分析重要基因本体术语和生物学途径与胰腺癌有关

文摘

胰腺癌是一种严重的疾病,导致全世界每年超过三万人死亡。设计有效的治疗方法,许多研究者致力于研究这种疾病的生物过程和机制。然而,这还远远没有完成。在这项研究中,我们试图提取重要的基因本体论(去)条款和KEGG通路胰腺癌采用一些现有的计算方法。基因的验证与胰腺癌和没有被验证是由功能来源于使用浓缩理论术语和KEGG通路。一个受欢迎的特征选择方法,最小冗余最大相关性,这些特性进行了分析和提取重要术语和KEGG通路。一个广泛的分析获得条款和KEGG通路提供了去确认它们之间的相关性和胰腺癌。

1。介绍

胰腺癌已被广泛报道为恶性肿瘤亚型涉及一个最重要的组织器官,导致消化系统和内分泌系统,胰腺。根据临床症状和遗传特点,胰腺癌可以聚集成不同的亚型1]。在这样的亚型,胰腺导管腺癌(PDAC)占90%以上的病例。与一个特定的低存活率(18%,一年生存率为5%,5年生存率),胰腺癌结果在全球超过三万人死亡,被认为是人类最优秀的杀手之一(1,2]。

虽然胰腺癌已经包含在人类的头号杀手名单,生物过程和机制,有助于胰腺癌的发生和发展并没有完全显示。根据最近的出版物,胰腺癌已经部分暴露的潜在机制主要是通过实验试验(3,4]。传统的实验结果有助于揭示胰腺癌相关基因和途径可以分为两个层次:核苷酸水平(DNA / RNA)和蛋白质水平。在核苷酸水平,聚合酶链反应(PCR),高通量测序、基因芯片(或基因芯片表达谱芯片)有助于识别胰腺癌基因和转录背景的起始和进展5]。以基因芯片为例,这样的实验工具揭示肿瘤细胞的详细的遗传和表达谱特征,据报道,有助于识别各种胰腺癌相关的生物学过程,包括著名DPC4肿瘤抑制通路和MAPK信号通路,我们将在下面分析(6- - - - - -8]。至于蛋白质水平,免疫印迹结果是最常用的生化方法识别已知的蛋白质的表达和激活状态在特定的体内或体外环境。进一步,依靠体外基因表达(RNA)干扰技术、蚀变特征的一系列蛋白质的表达和功能已确定在我们上面提到的可以等两个层面上进行验证,这样可以进一步的蛋白质组总结成各种生物过程和途径9,10]。基于实验技术我们上面提到的,各种主要监管途径已确定和证实有助于胰腺癌的发生和发展。

基于现有的出版物,各种原则监管途径和生物过程有助于胰腺癌的发生和发展已确定。这些信号通路和生物过程有助于胰腺癌的生物过程的三个主要方面:跨膜信号转导,细胞内代谢转导,在细胞核内的增殖调节(3,11,12]。不同的信号通路有被确认为不同的胰腺癌肿瘤发生过程中生物过程。根据最近的文献,ErbB信号通路和鉴定及信号通路参与胰腺癌的跨膜信号转导13,14]。这样的跨膜信号转导途径进一步验证将细胞内的信号通路(如p53信号通路、MAPK信号通路,PI3K-Akt信号通路,和VEGF信号通路)(13,15- - - - - -17]。细胞内信号通路已经被确认为胰岛细胞的异常增殖,进一步启动肿瘤发生。以MAPK信号通路为例,作为Ras信号通路的下游地区,MAPK信号通路导致蛋白质的磷酸化的两个重要的家庭,ERK和物,进一步调节增殖信号交通为细胞核(8]。虽然各种功能通路显示为异常增殖在胰腺癌的肿瘤发生,胰腺癌的核心触发启动是在细胞核内的异常增殖的调节(18]。已经确定了两个主要的生物过程导致胰岛细胞的异常增殖在肿瘤发生:抑制细胞凋亡和增殖的过度激活19]。所有这样的监管信号通路异常在胰腺癌已报告,进一步导致肿瘤发生。然而,根据这些信号通路,我们仍然不能解释所有的胰腺癌的病理表型,这意味着仍有剩余核心监管通路被发现。

胰腺癌的底层机制研究已经持续了几十年(20.]。然而,基于实验方法,只有有限的基因和通路被证明有助于胰腺癌。实验方法,有助于胰腺癌的识别和确认相关通路非常昂贵和耗时。最近,随着计算生物学和生物信息学的发展,介绍了各种计算方法预测癌症,包括胰腺癌相关基因(21]。然而,到目前为止,很少有计算方法目前描述的详细功能通路和生物过程胰腺癌。在计算生物学,KEGG通路和基因本体论(去)被广泛用于描述的详细和具体的生物过程在人类细胞。KEGG(京都基因和基因组的百科全书)被广泛认为是一个集成的数据库资源对基因和蛋白质注释(22]。基于KEGG数据库,我们可以获得KEGG通路地图反映在活细胞功能通路基础网络(22]。另一方面,是生物信息学计划统一表示各物种的基因和基因产物属性(23]。因此,KEGG通路,可以提供一个更精确的和更清晰的全景胰腺癌的基本生物过程。

在这项研究中,我们应用一个受欢迎的特征选择方法,最小冗余最大相关性(mRMR) [24),提取一组胰腺癌相关KEGG途径和条件,填补当前研究胰腺癌的差距。首先,基因,验证与胰腺癌被认为积极的样本,而其他基因被认为负样本。第二,浓缩的理论术语和KEGG通路采用每个基因编码。第三,所有条款和路径分析mRMR提取和一些重要的方法。最后,提取的术语和KEGG途径广泛讨论确认其与胰腺癌的关系。

2。材料和方法

2.1。材料

与胰腺癌相关的验证基因从KEGG检索途径,这是一个主要数据库KEGG数据库(25]。65验证基因的提取途径hsa05212 (http://www.genome.jp/kegg-bin/show_pathway?map=hsa05212&show_description=show,2014年12月访问)。这些基因被称为积极的样本,包括基因集,列出辅料我在线http://dx.doi.org/10.1155/2016/7861274。提取的术语和KEGG针对胰腺癌的途径,有必要采用一些基因与胰腺癌。以来我们使用浓缩的条款和KEGG途径表明之间的关联基因和条款(KEGG通路),基因没有这些成绩并不认为在这项研究中。到目前为止,有18600个基因的去KEGG浓缩分数可以计算。旁边与胰腺癌相关的65个基因,每个剩余的18535个基因可以被视为负样本,因为这是与胰腺癌相关的概率不是很高。这些18535个基因组成的基因集。整个基因集是由结合的基因和;也就是说,。

2.2。功能建设

提取重要的去相关的术语和KEGG通路胰腺癌,需要每个基因编码基于所有条款和KEGG通路。在这里,我们使用的浓缩理论术语和KEGG路径编码每个基因,这表明基因和之间的关系可以条款(KEGG通路)。然后,积极的和消极的样本之间的差异可以区分关键特性产生的特征选择方法,将描述的部分2。3。如下所示的编码过程。

去浓缩得分。去浓缩评分是用来代表量化每个词和基因之间的相关性。对于一个给定的术语和一个基因,让是一组基因组成的基因注释和是另一个邻居的基因组成的基因集在字符串(在蛋白质相互作用网络报告http://string-db.org/)[26),一个著名的公共数据库提供认识和预测蛋白质相互作用。去浓缩分数之间和被定义为−日志吗₁₀超几何测试值(27- - - - - -30.的和,可以通过计算 在哪里在人类的基因数量,基因的数量吗,基因的数量吗,是常见的基因的数量吗和。大型浓缩分数之间和表明他们之间密切的关系。在这项研究中,我们认为12511条款,导致12511年浓缩分数为每个基因,也可以通过一个内部程序使用R phyper函数。R代码”分数−log10 (phyper (numWdrawn−1, numW,麻木,numDrawn, lower.tail = FALSE)),“numW,麻木和numDrawn基因注释的数量不带注释的基因和邻居的基因的数量和numWdrawn邻居基因的数量这也注释。

KEGG浓缩得分。类似的条款,KEGG通路和基因之间的关系可以由KEGG浓缩的分数。对于一个给定的KEGG途径和一个基因,让是一组基因组成的基因和是一样的在上面的段落。KEGG浓缩分数之间和也定义为−日志吗₁₀超几何测试值(29日- - - - - -31日的和,可以计算 的定义,,,是相同的(1)。同时,KEGG通路之间的高分和一个基因表明他们有很强的关联。在这里,我们认为239年KEGG通路,导致239年KEGG浓缩分数为每个基因,也可以通过内部程序使用phyper R函数。

如前所述,每个基因是12511年由特性来源于条款和239的特性来源于KEGG通路,可以制定作为一个向量

2.3。特征选择方法

节中描述2。2,每个基因代表是12750特性来源于条款和KEGG通路。考虑这些特性在胰腺癌的不平等的角色,也就是说,一些功能比别人扮演更重要的角色,有必要采用一些先进的工具来分析,从而提取关键特征与胰腺癌密切相关。在这里,一个可靠的和广泛使用的特征选择方法,即mRMR方法(24),采用分析调查12750年所有功能。mRMR方法提出了彭et al。24),被认为是一个有用的工具来分析复杂问题的特征空间。到目前为止,它已经广泛应用于分析各种复杂的生物系统或问题(32- - - - - -45]。

mRMR方法有两个优秀的标准:Max-Relevance Min-Redundancy。Max-Relevance措施的标准功能的重要性,根据他们的相关目标,虽然Min-Redundancy给的标准保证所选特征有最低冗余。很明显,前者则可以用来提取重要特征对于分类问题,而如果一个人试图构建一个最优的特征子空间,应该使用其中的两个。由于本研究的目的是提取关键特性密切相关的胰腺癌而不是构建一个最优的特征子空间,我们只使用Max-Relevance在这个研究。对于每一个功能,让是一个变量代表值和下所有样本的特性目标变量。每个功能的互信息(MI)值可以计算 在哪里和的边际概率吗和;的联合概率分布和。事实上,MI措施两个变量之间的相互依赖。此外,它有广泛的应用,因为它可以处理不实值随机变量。因此,mRMR方法采用MI来衡量每个特性的相关性。根据MI值的特性,一个功能列表,即MaxRel特性列表,可以建造。被制定为MaxRel特性列表 在哪里代表总数的特性。显然,特性与高排名在此列表中更有可能与胰腺癌有关。广泛调查相应的条款和KEGG途径去研究可能会给新见解的胰腺癌。

3所示。结果与讨论

本研究的目的是提取重要KEGG通路和胰腺癌方面使用一些计算方法。详细过程见图1。

3.1。结果

节中描述2。2,每一个基因是12750年由特性来源于条款和KEGG通路。这些特性分析mRMR部分中描述的方法2。3通过计算相关目标来衡量他们的MI值。根据每个特性的MI值,MaxRel特性列表构造,提供的补充材料。

众所周知,并不是所有的条款和KEGG通路有很强的关联与胰腺癌。的秩MaxRel功能列表中的相应功能的术语或胰腺癌KEGG通路显示其重要性。因此,我们可以选择去条款和KEGG通路的功能获得高排名MaxRel特性列表调查的重要性。在这里,我们选择了22个功能接收MI值不低于0.01进行进一步分析,导致22条款或KEGG通路。他们的详细信息列在表中1和2。可以观察到从这两个表,有17个重要KEGG通路(表中列出1)和五个关键条款(列在表中2)。在下面的部分中,详细讨论这些条款和KEGG通路。

3.2。分析关键KEGG通路和条款

如表所示1和2,17 KEGG通路和五个去提取条件,这被认为是高度与胰腺癌有关。根据最近发表的文献,所有这些KEGG通路,条款中确定本研究已确认参与胰腺癌相关的生物过程。

3.2.1之上。KEGG通路与胰腺癌有关

17 KEGG途径提取在这项研究中,这被认为是与胰腺癌的发生和发展有关。

(1)路径描述各种肿瘤的亚型。17 KEGG通路中,10 KEGG途径描述整个代谢调控网络的特定癌症亚型。KEGG通路hsa05200描述了内核监管因素导致pan-cancer的发生和发展。各种途径(如Wnt信号通路、信号通路,和VEGF信号通路)在这样的网络(hsa05200)和功能基因(例如,PKA,ρ,VEGF)在胰腺癌(已确定46- - - - - -48]。服用基因PKA及其相应的信号通路,营地的信号通路,例如,环腺苷酸途径和有关PKA已确定和证实有助于胰腺癌的迁移和入侵,验证我们的预测48]。

除了描述pan-cancer KEGG途径,各种KEGG途径也被预测描述详细的子类型的癌症。其中,hsa05223这描述了非小细胞肺癌的监管网络和通路被预测与胰腺癌的特定生物学过程相关。这种KEGG通路包含各种肿瘤相关因素和途径(如喀斯特,TP53和功能的途径,他们参与)。已经证明了这一点喀斯特和TP53正如我们上面提到的报告和确认为胰腺癌的发生和发展的49,50]。考虑等因素喀斯特和TP53已确定在非小细胞肺癌和胰腺癌相关通路相关的通路,这样两个监管网络(胰腺癌和非小细胞肺癌相关通路)肯定可能会相互作用,和我们的预测KEGG术语hsa05223实际上可能参与胰腺癌相关途径验证预测的准确性和有效性。除了非小细胞肺癌,另外四个亚型的癌症(前列腺癌,子宫内膜癌,肾细胞癌和结肠癌)相关的生物过程也被预测与胰腺癌有关。有各种各样的核心监管因素和途径在前列腺癌相关通路(hsa05215)。甾类激素生物合成报道为前列腺癌的转移,与胰腺癌的特定癌基因基于“增大化现实”技术关联的前列腺,暗示其核心作用途径我们预测51,52]。根据最近的出版物,类固醇激素生物合成的核心途径也可能导致胰腺癌,揭示潜在的前列腺癌相关通路之间的关系(正如我们所预测的那样,hsa05215)和胰腺癌(53,54]。

子宫内膜癌的途径(hsa05213),涉及女性生殖系统恶性肿瘤,也被预测与胰腺癌有关。子宫内膜癌和胰腺癌的核心监管因素有相当多的相声和重叠。取β连环蛋白为例,β连环蛋白被发现参与Wnt信号通路在不同肿瘤亚型(55,56]。胰腺癌的发生和发展中,子宫内膜癌已确认与Wnt信号通路有关,这意味着这样的两个监管网络可能相声和提取KEGG通路(hsa05213)实际上可能有助于胰腺癌的进展(57- - - - - -59]。至于其他三个重要的固体肿瘤相关的通路,其中两个,肾细胞癌和大肠癌相关通路(hsa05211和hsa05210),包含已报告的功能基因和通路为胰腺癌在同一时间。在肾细胞癌,见过据报道与肝细胞生长因子(HGF)和原来的初始信号MAPK信号通路(60]。巧合的是,在胰腺癌,见过也被证实是一个至关重要的基因肿瘤起始,进展和转移,这意味着,相声胰腺癌相关的通路和肾细胞癌61年,62年]。至于结直肠癌相关通路(hsa05211)在大肠癌肿瘤发生、染色体不稳定(CIN)被发现是一个起始的核心驱动机制和发病机理(63年]。在胰腺癌、CIN也被视为共同的表型和致病因子,暗示接受这两个监管网络之间的关系(64年]。根据表1,我们也获得了特定KEGG途径描述胰腺癌相关途径(hsa05212),绝对是与胰腺癌相关,验证我们的预测的准确性和有效性。

除了这样的实体瘤亚型,两个白血病亚型和肉瘤相关通路也获得有助于胰腺癌的肿瘤发生。KEGG通路,hsa05220描述了致病生物过程的慢性粒细胞白血病(CML)。各种因素已报告有助于慢性骨髓性白血病。PI3K-AKT通路已被确定为一个核心组件相关的慢性骨髓性白血病途径我们预测(65年]。根据最近的出版物,这些途径(PI3K-AKT通路)也被证实为胰腺癌非常关键,验证我们的预测66年]。除此之外,特定的bcr - abl融合基因也被发现在一些胰腺癌患者,暗示bcr - abl融合基因也可能有助于胰腺癌的肿瘤发生67年]。除了CML通路有关,监管网络,导致另一个非纯肿瘤亚型,急性髓系白血病(AML) (hsa05221),也被包含在我们的结果。我们都知道,喀斯特,统计,和各自的监管途径都与我们的预测路径(hsa05221) [68年,69年]。正如我们上面提到的,喀斯特已被确定为一个核心监管因素导致胰腺癌(49]。根据最近的出版物,统计AML相关基因也被报道为胰腺癌,验证我们的胰腺癌相关基因的预测(70年]。从神经胶质细胞,神经胶质瘤是一种恶性肉瘤涉及大脑和中枢神经系统。基于我们的研究结果,神经胶质瘤相关通路(hsa05214)也可能导致胰腺癌。基因与神经胶质瘤等有关表皮生长因子受体(如致癌基因)PTEN(如肿瘤抑制)也被报道为胰腺癌的发生和发展71年,72年]。

(2)详细的途径可能参与肿瘤发生。除了通路直接描述肿瘤发生,四KEGG途径,描述详细的路径也被提取。KEGG通路,hsa04150,它描述了mTOR信号通路被预测为胰腺癌。mTOR信号通路和胰腺癌之间的关系已经被多个显示最近的出版物(73年- - - - - -75年]。作为细胞增殖的调控机制,mTOR信号通路已被证实有相声等核心监管因素和各自的信号通路MAPK,TP53、RAS和表皮生长因子受体(76年- - - - - -79年]。一些这样的监管因素也被包含在我们的结果。MAPK信号通路(hsa04010)已被证实与mTOR串扰信号通路如我们上面提到的,据报道是胰腺癌的侵袭转移的关键80年,81年]。除了这样两个功能信号通路,另一个途径,已被广泛报道,导致子宫内膜癌,ERBB信号通路(hsa04012),也在桌子上1(82年]。在胰腺癌的发生和发展,ERBB信号通路已被证实参与生物过程,验证我们的新提出的算法(83年]。神经营养因子首先被确定为一组蛋白质有助于生存,发展,功能的神经元(84年]。然而,最近的出版物显示,神经营养因子可能参与各种细胞类型包括生存和增殖的肿瘤细胞(85年- - - - - -87年]。这种功能的蛋白质生成,这是由另一个功能基因载重汽车也被报道为胰腺癌,验证我们的预测的效果88年]。在表1特定KEGG通路,hsa04722,它描述了生成信号通路也上市。基于我们的分析,无疑这样的生物过程可能导致胰腺癌。

(3)具体途径导致信息交互。最后三个KEGG通路与MI值不小于0.01已确认为通路相关的信息/细胞蛋白相互作用。KEGG通路hsa04510描述了粘着斑通路有关。相关联的粘着斑的异常激活通路在胰腺癌被广泛报道,暗示粘着斑可能核心生物过程在胰腺癌的肿瘤发生[89年]。除了粘着斑,另一个生物过程,包括信息交互,T细胞受体信号通路(hsa04660),也在这项研究中提取。它已被广泛报道,T细胞受体信号通路被阻塞或异常在肿瘤微环境监管90年]。在胰腺癌,胰腺癌的发生和发展也影响T细胞受体的正常功能。考虑T细胞的识别和细胞溶解作用,肿瘤细胞和T细胞可能给彼此,共同进化(选择性压力91年]。在进化过程中,T细胞识别和高细胞溶解能力,这都是T细胞受体信号通路引起的,都是筛选,留下不正常T细胞在肿瘤微环境92年,93年]。这种共同进化过程意味着监管作用的T细胞受体信号通路在胰腺癌。我们也获得了功能信号通路(hsa05160)与丙型肝炎病毒的感染。基于分析和病例对照研究中,特定病毒的感染(乙型肝炎和丙型肝炎)已经确认增加患胰腺癌的风险,验证预测基于我们的新算法,虽然发生机制尚未完全揭示[94年,95年]。

3.2.2。去与胰腺癌相关的术语

除了上述KEGG通路,五个方面(列在表中2提取),描述不同的生物过程也在这项研究中,它也被认为有助于胰腺癌的肿瘤发生。下面列出了详细的分析。

走:0048011,它描述了neurotrophin-TRK受体信号通路,被预测为胰腺癌。正如我们上面提到的,neurotrophin-TRK受体被报道为人类胰腺癌的生长和进展(96年]。这样的证据证明我们的预测算法的有效性和准确性。除此之外,另一个词(:0016772)描述转移酶的活动,尤其是对转移的活性磷系组。在胰腺癌的进展,转移酶,特别是对于那些有助于转移磷系群体,已确定包含各种变异和功能异常。取一个古典转移酶SphK1作为一个例子,SphK1据报道作为肿瘤相关蛋白在胰腺癌(97年]。最近的出版物已经证实SphK1调节鞘脂类代谢和进一步有助于抵抗吉西他滨,一种广泛使用的抗癌药物对胰腺癌,验证磷相关的潜在作用对胰腺癌转移酶(97年]。另一个词(:0016303)描述的具体活动1-phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K)。正如我们上面提到的,PI3K相关通路已被广泛报道为胰腺癌(66年]。同样的,剩下的两个方面(:0004713去:0007265)描述蛋白质酪氨酸激酶(强)活动和拉蛋白信号转导,分别,这也被报道为胰腺癌。蛋白质酪氨酸激酶的抑制剂已被广泛应用于临床治疗胰腺癌,暗示的推动作用强胰腺癌(98年]。至于Ras蛋白信号传导、蛋白质拉家庭被广泛报道导致肿瘤发生[3,99年]。一个特定的蛋白质拉的家庭,k - ras基因,已被证实是一个司机为胰腺癌基因,验证我们的预测的准确性。

根据上述分析,所有提取功能KEGG通路和条款确认去肯定有助于胰腺癌。一些新的研究发现可能给新见解胰腺癌或其他类型的癌症。

4所示。结论

在这项研究中,有效的特征,来源于GO术语和KEGG通路,利用编码的基因与胰腺癌有关。被mRMR方法,分析了后22提取关键特性,对应五个条款和17 KEGG通路。这些条款和KEGG通路可能是新材料研究胰腺癌。此外,他们也可能有助于建立一个有效的计算方法识别胰腺癌相关的新基因。在未来,我们将尽最大努力在这方面。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版这篇文章。

确认

这项研究是由上海市科学技术委员会(10 jc1409000和15140904100)和中国国家自然科学基金(31371335)。

补充材料

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