一种方法预测基本使用多个同源基因映射和机器学习算法

文摘

调查基本基因是重要的理解细胞的最小基因集合和发现潜在的药物靶点。在这项研究中,一个新颖的方法基于多个同源性映射和机器学习方法介绍了预测重要的基因。我们专注于25细菌基本特征基因。预测取得了最高的接受者操作特征(ROC)曲线下面积(AUC) 0.9716通过十倍交叉验证测试。适当的功能是用来构建模型进行预测远亲细菌。预测的准确性是评价通过预测的一致性和已知目标物种的重要基因。最高的0.9552和0.8314的平均AUC AUC是实现跨生物在做预测。一个独立的数据集从聚球藻属elongatus最近发布,得到进一步的评估模型的性能。预测的AUC得分是0.7855,高于其他方法。本研究获得的礼物,同源性映射唯一能达到很好甚至更好的结果比集成特性。与此同时,工作表明,基于机器学习方法可以更有效的分配权重系数比使用基于生物知识的经验公式。

1。介绍

重要基因的基因是不可或缺的基本活动的生物在某些生长条件(1]。至关重要的蛋白质编码基因被认为是执行基本的生物功能。因此,这些重要的基因被视为生命的基础(2]。了解必要的基因可以帮助研究人员发现微生物的存在形式(3[],构造最小基因子集4),发现潜在的药物靶点,设计合理、有效的药物抵抗微生物病原体(5]。此外,这些基因更倾向于与基本的细胞过程,如复制和翻译,这将带来至关重要的基因更严格的比负(净化)选择发生时不必要的基因(6,7]。因为他们的巨大的功能细胞,重要基因的研究已成为生物信息学和基因组学的热点。一系列的实验方法,如单基因淘汰赛(8),有条件的淘汰赛中(9),RNA干扰(10,转座子突变(11)提供了识别微生物的重要基因。虽然实验技术是可靠的,这些方法有明显的缺点,如成本高、持续时间长。

作为一个替代方法,计算方法没有上述缺点。因此,一些研究者试图使用计算技术结合生物学特性识别重要的基因。在某种程度上,这些方法取得了令人满意的结果。邓等人训练分类器的基础上,一些生物特征包括内在和上下文相关的基因功能。他们的方法的结果产生了AUC分数在0.86和0.93之间通过十倍交叉验证测试在同一个有机体和0.69到0.89交叉生物预测(12]。歌等人使用曲线和其他一些特性来源于序列结合线性方法来预测重要的基因。他们收购了AUC在12个生物(分数在0.8042和0.9319之间13]。这些生物特性通常可以概括为三种类型:内在基因功能,如GC含量,导出功能从序列密码子适应指数,像基因表达谱实验数据,以及其他功能,如基因本体和功能基因网络(14- - - - - -18]。虽然这些功能相关基因的重要性,他们中的大多数不能收集或可用在大多数的微生物,每个特性也没有高预测能力重要基因的识别。除此之外,这些特性可能会增加生物冗余。因此,大多数的方法根据不同的生物学特性就可以开发只是少数物种。然而,至关重要的基因在长期演进(往往是守恒的19];因此,序列比对分子功能预测具有重要意义[20.]。之前考虑这些因素,我们的团队开发出了一个名叫Geptop万能工具(基因本质的基础上预测工具orthology和发展史)来预测基因的重要性(21]。这种方法使用互惠最好的打击(RBH)方法来获得相同的结果映射和考虑的距离发展史的重量orthology变量。通过一系列的测试,Geptop,设计一个方法只基于生物知识,取得相当更好的结果比基于集成特性。

在这项研究中,我们试图探讨优化重量和发现是否可以进一步改善预测。近年来,基于机器学习的方法显示显著的性能在许多预测研究(22]。因此,我们提出了一种新的方法来确定基于多个关键基因同源性映射和机器学习技术。对于一个给定的有机体,最大的重量是它和它的亲密相关的有机体的进化距离Geptop。然而,在我们的方法,它是由最好的特性测量能力区分正负样本集。

2。材料和方法

2.1。数据源

重要基因的注释从数据库的最新版本下载基本基因(度)http://tubic.tju.edu.cn/deg/。39细菌重要基因集都包含在度数据库,但不是所有的人都是可靠的,因为湿实验室技术的局限性。此外,有机体可能有不同批次的数据伴随着不同的准确性,和一些基因组包含许多条件重要基因在这些特定的生物。因此,我们排除了那些不合适的数据集,最后选择了25个重要基因集作为积极的数据集。与此同时,我们的另一个注释数据下载大肠杆菌K_12(大肠杆菌)从分析大肠杆菌染色体(压电)[23额外的研究。无法找到这些基因,在至关重要的基因集,被视为不必要的基因,用于构造-为每个生物数据集。因此,每个目标物种的基因标签的重要性被分配一个布尔值(重要:+ 1;不重要的:−1)。fasta格式的完全蛋白质编码序列25生物体获得从NCBI的基因组。我们列出所有物种用于这项工作表1。为了方便描述这些物种,我们给出了一个为他们每个人(表缩写名称1)。

2.2。同源性映射

至关重要的基因往往是守恒的比在长期进化过程中不必要的基因。因此,他们应该保持在大多数的细菌(24]。这个属性基本基因构成了我们的方法的基础。在我们的工作中,我们使用的方法相互之间的最佳打击(RBH)识别直接同源选择生物通过两两相比。对于两个给定的生物,一个是用于查询物种问,另一个作为参考物种r .首先,我们查询(编码DNA序列)的问在R Blastp项目违约值阈值10,产生了一组。然后,我们查询最低的价值在对所有问的相同的方式,获得了一组支安打。两个蛋白(,如果我们查询)被认为是直接同源最低的价值在。因此,假定orthologous-essential基因如果参照基因注释作为基本实验方法在物种r和样本的价值R被标记为1,如果为特征orthologous-essential基因在物种r .否则,它被标记为0。最后,一个基因可以表示为一系列的二进制值。专门为训练集,所描述的功能名称引用物种的名字,和二进制向量是这些特性的值。

2.3。Geptop法

Geptop重要性计算基因通过同源性结合特性计算与相应的进化距离映射查询物种及其引用的物种。进化距离计算组成向量(简历)25];它采用的重量orthologous-essential基因。对于一个给定的基因组,Geptop多个orthologous-essential基因的同源性映射来获得不同的参考物种。然后,它计算简历查询基因组之间的距离和其他引用的。给定的有机体的基因重要性计算由以下方程: 在哪里代表的重要性得分查询物种的基因,代表最优同源基因的重要性th查询基因th参考物种,查询物种和之间的距离吗th参考物种,是参考物种的总数。因此,Geptop方法可以决定是否一个基因或不根据重要性分数至关重要。

2.4。方法基于序列特征和机器学习算法

2.4.1。支持向量机

支持向量机(SVM) [26),一个有效的机器学习方法,已广泛应用于分类和模式识别。采用结构风险最小化原则,属于监督学习方法。SVM将功能映射到一个高维特征空间的内核函数。在高维空间中,样品用不同的归因可以轻易分离。在目前的工作中,我们采用LibSVM [27)执行RBF核函数的支持向量机算法。它给了评价指标为每个特性不同于重量由Geptop方法。

2.4.2。特征选择

为了测量每个特性的贡献在测试过程中,我们利用分数的算法(28)来估计它们的重要性。分数是一个简单的和非常有效的算法来区分两组实际数据。分数越大,特性使得更大的贡献。培训向量 的分数被定义为: 在哪里和分别正负样本的数量;,,的意思是th总数的特性,积极的和消极的样本,分别;是th的特点th阳性样本;是th的特点负样本。

2.4.3。分类器的设计和性能评价

测试下一个物种,物种之间的同源性映射实现查询和其他24个生物,然后24特性得到训练分类器。我们使用了经典的机器学习方法支持向量机训练模型和预测重要的基因。高斯核函数被选中向高维空间项目最初的功能。采用网格搜索方法搜索最好的惩罚参数和。接受者操作特征(ROC)曲线交叉验证和预测绩效评估方法(通常是29日]。因此,我们使用ROC曲线下的面积(AUC)十倍交叉验证来评估我们的分类器的性能。为10倍交叉验证,训练数据随机分为10个相等的部分。九个部分被用来训练分类器,其余部分用于测试。重复此过程,直到每个部分是作为测试集,预测在交叉生物,我们选择最接近的生物或它们的特性集的最大贡献功能/生物训练模型,并使用相同的测试生物体的特征变量进行预测。已知基因的预测比较要点已由实验方法。

3所示。结果

3.1。进化距离和Orthology交叉物种

如果两个生物体进化距离,他们可能会分享更多同源基因或更常见的重要基因,相对。我们使用一个在线的web服务器CVTree [30.)建立选择25个物种的系统发育树。每个生物属于门和它们之间的距离关系图补充数据在网上补充材料http://dx.doi.org/10.1155/2016/7639397。我们发现只有一个生物属于放线菌,其他24个有机体从4个门,每门都有一个以上的有机体。

重要基因总是倾向于是守恒的,因为他们的重要功能,而守恒的跨物种的基因不一定是必要的。我们比较保守基因的数量和基本两种生物之间的基因来说明跨物种的同源关系(图1)。我们分析了这些关系在两组。一对包含相对生物密切相关:ESC和情景应用程序(图1(一)),另一个对包含相对远亲生物:ESC和蝙蝠(图1 (b))。的进化距离情景应用程序- - - - - -ESC和蝙蝠- - - - - -ESC分别是0.3273和0.4976。有3204个同源基因之间ESC和情景应用程序中,有244个常见的重要基因,占总数的77.39%和5.89%ESC基因,分别。在另一组中,1457个基因同源ESC和蝙蝠中,有123个常见的重要基因,只占总数的35.19%和2.97%ESC基因,分别。这两个结果例证,物种之间的进化距离越近,越直系同源基因或常见的重要基因,他们将分享。与此同时,一个生物体可能分享不同的重要基因与不同的生物。因此,我们需要使用多个基因组实现相同的映射,我们称之为多个相同的映射。

3.2。分类器训练25基因组和10倍交叉验证的分类器

我们给了流程图来显示这个工作是如何实现图2。在这项研究中,我们使用的特征是来源于通过同源蛋白质序列映射,这是与其他各种生物特性相比更容易被收购。完全,24特征作为支持向量机分类器的输入变量。输入数据包含24特性和类标签的物种被测试。每个基因组作为测试物种,和每个人的AUC的10倍交叉验证收购。他们所有的结果,预测了AUC分数在0.5700和0.9716之间(图3)和准确性分数在0.7980和0.9805之间(补充数据表)。此外,AUC分数的ESC_PEC(大肠杆菌)0.9864进行数据从数据库获得压电陶瓷的分类器。在此之前,邓et al。12]了AUC得分0.93的10倍交叉验证对相同的数据集通过结合4机器学习方法和13个功能,包括密码子偏好指数,芳香性和逻辑倒错。当然,我们的方法比他们的更好的性能来实现。此外,超过70%的细菌超过AUC得分是0.80,和仅仅12%的都是小于0.70。这些结果说明我们的分类器有很好的性能。

3.3。特征选择后的预测

在上面的工作,所有功能通过同源性映射是用于训练分类器,但是并不是每一个特性的识别具有较高的预测能力至关重要的基因。因此,排名功能,过滤掉无用的功能发挥了重要作用的预测(29日]。我们使用特征选择的方法来选择合适的特征子集评价分类器的性能。基于分数的算法(28),我们得到了一个向量由24特性测试分数降序排列的有机体。另一个特征选择方法命名为DX分数(31日也应用于测量功能评分,同一订单的功能。它表明,订单我们是获得可靠的特性。特征子集构造通过附加功能按照降序排列,每个特性子集是利用训练和测试模型。最后,最优特征子集,其预测的基础上选择AUC得分。在选择最优特征子集,大多数预测有相应的改进。8种的AUC分数提高了1%以上,平均AUC分数提高25个物种中1%左右的结果与使用所有功能。此外,贡献得分的每个特性获得的分数。对于每个测试生物体,我们分析了功能之间的相关性分数和进化距离通过皮尔森相关分析(表2)。我们发现22个物种中呈现负相关性,其中15个结果呈现显著的负相关性。也就是说特性评估的重要性,通过机器学习方法符合它们之间的进化距离。

3.4。预测重要基因在生物体

必须使用合适的模型来预测重要基因在远亲细菌。相对密切相关的生物可能有类似的模式在发展中模型预测在某种程度上在使用直接同源基因的重要性。对未知物种基因的重要性,使用最近的生物的特点作为训练集训练模型是可用的。然而,最近的物种可能不是最重要的贡献者在机器学习方法。此外,如果这个物种的数据质量差,可能造成不良影响的分类器,分类器不能给最好的预测。因此,我们选择了最近的物种的特征集和特征组的最大贡献者训练模型,分别。这些不同的训练集的输出被选为预测的结果。例如,沙门氏菌血清型沙门氏菌感染LT2(SAL)是最接近相关细菌吗ESC,但分类器由其特性低AUC得分为0.7894分。这可能是与数据质量较低有关萨尔本身(补充数据表)。然而,我们选择的特点沙门氏菌血清伤寒型SL1344(SAS)作为训练集训练模型预测的重要基因ESC,因为功能SAS最大值分数在所有的特性ESC。AUC得分0.9552和0.7330精密(PPV)收购,和258真正的基本分类器识别基因从352年积极输出。这两个值大于0.9470的AUC得分和精度(PPV) 0.6574通过Geptop方法,确定236年真正至关重要的基因从359年积极输出。我们应用该方法实现种间预测等24个有机体。因此,AUC分数在0.5957和0.9552之间获得了25细菌除外ESC_PEC(图4、补充数据表)。等26个基因组ESC_PEC,18比Geptop预测的结果。和平均AUC是与Geptop相比提高了1.14%。

一套新确定的重要基因聚球藻属elongatusPCC 7942(SYE)由实验技术是可得的独立测试(32]。完全,674个基因在基因组注释是必要的。这种细菌属于蓝藻门与细菌相比,一个完全不同的门已经用于这项研究。我们收集这个数据集来进一步评估我们的分类器的性能。进化之间的距离SYE和现有的生物被组成向量(CV)方法计算。最近的种类决定茎菌属crescentusNA1000(CAC)。我们选择的特点CAC训练一个分类器和获得的值相同的特征SYE通过同源性作为测试集之间的映射和其他24物种除外CAC。通过支持向量机,我们取得了AUC得分0.7855(图5)和精密(PPV)为0.8105。为了评估性能的机器学习方法,Geptop方法实现预测重要的基因SYE,然后获得AUC得分0.7578和精密(PPV)为0.8484。尽管Geptop的精度高于SVM的SVM方法确定了325真正至关重要的基因从401年的积极的输出,这是超过263真的被Geptop至关重要的基因。

4所示。讨论

我们做出预测基于基因要点已由实验技术。毫无疑问,预测的结果将影响实验数据的质量。例如,如果插入是避免意外,转座子突变技术可能贴错标签短基因(33]。因此,这三个物种的原因(CAJ萨尔,SA14028S)AUC低于0.70可能是大量的重要基因贴错了标签,当他们被实验技术。这是在Geptop讨论。此外,据一些贡献的事实SA14028S提供几乎所有的生物和一些论文提供的这些特性,我们可以进一步推测这个物种有低质量的数据。

Geptop给权重仅供特性基于进化距离,从而忽略了数据质量。我们的机器学习方法措施的集成视图的功能。为了调查的原因我们的方法执行比Geptop我们排名的特性基于他们的能力区分正负样本集,来衡量分数在我们的方法,我们也排名基于权重的衡量在Geptop进化距离。的排名变化特性Geptop SVM计算。我们分析了10倍交叉验证的AUC分数之间的关系和等级变化使用皮尔逊相关方法(表3)。我们发现23日在25日结果呈现显著的正相关性。这表明,排名变化的特性从Geptop SVM与AUC值一致。采取ACA为例(补充数据表),最重要的特性在SVM Geptop是排名第11。特别,第六届重要特性在Geptop排名24日在SVM。此外,该特性预测没有贡献。事实上,24日特性ACA在支持向量机SA14028S,讨论它在前款规定数据质量较低。此外,重要的功能在Geptop AUC相对较高ESC和情景应用程序没有或很少有排名的变化。换句话说,我们的方法可以充分考虑每个特性的预测能力。同时,作为一种机器学习方法,支持向量机有其固有的优势。例如,最终决定函数主要由几个支持向量,这不仅可以帮助我们获得关键样本,而且具有良好的鲁棒性。因此,我们的方法可以实现比Geptop更好的预测;后者预测完全取决于生物的知识。

5。结论

我们的分类器设计基于RBH方法,它能反映本质特征的同源序列。虽然同源性映射方法可能忽略了特有的重要基因,它仍然可以确定合理数量的重要基因。多个相同映射的优势提出了Geptop,获得令人满意的结果的预测至关重要的基因。除此之外,这些特性可以为几乎所有的细菌基因组测序中提取。我们利用这种方法与支持向量机结合,训练分类器和预测至关重要的基因,然后比Geptop分类器实现更好的性能。它可能使信贷这一事实我们的方法可以测量每个特性通过机器学习方法的预测能力,这不同于Geptop只考虑进化距离;因此,我们的方法可以训练更好的模型。Geptop设计作为web服务器;我们的方法也有潜在的开发作为一个工具来为用户提供服务。

总之,通过多个同源性映射和机器学习方法,我们提供了一个重要的替代方法来预测重要的基因。结果预测收益率更高的AUC分数比集成方法以及Geptop方法。同时,这项研究表明,机器学习方法的性能可能比方法使用经验公式;后者是完全基于开发的生物知识。更可靠和可用实验必不可少的基因集,我们的方法的性能将提高到一个更好的水平。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者欣然承认刘烁电子科技大学博士论文检查,请提供一些建议。

补充材料

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