未解决的问题不同中心的治疗和临床实践的异质性依然存在,特别是关于干预的时机和方式。如今,最合理的策略似乎只保留治疗血液流动显著的PDA。一线治疗是医学,布洛芬,相关的一些副作用,尤其是肾毒性,药物的选择。管理口服或静脉注射扑热息痛(对乙酰氨基酚)最近获得关注,出现有效的传统非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)在掌上电脑关闭,毒性较低。研究结果分析综述主要支持扑热息痛功效在导管关闭,和瞬态变化无常的低海拔肝酶报道的副作用。然而,需要更多的研究来确认是否这治疗显示了一个真正的安全性并评估其长期的结果,在考虑扑热息痛在PDA作为首选药物治疗。
1。介绍
开放性动脉导管(DA)是血管通信连接肺动脉和主动脉和代表一个产前生活循环的基本分流术(1,2]。
表达“专利DA”描述了生理或病理的情况下打开哒,我们将考虑综述与PDA的缩写”。“条件”专利达”和“持久DA”往往混淆,表示相同的一般表达式”PDA,“即使他们不同的形态,临床效果,和管理(1,3,4]。在健康足月新生儿DA通常经历功能关闭24至72小时的生活(5,6),深受PaO2产后水平较高,从新生儿胎盘循环,增加肺部流,减少前列腺素E2 (PGE2)当地受体数量(7,8),减少PGE2血管舒张效应达(9- - - - - -11]。
PGE2对血管平滑肌松弛的影响结果维护导管通畅,通过激活腺苷酸环化酶,导致营地的增加,通过与g蛋白受体(12,13]。
解剖关闭DA通常是在几周内完成(9),通过进化进入结构称为动脉韧带(14]。
有几个原因,包括持续高水平的早产儿循环PGE2,自发DA通常关闭失败或延迟在这样的病人,这条件与各种相关和严重的短期和长期并发症(2,6]。
根据胎儿和新生儿Benitz和委员会(6),第四天生命的PDA与孕龄坚持大约10%的婴儿(GA) 30至37周,80%的25 - 28周之间的GA和90%的早产出生在24周的GA。产后7天的生命与PDA在这些团体的婴儿比例将降低,分别为2%,65%,87%。
根据相同的评论,DA在73%的婴儿会自发地接近超过28周的GA和94%的婴儿出生体重(BW)大于1000克(6]。
很少有研究PDA自发关闭在较低的新生儿GA和BW,或在婴儿呼吸窘迫综合征(RDS),因为一个PDA治疗通常这些类别的患者进行关闭。在随机试验中比较预防性吲哚美辛和安慰剂,后备治疗PDA没有临床疗效的发展在500年至999年间50%的婴儿的BW克(6]。
PDA在产后早期生命的自发关闭ELBW婴儿的35%和70%的婴儿与GA大于28周的前瞻性研究已经证明了科赫et al。15];在另一项研究中,75%的婴儿与GA不到27周PDA自发放电时刻显示导管关闭在生命的第一年(5,16]。
PDA的长期条件在早产儿可以关联到重要的并发症,如严重的RDS,长期需要辅助通风、肺出血、支气管肺的发育不良(BDP) (17),坏死性小肠结肠炎(NEC),肾功能损害,脑室内出血(IVH)、室周的脑栓塞(PLV),脑瘫,或死亡1,14,18- - - - - -22]。
这些条件取决于通过PDA左右分流量的大小,由PDA维度之间的平衡和动脉阻力下降肺圆在凌晨产后生活和导致肺hyperflow和肺充血和水肿的发展。如果这种情况持续下去,会发生呼吸功能的恶化。这种“导管偷”的影响体循环导致心输出量增加,减少面临的机制,允许产后系统性抗性上升时期。这种情况可以导致重要器官灌注障碍,如大脑、肾脏和肠道6,9]。
防止此类并发症,DA闭包的做法是普遍的,它首先执行药物,但药物的失败或禁忌,手术结扎(18]。
尽管PDA管理多年的研究和临床经验,对其评价和治疗许多未解决的问题,在不同的中心与顺向异质性的临床实践,仍然存在,特别是关于干预的时机和方式。事实上,可用的策略不同预防性治疗早期或延迟治疗(6,23]。
最近的研究,然而,不推荐预防non-hemodynamically重要的掌上电脑,因为它使婴儿消炎痛、布洛芬的副作用,没有实质性的短期或长期的好处(1,12,14]。最合理的策略似乎是,如今,只保留治疗血液流动显著的PDA (hsPDA) [5,24]。
为了这个目的,一线治疗是医学和非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)是药物的选择,防止花生四烯酸转化为前列腺素通过抑制环氧合酶(COX),在现有的亚型COX-1(本构)和COX - 2(诱导)18,23,25]。减少前列腺素水平会导致DA肌肉壁收缩通过导管血管滋养管的缺氧和顺向局部血管生成,血管内膜组织的形成,和细胞凋亡。这些机制,结合血小板招聘和激活,导致阻塞和纤维化的过程,因此,解剖导管关闭(26- - - - - -30.]。
2。生化标记物的掌上电脑
许多生化标记与PDA如b型利钠肽(BNP)、氨基末端b型利钠肽的段(中位数水平以上病人)和心肌肌钙蛋白T (cTnT)的水平提高的hsPDA右向左分流,并有助于疾病分期和管理(5,12]。BNP水平上升可能代表一个补偿性利尿剂机制面临的心脏前负荷增加引起的高醛甾酮症条件后肾低灌注和激活肾素-血管紧张素系统。
El Kuffash et al。31日)和Czernik et al。32]也评估尿proBNP PDA作为一种简单而无创指标,成为高通风新生儿nonresponders治疗;根据Vettukattil [33]尿NT-proBNP-to-creatinine比率可能与医疗有关的反应。
然而,并不是所有作者同意这些结果。Rostas和麦克弗森34确认,法国巴黎银行和中位数水平以上病人不有效和非常有用的生物标志物东方PDA疗法。
一些研究也指出一个系统性炎症的作用,从而改善COX-1活动和产生PGE2,导管明显维护(35,36];这个炎症通路也会起到负面作用影响药物治疗反应(37,38]。
从这个角度看,希尔曼等。35)执行第一项研究(在一个样本的132新生儿),调查灵敏度高c反应蛋白(CRP)水平,作为低级炎症的标志(39),检测的水平明显高于这个中介的病人诊断为PDA (35];先后Meinarde et al。40检测到相同的结果分析了88新生儿。
这些发现,在小样本的患者,发现虽然关注的可能影响炎症条件对PDA,也发生在产前的生活(如绒毛膜羊膜炎)(35,36]。
而且,这种系统性炎症状态也可以确定高氧化应激在PDA患者发现[35,41]。事实上,据一些研究表明,活性氧代谢产物似乎参与导管关闭监管和它也假设非甾体抗炎药在PDA闭包的活动也可以部分由活性物种的能力和减少氧化应激(28,42- - - - - -44]。
在拉特的研究等。45),与hsPDA早产,可怜的抗氧化状态出生后48小时内已经证明通过检测低水平的超氧化物歧化酶(SOD)、尿过氧化氢酶,血浆和尿8-isoPGF2a,在尿路损伤前列腺素E2,血浆和尿凝血恶烷B2, PDA药理治疗后血浆SOD (45]。还需要进一步的研究来建立正确的关系炎症,氧化应激,PDA和评估是否有可能是这种情况的可能角色相关的介质在预测PDA或监视关闭治疗的疗效。
代谢组学分析也揭示了一个有前途的PDA技术在诊断和治疗;事实上,其他提到的不同的介质,它似乎有奇异能力检测,在出生时,只有通过核磁共振评估的第一个尿样,持久的连续条件明显DA在3 - 4天而不是自发的关闭也可以预测准确的个人反应治疗。此外,发现表达不同的代谢反应和nonresponders布洛芬治疗之间的关系。这些有趣的发现,虽然在小早产组,已经被研究的初步结果证明范诺et al。46)和名卡斯特尔Minana et al。47]。
进一步的研究将有助于充分理解应用代谢组学领域整体的标记。
3所示。PDA治疗
3.1。吲哚美辛
在非选择性COX抑制剂,静脉注射(iv)吲哚美辛是第一个药物用于治疗PDA,呈现一个闭包约70 - 85%的速度没有任何其他短期利益(26]。吲哚美辛以来在PDA作为预防管理,它已被证明会降低脑室内出血的发病率(IVH≥30%的三年级)和严重肺出血35%,症状PDA的发展,和结扎手术的必要性1,14,33,48- - - - - -52),没有对死亡率的影响或长期神经发育的结果(14]。
代替之前的证据,最近的准双队列研究Liebowitz和克莱曼53),发表在2017年指出的保护作用预防BDP的开发吲哚美辛和死亡,而不是延迟治疗PDA(产后7天之后)非常不成熟的新生儿。
然而,对于高血管收缩的力量,这种药物与一些副作用如有关肾功能损害到急性或慢性肾功能衰竭,少尿、蛋白尿、高钾血症(23),脑白质损伤,NEC,肠穿孔(特别是当coadministered与糖皮质激素),和血小板功能障碍(2,54]。
肾的副作用是最频繁报道和少尿通常是可逆的最后后48小时内药物管理局(23]。
3.2。布洛芬
认识到这些吲哚美辛相关副作用,布洛芬随后介绍了临床实践中,口服或静脉注射的方式;每门课程的标准剂量的治疗由10毫克/公斤/剂量/天的第一天后跟两个后续治疗剂量的5毫克/公斤/剂量/天2°和3°天33]。
布洛芬和吲哚美辛的作用机制和疗效PDA关闭(成功率70 - 85%)26),但其较低的血管收缩剂效应导致减少对微循环的影响和顺向肾功能的损害小;这种差异可能部分取决于优惠消炎痛对COX-1代替cox - 2的影响,还通过其他的机制不完全是已知的(55,56]。
然而,布洛芬不是没有其他明显的副作用,如肺动脉高压和高胆红素血6,9,14]。
现在代表hsPDA治疗的首选药物,但不建议在预防由于缺乏功效降低脑室内出血发病率,与吲哚美辛(1,48,49]。
最近的一项随机试验的Demir et al。57),发表在2017年1月,评估了布洛芬intrarectal的管理方式,成为有效的口头方式与hsPDA出生新生儿。两组治疗后,作者展示了更高水平的半胱氨酸蛋白酶抑制物c,肾小球滤过的生物标志物可以显示肾毒性,指示密切临床观察的必要性特别是肾功能受损的患者。
更高剂量的布洛芬可以改善关闭率,特别是使用一个疗程20-10-10毫克/公斤/剂量标准剂量后失败,但是这种药物疗法的潜在副作用仍然必须澄清(14,48]。尽管一些研究表明高剂量治疗的安全(58),El-Mashad et al。55)推荐低剂量的布洛芬,管理潜在的抑制作用肝glucuronidation胆红素和白蛋白结合亲和力高,可增加胆红素脑病的风险(59,60]。
其他研究显示主要增加半胱氨酸蛋白酶抑制物c水平高剂量方案代替标准剂量(14,48]。
药物反应可以在不同的个体不同,众所周知从药物基因组学。它是当前实践管理相同的布洛芬剂量不同GA的新生儿及产后年龄,这可能导致一个悖论从药代动力学和药效学角度;然而,应该考虑其他因素,如两个不同的布洛芬对映体的存在(S - 25和R-ibuprofen半衰期和10小时,resp)和遗传多态性的存在,可以确定不同的临床和副作用,将治疗病人广泛和穷人的代谢(9]。
例如,在细胞色素P450 CYP2C8多态性和CYP2C9人群中普遍存在和一些基因变异可以改善代谢酶活性影响非甾体抗炎药,这代表他们的基质。据Agundez et al。61年),显示CYP2C8个人3 (rs11572080;rs10509681), CYP2C92 (rs1799853)或CYP2C93 (rs1057910)变化更频繁出现消化道出血作为非甾体抗炎药的不利影响。
CYP2C8和2 c9多态性的可能作用在影响布洛芬反应,在早产儿治疗hsPDA,评估了Durrmeyer et al。62年];在这项研究中,研究中都经历了类似的药物反应个体携带不同的基因变异,多变量分析;药物反应的预测因素似乎更高的妊娠年龄和白人的种族,暗示这个元素的可能性影响个人间变异性布洛芬反应(62年]。
此外,其他作者也评估P450多态性在健康的志愿者与布洛芬治疗;其中,奥乔亚et al。63年]证明CYP2C9的影响2和CYP2C93基因变异对映体的药物代谢动力学S-ibuprofen R-ibuprofen和显示可能的药物代谢中的性别倾向的影响。此外,Karaniewicz-Ada et al。64年)发现布洛芬对映体在个人携带CYP2C8代谢受损3、CYP2C92,CYP2C93等位基因,以及其他研究证明CYP2C8的效果3变种R-ibuprofen(较高的间隙)65年,66年在个人展示CYP2C8和更少的副作用3变种(65年]。
更多的研究必须要完全理解执行这些计划的遗传因素对布洛芬的作用反应。每个药物治疗的目标总是准确的个性化管理的剂量,显示最高的成功最好的安全性和毒性最低。从这个角度看个人医学,研究药代动力学和代谢组学的高度承诺。
3.3。肾毒性的非甾体抗炎药
急性肾损伤)是一个重要的问题在NICU的早产新生儿,明显导致发病率和死亡率的关键,因为众所周知,这些病人变得更加容易肾脏损害(67年- - - - - -71年]。
在早产,阿基发生通常是一个多因子的事件,但博览会肾毒性药物治疗中发挥着重要作用,有可能干扰产后肾元生成和代表一个新生儿肾损害的可避免的原因。长期影响的药物阿基肾功能和一般健康的结果仍然还可以理解。然而,最近的数据表明,早产nephrogenesis不完整,除了管理足以危害肾脏的毒素,会引起慢性肾脏损害(CKD) [67年,72年- - - - - -74年]。
根据最近研究汉娜et al。(67年],发表在2016年,nephrotoxin-associated AKI的具体病例数及其对慢性肾病的发展的贡献新生儿人口并不完全知道,缺乏研究的大量的病人还缺乏系统性的新生儿阿基后随访。只有小单中心报告实际上是可用的(75年),但进一步的研究将有助于定义最合适的肾毒性药物的应用和正确的监测,以减少治疗患者的慢性肾病的风险(67年]。
非甾体抗炎药与前列腺素的肾毒性作用重要作用在肾脏和心血管系统适应出生后(23,76年,77年]。
前列腺素新生儿循环水平成为连续高于生活,因为这些介质作为传入小动脉的血管舒张和监管者的肾水间隙,产后面临的系统性抗性血管收缩。由于这些原因,前列腺素合成的抑制负面影响肾血流量和肾小球滤液,通常导致瞬态少尿(67年,78年]。
没有完全开发,此外,新生儿肾脏是容易前列腺素的缺乏。事实上,其成熟过程紧密地依赖于这些介质。这已经证明产前和产后期间但在早产显得更加明显,尿排泄的前列腺素E2 (PGE2)和前列腺素I2(或环前列腺素)成为高于GA与正常新生儿出生或出生后生活的一个月(23,76年,77年]。
在研究来评估非甾体类抗炎药肾损害,尿PGE2透露一个有用的和非侵入性的肾毒性生物标志物,成为显著减少尿的早产儿治疗PDA关闭后,消炎痛、布洛芬和减少成为更强大的更严重的副作用(23,79年]。
新生儿与布洛芬后肾毒性损伤的风险更高政府是基底的PGE2水平较低;审查的范诺et al。23]指出没有治疗应考虑与PGE2新生儿尿水平低于35 pg / ml;与快速减少PGE2新生儿尿水平治疗期间,布洛芬悬浮必须考虑和新生儿与PGE2水平低于5 pg / ml或在布洛芬治疗后可能会发展重要肾脏不良反应(23]。
与这个不同,研究尿isoprostanes的排泄增加的高氧化状态,揭示了布洛芬政府后这些代谢物的低水平,暗示可能对氧化应激保护作用的非甾体抗炎药(23,80年]。
其他敏感和有前途的肾损伤尿液标志物是由半胱氨酸蛋白酶抑制物c和嗜中性粒细胞Gelatinase-Associated Lipocalin (NGAL);NGAL尿排泄增加早期在阿基及其检测变得明显有助于监测在新生儿肾毒性81年]。
3.4。对乙酰氨基酚
最近,口服或静脉注射扑热息痛(对乙酰氨基酚)获得了在PDA治疗;第一个病例报告发表了关于这一主题的铁腕人物等人在2011年82年,83年]。先后,这种药物是通过许多试验安全有效的评估比传统非甾体抗炎药在掌上电脑关闭,用更少的副作用(2,18,84年- - - - - -86年]。
扑热息痛的介绍之前,非甾体抗炎药的禁忌症,如活跃或最近的脑出血(< 48 h)、血小板减少(< 50000 /毫米3),出血素质(INR > 1.5和/或血尿、便血、气管分泌物或注射部位),败血症,NEC、肠穿孔、肺出血、重度高胆红素血肝损害,肾脏功能障碍(少尿< 1 ml / kg / h也充分水化后,血清肌酐> 110 - 140µ摩尔,包子> 14更易/ l),和过敏症布洛芬(22,48,87年),唯一的解决方案是可用手术结扎与所有连接的风险(22,55,59]。
然而,需要进一步的研究这种药物可以被推荐为一线治疗;长期治疗的效果及其可能的副作用在18岁年末或24个月产后年龄必须完全澄清的24,26]。
杨et al。88年)可能表现出更高的肾这种药物的安全描述显著降低减少PGE2尿排泄和次要的发生率少尿比较两组婴儿用扑热息痛和布洛芬治疗。
这些优势将相关药物的作用机制不同,因为扑热息痛不是传统的非甾体抗炎药,只有弱抗血小板和抗炎活动。它产生主要影响中部(止痛,),减少前列腺素的合成通过抑制前列腺素合成酶(PGHS),碰巧与非甾体抗炎药,但作用在不同的酶,称为过氧化物酶(POX)地区(12,18,55]。
然而,一些描述了肝脏的副作用iv扑热息痛管理后,可确定瞬时增加肝酶浓度(89年),或者根据其他研究,更严重的急性肝毒性事件(48,90年- - - - - -93年]。
在新生儿肝毒性并不直接决定扑热息痛本身,而是可以由N-acetyl-p-benzoquinone亚胺(NAPQI)代谢物生产由肝细胞色素P450 (CYP)端依赖混合功能氧化酶酶。NAPQI形成的机制,消除硫酸葡糖苷酸产量仍不完全是在早产(94年,95年]。
肝扑热息痛新陈代谢发生通过硫酸化,glucuronidation和氧化。管理治疗剂量的扑热息痛、glucuronidation或硫酸化作为第一机制被激活,产生无毒代谢物。也的扑热息痛肝氧化CYP1A2, 3 a4, 2 e1产生最高的活性代谢物N-acetyl-p-benzoquinone亚胺(NAPQI)由谷胱甘肽共轭肾代谢物,变得安全。相反,过度服用扑热息痛后,硫酸化和glucuronidation通路饱和和由此产生的过度剂量的NAPQI消耗谷胱甘肽储备成为有毒的(34]。众所周知,在成人中,有毒的扑热息痛剂量是治疗大约十倍浓度和扑热息痛代谢变化与增长(96年];进一步评价可以让我们充分了解极度早产新生儿代谢(34]。
描述新生儿显示极变量glucuronidation的速度和能力有限谷胱甘肽共轭(97年),硫酸化的优势(98年),CYP表达在产后早期足月新生儿的生活在早产(虽然这不是众所周知的99年]。
然而,临床证据显示低或没有在新生儿肝毒性,建议大治疗血清浓度范围的存在对乙酰氨基酚(34,55,One hundred.,101年]。
这可能取决于一些机制,似乎保护新生儿,以防过量如缓慢的氧化代谢和肝生产有毒代谢物和高速度缓慢的谷胱甘肽合成(48,93年,102年,103年]。
防治可以解毒NAPQI并成为安全的新生儿,以便它使用的subtoxic血清浓度对乙酰氨基酚(94年,104年),但没有研究调查其政府在PDA治疗(48]。
关于新生儿扑热息痛的缺乏明确的信息代谢,库克et al。95年)进行了群体药代动力学模型,以定义先后静脉注射扑热息痛和毒性影响因素和评估其预测价值,目的是推广这方面的知识对整个新生儿人口。结果证明,体重(而不是孕龄、postmenstrual年龄和间接胆红素水平)代表的主要预测静脉注射扑热息痛药物动力学和唯一的协变量显示足够的特性包括在最后提出模型,影响药物分布的间隙和体积。根据这些研究结果,作者建议使用基于等效吝啬的静脉注射对乙酰氨基酚的剂量每公斤(从极度早产新生儿,足月新生儿)可以容纳药物动力学成熟变化,而不需要修改剂量和管理时间根据妊娠或postmenstrual时代,正如前面提出的其他研究。库克et al。95年)还与观察总结,进一步的研究将确认是否这个简化的方案变得无法在所有子类的新生儿,诱发肝毒性考虑到有限数量的参与者提到研究穷人的同时了解真正的药物药效学新生儿(95年]。
血清扑热息痛PDA的三项研究管理水平进行评估。研究Oncel et al。105年),这些成为7.3微克/毫升,15.5微克/毫升,和14.7微克/毫升在三天的治疗。研究Yurttutan et al。106年24小时后),血清扑热息痛水平从政府成为低于18微克/毫升(48,105年- - - - - -107年]。
哈金et al。108年]分析了87份血清样本来自21个扑热息痛治疗病人和检测浓度低于25.2 mg / L,没有相关的积累。所有这些值导致儿童治疗范围(10 ~ 30微克/毫升)48,107年]。
研究这种药物的副作用,治疗病人应该评价营养障碍,腹胀、少尿、高血压、肾脏和肝脏功能在治疗期间及之后,还在考虑长期后果的临床和亚临床副作用94年]。
根据谭和Baral [12),对乙酰氨基酚蛋白加合物或长链acylcarnitines可以被认为是敏感的生物标志物有助于监测潜在的肝毒性作用的发生。
预防性扑热息痛的影响政府在PDA关闭被Aikio回顾性评估等。109年]102新生儿出生与< 32周的GA,展示从30 PDA发病率的减少,7%,7%,扑热息痛介绍岁前72小时的生活,没有副作用的增加。然而,需要更多的研究来证实早期PDA与扑热息痛(关闭的疗效和安全性109年]。
3.5。手术结扎
手术关闭PDA、药物治疗失败后或在可用药物禁忌症的情况下,并不免除副作用,如声带功能障碍、神经系统受损的结果,BDP的风险(14,26,110年),视网膜病变的过早(ROP),乳糜胸和膈麻痹,出血、气胸、心肺衰竭(5]。
高速率的PDA结扎手术相关并发症,尤其是急性副作用和严重的血流动力学和恶化的神经发育的结果,早期预防结扎不推荐(33,111年,112年]有一个保守的导管管理的传播趋势,仅保留这种手术方法患者显示出大的医疗后果hsPDA失败之后的两个或两个以上的医学治疗和那些需要通风和氧气的支持14,113年- - - - - -115年]。
胎儿和新生儿(Benitz和委员会6)也强调,快速和完整的导管关闭发生在结扎经常导致血流动力学和呼吸系统并发症,和支持重症监护可以需要6,116年]。
4所示。讨论和最近的文献综述
Terrin et al。82年)上执行2016第一个荟萃分析和系统评价研究的结果发表在2013年和2014年之间评估扑热息痛PDA治疗(2相关和14个不受控制的研究);作者报道类似PDA关闭扑热息痛的布洛芬和类似的安全性,基本分析研究包含相对较少的新生儿认为这些结果是确定的(82年]。
以同样的方式,本文的目的是讨论最近发表的文献(2015 - 2016)评估早产儿扑热息痛hsPDA治疗,比较这种药物和其他非甾体抗炎药或安慰剂或不干预以添加新的证据已经知道扑热息痛的疗效和安全性。
根据这些特性,我们分析了15个研究(随机对照试验6个随机对照试验,其中一个还在进行中,和9控制研究)(表1(表)和16个评论2),发现英语的文章使用扑热息痛MEDLINE,对乙酰氨基酚,治疗动脉导管未闭,PDA,早产新生儿作为关键字。
关于人口的数据特征(BW和GA,评估患者的数量),类型的研究中,服用药物的种类和剂量,主要结果(关闭率),次要结果(死亡率、发病率、或导管重新如果提到),并为每个提到安全性研究中可以找到表1和2。
餐桌上3我们报道不同的超声心动图标准来定义每个作者代表血液流动显著的PDA根据截止治疗;的表也显示了异构特征研究人口,从而使结果几乎没有可比性,必须考虑在在他们的解释。餐桌上4,优点,缺点,PDA治疗策略已报告的副作用。
研究中我们讨论了在评估中,吲哚美辛的标准剂量(0,2毫克/公斤/剂量/ 12 h三剂量)、布洛芬(10毫克/公斤/剂量/天后跟5毫克/公斤/剂量/天2°治疗1 - 3和3°天课程),或扑热息痛(15毫克/公斤/剂量/ 6 h 3 - 7天)已被使用。否则,我们显示在文本不同的剂量。
4.1。随机对照研究的结果(2015 - 2016)
起初,我们报告五个随机对照试验的结果(相关的)执行管理扑热息痛和证明它的效力在掌上电脑关闭,与布洛芬和吲哚美辛。扑热息痛还显示安全配置文件,用更少的副作用比非甾体抗炎药(18,55,85年,88年,108年]。
总共有641早产儿包含随机;其中,272收到了扑热息痛(123年149年口腔和iv), 139收到静脉消炎痛,25收到安慰剂,105收到了口服布洛芬,100收到第四布洛芬。
阿訇et al。18]证明类似全球关闭率之间口服扑热息痛和口服布洛芬,只有最小的对乙酰氨基酚组并发症。考虑其高安全,作者的结论是可以使用扑热息痛作为首选治疗但其他研究应该进行确认和评估也自发的PDA。在任何情况下,我们必须强调高GA(意思是31日,53周)的新生儿在这项研究中,这可能会使这些与其他试验结果几乎没有可比性。
在短跑等的研究。85年),肠内扑热息痛PDA显示关闭率为100%,没有发现肝毒性。这个令人惊讶的结果高扑热息痛功效偏离其他研究的结果,但这必须考虑个随机对照试验评估病人显示平均GA 31日6周,高于新生儿在其他试验。
与许多作者的结果,短跑等。85年]报道高肠道出血发生在对乙酰氨基酚组(26.3%),这一结果,根据El-Mashad et al。55),可能影响高同渗重摩扑热息痛用于他们的审判。作者证实肠内扑热息痛的全球安全治疗和得出结论证明其有效性在早产hsPDA管理;但是他们肯定需要更多的数据,特别是长期研究,评估神经发育的结果影响扑热息痛管理(85年]。
哈金et al。108年扑热息痛)演示了一个更快hsPDA关闭率组比安慰剂组(95%)。作者使用一个不同的药物剂量,管理20毫克/公斤的扑热息痛在24小时的生活,其次是7、5毫克/公斤每4天6小时和导管封闭的意思是177小时的产后控制治疗的病人和338个小时的生活。然而,GA影响导管关闭;事实上,在极度早产儿(< 27周的GA),扑热息痛没有表现出显著的影响;其中,4早产(50%)所需的PDA结扎。扑热息痛似乎在男性比女性更有效;这个结果并没有显示统计相关性,但在研究综述,这是唯一的试验评估,指出药物反应的性别差异。没有任何副作用或肝毒性的迹象被描述和血清对乙酰氨基酚浓度结果包含在安全范围内,表明早期静脉扑热息痛加速hsPDA关闭没有相关的副作用。
杨et al。88年)演示了一个类似PDA关闭率之间口服扑热息痛和布洛芬,但不被发现在新生儿不良事件接收扑热息痛,少尿的发病率较低。在本研究结论证明低毒性,也相应的降低血浆和尿PGE2的水平,在对乙酰氨基酚组。
El-Mashad et al。55)执行第一个大型前瞻性随机研究比较扑热息痛的功效和副作用,同时布洛芬和吲哚美辛。为了这个目的, 新生儿登记和接受静脉注射对乙酰氨基酚( 第四)、布洛芬( )或iv indometacin ( )。全球PDA关闭率没有显著差异在三组和改善通气设置成功后还演示了PDA关闭。作者发现在非甾体类抗炎药组显著增加血清肌酐和血尿素氮水平与血小板计数和尿量显著相关(UOP)减少。只有在布洛芬治疗病人胆红素水平也显著增加。对乙酰氨基酚治疗后血小板减少的效应是缺席,这可以解释,根据作者,缺乏凝血恶烷行动,与非甾体抗炎药。总之,在这项研究中,扑热息痛显示相同功效的早产儿消炎痛、布洛芬PDA关闭但更少的副作用,尤其是对肾功能的影响,低血小板计数和胃肠道出血。
4.2。不受控制的研究的结果(2015 - 2016)
下面,我们分析控制研究的主要结果和结果报告。总共 患者治疗扑热息痛,其中, 显示肝毒性。
扑热息痛布洛芬失败后的疗效评价的两个试验Roofthooft et al。22)和Valerio et al。87年),发现不同的结果。根据Roofthooft et al。22),扑热息痛不是有效hsPDA关闭在新生儿出生后的年龄> 2周,显示全球扑热息痛的成功研究样本的18%,明显低于文献数据。然而不同的有效性水平已发现在各种类别的患者治疗:关闭率(或PDA直径减少)扑热息痛首选治疗后46%,而这种药物管理两个周期后,布洛芬时失败。在第二组患者,扑热息痛显示,100%的失败,表明,无效的布洛芬治疗后,扑热息痛出生不是有效地关闭PDA,也许对其后期管理(平均14天)或病人的特性在这项研究(GA低于其他试验或可变性在血流动力学意义标准的研究中,显示在表3),尽管它成为一个安全的治疗,没有肾脏或肝脏的副作用。
研究Valerio et al。87年),比较扑热息痛的功效之间的“救援”组失败后(布洛芬)和“一线”(布洛芬禁忌),发现在PDA关闭疗效无显著差异。“一线”集团的更多的病人接受了PDA结扎手术(26.7%),显示PDA重开(10 0%);它还可以依靠这些病人的关键条件。GA代表一个闭包在“一线”小组预测,在试图获得一个预测指数PDA关闭,Valerio和他的同事证明了婴儿床的作用得分(临床分数导致结合GA, BW,性,病人的温度,和最大基地过剩在生命的前12 h) (130年),作为一个独立的预测PDA关闭“营救”组。作者总结确认iv扑热息痛的功效为PDA关闭出生和ELBW早产人口和他们还建议口服路线似乎是有效的,但不推荐这样的婴儿,显示肠道粘膜不成熟与顺向不可预知的吸收。
而不是结果Roofthooft和Valerio教授和他的团队87年]证明扑热息痛功效也失败后,服用布洛芬,建议其他试验的必要性来提高我们的知识。
扑热息痛功效时开始的第一周成了更大的生活,这可能与前列腺素越高循环水平在产后早期生活;此外,扑热息痛后,服用非甾体类抗炎药的功效失败也可能取决于一个累加效应(82年]。
四个小案例系列已经由Tekgunduz et al。122年),Memisoglu et al。118年),Peňa-Juarez et al。123年],Tofe瓦勒拉et al。117年10)13日,11日,和3早产,找到一个hsPDA关闭率为76.9%,90年,9%,70%,和100%,扑热息痛后分别管理。在全球范围内,肝毒性(hypertransaminasemia)中描述的两个病人,未发现其他重要的副作用。
薇的回顾性队列研究等。120年莫汉蒂)和et al。121年分别),包括26岁和40例,还演示了一个积极的反应对乙酰氨基酚治疗早产hsPDA在46%和72年5%的新生儿没有并发症,证明扑热息痛在这样的婴儿可能是一个安全的治疗。
对乙酰氨基酚的两种不同的管理路线已经被Sancak相比et al。119年]18个出生新生儿;hsPDA关闭率似乎是第四高相比,那些接受口服扑热息痛政府经过两个疗程的治疗,但这个结果没有统计学意义。治疗都没有显示肝毒性。在未来,更大的试验应该执行为了定义两个政府路线之间的可能存在的差异。
4.3。评审的结果(2015 - 2016)
16日我们的分析评论调查扑热息痛hsPDA治疗(表的作用2)表明,大多数作者支持这种药物的疗效在导管关闭,成为与非甾体类抗炎药,副作用低变化无常的瞬态(肝酶的海拔)而非胃肠道出血、少尿、血胆红素过多显示布洛芬治疗后(12,14,24,34,48,82年,118年,127年,129年]。然而,以便早期发现扑热息痛的拨款监测毒性推荐(34]。
棕褐色的审查和Baral12),在 治疗的病人, 显示暂时的肝酶升高(12]。
安全概要文件在消化道出血和高胆红素血扑热息痛政府而不是布洛芬后被埃文斯(14)和Terrin et al。82年]。
所有这些作者同意的可能性使用扑热息痛的布洛芬或吲哚美辛禁忌症和/或失败但需要其他研究来证实这种疗法的安全性,建立最低有效剂量和评估长期的结果,特别是神经认知障碍的可能性,在考虑它作为首选的药物12,24,34,127年]。
Le et al。129年]同意扑热息痛的想法似乎是一个不错的选择在PDA治疗应考虑,在布洛芬禁忌症的情况下,在结扎。作者还建议执行其他试验因为在2013年发表的两项研究发现低iv扑热息痛成功率(89年,131年在小群体的患者( 和 );此外,高意味着产后年龄(22天)在研究扑热息痛政府Roofthooft等人必须也被认为是(131年]。
根据的评论Oncel et al。48)和Terrin et al。82年),扑热息痛功效会降低极早产儿(< 28周的GA),可能在这些主题结构的局限性,存在较高的前列腺素受体表达在导管的墙壁和薄壁哒,较低代表新生内膜成堆。在这些患者中,PG抑制剂可以其次是管理功能结构导管关闭(关闭但不经常的48]。
El Kuffash et al。31日第四)评估治疗晚期扑热息痛之外第二周的生活成为有效hsPDA关闭,避免PDA结扎。无论如何,需要更多的研究来证实扑热息痛后期管理的作用。
埃文斯(14)描述了一种类似PDA治疗后重新开放率在扑热息痛和布洛芬组也得出结论基本相同的两种药物的功效,应该通过其他试验来证实。
4.4。结果保守治疗
结果支持保守的PDA的治疗已经被屠宰等报道。132年在他们的队列研究发表在2017年1月,Letshwiti et al。133年]。第一个是一个大型的研究 新生儿(≤28周的GA) PDA、影响评估和治疗在25个不同的医院。32%的婴儿是治疗非甾体类抗炎药布洛芬收到消炎痛(27%和7%)和之间没有关联了非甾体抗炎药治疗(2 - 28执行产后天)和死亡率的可能性或桶,死亡率,或在36周moderate-severe桶postmenstrual年龄和类似的不治疗早产。缺乏定义的超声心动图的PDA功能治疗的治疗,而不是人口可能代表一个限制,使得本研究对保守的方法很难与其他研究的证据。
研究Letshwiti et al。133年],发表在2016年12月,比较三种不同的PDA管理方法:有针对性的治疗,早期治疗,症状和治疗。婴儿在症状治疗组治疗hsPDA。患者在早期目标组布洛芬,以防大PDA是由超声心动图评估第一个48小时;在保守治疗组PDA与窥视和液体增加管理限制。作者展示了一个低利率的布洛芬治疗和结扎在保守组和慢性肺疾病的发生率显著下降而症状治疗组(18%比51%)和患者早期治疗(18%和46%)。
4.5。结果评估神经认知的影响
大多数作者确认的必要性评估PDA治疗的长期神经认知的影响,因为它可能是一个限制在PDA管理:减少PDA这一结果可以支持一个保守的方法。在这方面,Janz-Robinson et al。134年报告数据的回顾以人群为基础的群组研究证明PDA治疗(医疗或手术)之间的关系和风险的发育迟缓,脑瘫,神经性或传导性耳聋,或双边失明而不是参与病人,在2 - 3岁,特别是对新生儿< 25周的GA。这些结果可以验证一个宽容宽容的PDA。
相反,后续研究的结果Oncel et al。135年》,发表在2017年,证明没有神经发育的结果在18到24个月的差异 例早产儿(GA <或= 30周),治疗PDA口服布洛芬和对乙酰氨基酚(135年]。
这些结果表明完全理解的必要性之间的确切关系治疗和神经发育的结果在PDA推荐最合适的战略管理。
5。动脉导管未闭和心血管编程
最近的一些研究指出成年后心血管疾病风险之间的关联和侮辱发生早期胎儿生长和产后期间;提出了“发展规划”的概念来解释这种相关性(136年,137年]。
根据这一理论,每一个胎儿的适应条件不足或剥夺环境在胚胎发展可以构成一种侮辱,使个人更敏感和脆弱的整个生活,作为一个永久的不利影响(136年]。
这是因为胎儿和早期产后生活“关键时期”的组织发展是实现通过细胞增殖率高,并且每个发生不良事件能有助于器官增长的负面影响(136年,138年]。所有这些相关性是最好的展示了动物模型,但也有很多证据在人类流行病学研究(136年]。
众所周知,不良事件在生命的最初阶段可能会影响血压和确定心血管疾病在成年生活136年,139年- - - - - -142年];此外,低出生体重可能与长期有关心血管疾病(143年- - - - - -146年]。
从这个角度看,我们认为正确的PDA基本管理、心血管病理发生在临界早产,其不正确的治疗可能会导致消极的“编程”永久心血管功能障碍和一个变量对心脏健康的影响。
6。结论和未来的角度
PDA管理研究的目的是执行一个个性化的治疗,选择的治疗每个病人的特征,这可能是最有效的尽可能多的,个性化的,最低的副作用。
可用药物治疗PDA、扑热息痛之间似乎是一个不错的选择,大多数作者同意更多试验的必要性建立安全剂量早产和它的功效。如果这些参数将证实,扑热息痛可能成为一线治疗hsPDA治疗。
然而,non-well设计试验对适当的扑热息痛剂量或大型随机对照试验(RCT)短期和长期安全已发表在过去的两年里;因此,我们仍在等待这些重要数据在思考改变实际的标准照顾PDA扑热息痛。
在接下来的未来我们希望“组学”技术,即代谢组学,可能是有用的评估,充分阐明不同代谢途径的介质能够早期预测,以个性化的方式,PDA允许避免药物毒性或关闭一个概要文件的代谢物能够预测准确的对治疗的反应或药品安全,众所周知,治疗反应是强烈的高个人间变异与主题相关的生化状态。
附加分
什么是已知的。(我)在早产儿中,自发的开放性动脉导管关闭(DA)经常失败或延迟,和这个条件可以与几个短期和长期并发症有关。(2)非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药),传统上用于动脉导管未闭(PDA)治疗,几个相关副作用尤其是肾毒性。
什么是新的。(i)研究结果分析综述主要支持扑热息痛功效在导管关闭,显示变化无常的低,瞬态海拔在肝酶的副作用。(2)其他研究需要确认这个疗法的安全性,建立最低有效剂量,并评估长期结果再考虑它的首选药物。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。