人类核糖体RNA-Derived居民小分子核糖核酸的发射机在细胞质癌症信息的压力

文摘

功能障碍的核糖体生物起源诱发发散ribosome-related疾病包括ribosomopathy和偶尔导致致癌作用。尽管许多缺陷ribosome-related基因进行了调查,对核糖体RNA的贡献(rRNA) ribosome-related紊乱。同时,微rna (microRNA)基因表达的重要调节器,来自基因组的编码和非编码区域,在各种疾病有牵连。因此,我们执行在网上分析使用M-fold、TargetScan GeneCoDia3等等研究RNA核糖体RNA和microrna的细胞压力之间的关系。我们曾表明,microrna的合作明显与疾病和microrna的包是涉及记忆疾病;因此,量子动态关系得分(DNS)也使用mes程序计算。因此,17个RNA序列与已知的microrna在人类发现rRNA,称为rRNA-hosted microrna的类似物(rmiRNAs)。11人预测形成茎环结构pre-miRNAs,特别是茎环结构是完全相同的hsa - pre - mir - 3678位于non-rDNA地区。因此,这些rmiRNAs显示值相当高的DNS,参与癌症相关的监管途径,与核仁的rna和交互,这表明rmiRNAs可能stress-responsible居民microrna stress-tuning传输信息在多个水平。

1。介绍

它最近透露,核糖体生物起源的失调是涉及多种疾病称为ribosomopathy如Diamond-Blackfan贫血(DBA), Shwachman-Diamond综合症(SDS), x连锁角化病congenita (DKC),天生综合症(TCS),头发和软骨发育不全(CHH) [1- - - - - -3]。研究最多的ribosomopathy、DBA、是一种罕见的先天性发育不全的贫血及其发病机理与各核糖体蛋白基因(RP)如RPS19 RPS24 RPL5, RPL11。rp和RPL基因的突变导致显著减少的数量成熟40年代和60年代单元,分别为(4]。其他ribosomopathies、SDS DKC, TCS和CHH,是由基因缺陷引起的作为,DKC1中,TCOF1 RMRP,分别编码的蛋白质参与核糖体生物起源(2]。然而,发病的机制与这些蛋白质ribosomopathies吗?癌症是否相关?这些仍然没有解决。

核糖体RNA (rRNA)是最丰富的非编码RNA基因在细胞核糖体的结构和功能至关重要。所有四个真核核糖体rna,如18岁,5.8年代,28号,5 s,在人类高度保守的和相关的物种,和他们的生物起源是严格受几种机制(5- - - - - -8]。也称为RN45S RNA45S, 45 s基因,或rDNA,包含18岁是一个操纵子,5.8年代,28 s RNA基因(8- - - - - -11]。另一方面,5 s RNA基因编码。在真核生物中,RNA45S和5 s RNA基因转录的Pol我和波尔三世,分别为(12,13]。人类核糖体rna基因转录的第一步是始发前复杂的形成(PIC)的核心启动子和rDNA上游控制元件。图片吸引了波尔我,和一个完整的核糖体rna前体称为47 s rRNA被转录。47 s rRNA被加工成45 s rRNA裂开固定位置的3′,5′外部转录间隔器(ETS)的核,然后分为21岁和32 s rRNA通过的两个过程8]。最后,18岁是,6 s,和28 s rrna生成通过各种机制和运输到细胞质中构造复杂成熟的核糖体。

RNA45S基因在人类是位于染色体(杆)13日,14日,15日,21日和22日14]。这些近端着丝染色体45 s RNA基因的多个副本p12地区短臂。这个衔接着重复rRNA基因复制通常被称为一个rDNA重复或核糖体rna基因集群,每个重复单元由一个nontranscribed垫片(nt)和RNA45S基因。RNA45S还包含一个5′ETS内部转录间隔区(ITS),和3′ETS除了18岁,5.8年代,28 s rRNA基因。另一方面,5 s rRNA基因只是位于染色体q42地区的1。rDNA的拷贝数对正常的细胞功能很重要虽然多数rDNA复制转录沉默;因此,减少rDNA拷贝数后细胞压力是由一个特定的放大系统修复。据报道,扰动在核糖体rna基因的拷贝数和稳定性造成的突变rRNA-related酶或细胞衰老与各种细胞障碍和不足的基因组完整性(15- - - - - -18]。

微RNA (MicroRNA的)是一个重要的监管机构的基因表达和非编码RNA小家族的一员,这是RNA大约22个核苷酸长(19]。信使rna序列complementarity-based microrna和目标之间的相互作用抑制,偶尔增加mRNA的翻译成蛋白质(20.- - - - - -23]。一个microrna的调节多个mrna;因此,一个信使rna是针对由多个microrna [24- - - - - -26]。几乎所有功能基因在人类的控制下microrna [27]。因此,修改后的microrna的概要损伤,感染,或化学治疗可以改变不同的功能,如免疫反应性、细胞增殖、分化、凋亡,致癌作用[28- - - - - -32]。microrna基因的表达谱深深与相当数量的人类疾病包括癌症(28,29日]。有一些报道microrna的动力单元应力后,例如,保利(ADP-ribose)参与控制细胞质中的microrna的活动(33]。miRNA-disease关系的深刻理解,这需要巨大的努力使完整的数据对临床验证miRNA-mRNA关联的疾病。因此,它已经表明,计算分析所需的microrna的研究,越来越多的疾病microrna的数据库和计算分析最近建立了(34,35]。microrna基因是分散在整个基因组,microrna创建通过许多复杂的处理途径36- - - - - -38]。大多数microrna基因转录的RNA聚合酶II (Pol II)作为主要发夹型microrna (pri-miRNA)和后加工成pre-miRNA pri-miRNA乳沟的5′帽和3′聚(尾微处理器的复杂,这是由Drosha和先天性胸腺发育不全综合症染色体区域8 (DCGR8)。这些是核糖核酸酶III蛋白质和双链RNA结合蛋白,分别。随后,pre-miRNA由exportin-5出口到细胞质中,进一步加工成microrna: miRN双解理的5′和3′末端和循环域的帽子,这是一种核糖核酸酶III-like蛋白质。这双是最后加载到RNA-induced沉默复杂,和一个双链选择热力学函数作为成熟的microrna的(39]。然而,一些经典之中通路用于成熟的microrna的(36,40]。例如,测距装置——mirtron mir - 1003是首次发现,这是一个存在pri-miRNA pre-mRNA的基因内区,并加工成pre-miRNA没有Drosha规范处理器(41]。这意味着所有蛋白质编码,非编码基因间,基因内区可以成为microrna的主机。

根据2000年RNA波模型所倡导的藤井裕久microrna基因是基因的RNA信息有四个关键特征:(1)microrna基因是一个可动遗传因子,诱导转录和转录后的沉默通过网络流程;(2)由microrna基因的RNA信息扩展到细胞内,细胞间,intraorgan, interorgan,种内的,和种间在生命周期在全球环境;(3)移动microrna self-proliferate;和(4)细胞包含居民和基因组microrna [42,43]。可以分为基因和居民microrna microrna。前者microrna保存在DNA microrna基因,而后者是microrna存储在一个非DNA的形式。基因组之间的最大差异和居民microrna的表达调控机制。大多数已知的microrna基因,因为他们的表达水平是由一个特定的转录因子,RNA聚合酶,等等44- - - - - -46]。然而,一些microrna,如mmu - mir - 712、测距装置,mir - 10404和hsa - mir - 663, microrna是典型的居民,因为他们不需要特定的转录因子或核酸酶发挥其功能(47,48]。

特别是,预计居民microrna和其他细胞质rna扮演更重要的角色在细胞具有独特的细胞质或基因组特征,如红细胞、精子和卵母细胞比其他细胞。红细胞含有多样和丰富的RNA物种,包括细胞质microrna,有助于调节红细胞生成和疟疾耐药性,尽管红细胞被认为不包含RNA,因为他们是无核(49,50]。鉴于红细胞被血中含量最丰富的细胞,大量erythrocyte-contained microrna可能循环。精子具有最小的细胞质和极度凝聚的DNA。然而,精子的各种RNA在细胞质丰富,如核糖体RNA、转移核糖核酸(tRNA) piwi-interacting RNA, microrna,受精前后有重要的作用[51- - - - - -53]。卵母细胞是细胞转录沉默;因此,许多汇集mRNA和非编码rna在细胞质中,microrna等基本完成卵子发生和胚胎发生没有新创转录(53,54]。只有居民rna在这些细胞被认为是信息发射器或记忆设备,而不是DNA。此外,microrna是具有一个相同的microrna的可能成为基因组和居民microrna的(42]。tRNA的数量和rRNA减少压力,表明居民microrna帮助生物调控压力下(55]。因此,我们假设细胞质tRNA和/或rRNA的池具有居民microrna。

tRNA是最丰富的另一个功能的非编码RNA RNA(大约10%)在细胞核糖体RNA RNA(大约80%)。最近的研究发现转移RNA-derived RNA片段(基金会)是产生图示终端功能的产品。在小鼠gammaherpesvirus 68年病毒microrna是由Pol III (56]。此外,许多内切核糖核酸酶包括帽子和血管生成素参与扶轮基金会的生产从tRNA成绩单57,58]。扶轮基金会存在在不同的物种,比如人类,牛,苍蝇,和植物,和作为基因表达的监管机构,类似于microrna的(57,59- - - - - -63年]。一些扶轮基金会被列为microrna miRBase(现在死的条目)。其他microrna和扶轮基金会之间的共同特征是他们的交互与Argonaute(前)蛋白质,重大的改变在疾病和衰老的表达水平,和循环稳定的形式61年- - - - - -63年]。一些报告表明,扶轮基金会比microrna(偶尔也会更加丰富64年]。

我们认为RNA片段的可能性可能来源于rRNA的方式类似于扶轮基金会是如何源自tRNA因为几个tRF-related内切核糖核酸酶核酸酶(有共同的活动58]。到目前为止,我们所知,只有少数研究报道rRNA-derived microrna的生物起源和功能或miRNA-like片段,虽然许多rRNA-annotated miRNA-like大小的碎片已发现在深测序数据从RNA研究[65年]。翟等人透露,这部小说microrna的发夹名叫mir - 10404 / mir-ITS1 ITS1地区的存在果蝇rDNA [47]。儿子等人也发现mmu - mir - 712编码ITS2鼠标45 s RNA前体(Rn45s)和hsa - mir - 663是人类RNA45S[编码ITS1地区的48]。此外,Drosha-related蛋白质包含在rRNA处理途径(66年]。这些是microrna应该是生成在退化的地区,类似于代mirtrons核浆或细胞质。

tRNA或rRNA退化的影响和处理在对压力的反应是重要的细胞活动。派生的小分子RNA通过这个过程中扮演重要角色的过渡微调stress-tuning功能。其他ncRNA物种如正弦,尤其是人类铝合金元素,也被发现是包含在核仁和控制采用细胞核仁大小的情况下(67年]。

因此,我们检查了核糖体rna是否包含功能小分子rna和证实了以前的研究中所示的核糖体和疾病之间的关系。此外,如何rRNA-hosted microRNA类似物(rmiRNAs)导致的应激反应nongenomic记忆在细胞核和细胞质也调查了使用多个计算机工具和数据库找到stress-tuning RNA相互作用在转录和转录后的水平。量子microrna之间的关系也计算动态关系得分(DNS)通过mes项目之前已经开发出了在应激反应及其意义进行了讨论。

2。方法

2.1。序列数据收集

本研究中使用的所有microrna的序列数据下载microrna。dat,发夹。fa和成熟。从miRBase调频(http://www.mirbase.org)发布(2014年6月21日)(68年]。这包括2588年和1915年成熟的microrna的人类和小鼠的dna序列,分别。核糖体rna序列得到来自欧洲核苷酸存档(ENA,http://www.ebi.ac.uk/ena)释放127(2016年4月6日)和国家生物技术信息中心(NCBI,http://www.ncbi.nlm.nih.govFASTA格式的)(69年]。比较和合并后的最新核糖体rna序列数据,两个核糖体rna编码序列,RNA45S和人类rDNA完整的重复单元,被选为核糖体rna序列的来源(补充表1在网上补充材料http://dx.doi.org/10.1155/2016/7562085)。后者来源包括前但其序列的顺序有一些差异即使在常见的地区,例如,稍微多态性在18和温和的28个年代,其,ETS地区。tRNA序列和扶轮基金会也获得基因组tRNA数据库(GtRNAdb,http://gtrnadb.ucsc.edu)和tRFdb (http://genome.bioch.virginia.edu/trfdb),分别70年,71年]。

2.2。乘客链的定义

乘客的microrna的导链被发现在核糖体rna序列研究指在miRBase茎环结构。如果乘客链不是记录在miRBase,补充导链的序列被定义为乘客链在这项研究。

2.3。二级结构预测

确定发现miRNA-like序列的二级结构,M-fold在37摄氏度的一个条件,1 M氯化钠。其他选项影响预测结果设置在默认(RNA序列是线性的,次优性百分比数是5,上限的数量计算的褶皱是50,默认窗口参数,室内/凸环的最大尺寸是30,室内/凸环的最大不对称是30,和配对碱基之间的最大距离不受限制)。

2.4。染色体的确认

浏览microrna的位置在每个染色体视觉,UCSC基因组浏览器对人类2013年12月(GRCh38 / hg38)大会https://genome.ucsc.edu/cgi-bin/hgTracks?db=hg38)使用。

2.5。DNS的计算

动态关系得分(DNS)准备作为评估量子的量子基础分数之间的相互作用或在microrna [72年]。DNS计算rRNA-derived microrna和扶轮基金会是由使用原始程序,mes (http://meser.mirna-academy.org)。计算结果统计分析与微软Office Excel 2013(微软日本有限公司,东京,日本)。

2.6。目标预测和本体的分析

假定的目标rmiRNAs预测种子理论下使用TargetScan (http://www.targetscan.org/)[73年]。验证的目标rmiRNAs miRTarBase被证实(http://mirtarbase.mbc.nctu.edu.tw/)[74年]。选择十大目标miRTarBase指的是由数量的验证方法(主要)和报告(二级)的数量。分类假定的目标基因在基因本体论(去)和《京都议定书》百科全书的基因和基因组(KEGG)途径是通过使用GeneCoDis3 web服务(http://genecodis.cnb.csic.es/)[75年]。

2.7。Alu序列和目标站点的预测

人类Alu家族的序列数据从正弦下载基地(http://sines.eimb.ru),最后更新2015年5月28日(76年]。目标站点的rmiRNAs Alu序列预测使用RNA22版本2.0 (https://cm.jefferson.edu/rna22/)和默认设置(敏感性63%,特异性61%,种子大小的允许最大1 UN-paired基地种子,最小数量的每个独立体便鼓着气力基地heteroduplex 12,最高折叠能源heteroduplex−12千卡每摩尔,和最大数量的旅客:U摇摆允许种子地区是没有限制)(77年]。

3所示。结果

3.1。Pre-miRNA人类核糖体rna序列

调查microrna是否也存在于人类rRNA,我们首先收集基地pre-miRNAs序列,成熟的microrna, rDNA。然后核糖体rna序列及其邻近地区,RNA45S, rDNA-repeating单元,分别寻找2588个人类pre-miRNA序列通过使用一个简单的基于c++的检测程序,我们在这项研究中开发的。因此,一个完全相同的序列从rDNA-repeating pre - mir - 3687检测单位虽然知道mir - 3687基因的位置是有别于rRNA编码区域。然而,其他2587 pre-miRNA序列中没有任何rRNA-related序列。为进一步测序研究相似,成熟的microrna的序列检测而不是pre-miRNA从核糖体rna基因也表现。随后,十七RNA比对人类成熟的microrna相同,即mir - 663 a, mir - 663 b - 3 - p, mir - 1268 a, mir - 1268 b, mir - 1275, mir - 3648, mir - 3656 - 3 - p, mir - 3687 - 3 - p, mir - 4417, mir - 4466, mir - 4488, mir - 4492 - 3 - p, mir - 4508, mir - 4516, mir - 4532, mir - 6087,和mir - 6724检测到从人类核糖体RNA序列(表1)。详细,mir - 1268 - a和mir - 1268 b从只有RNA45S发现,mir - 1275, mir - 3687, mir - 6724检测到从rDNA-repeating单位。

在这些发现microrna, mir - 1268 - a, mir - 3648, mir - 3687, mir - 4508,和mir - 6724是起源于rDNA含有染色体,空空的15科21日科21日科15日分别和空空的21。然而,他们的位置是不同的从核糖体rna编码区域(数据未显示)。这表明发现microrna也可能从rRNA-related转录区域以及上面所对应位点或转录的microrna可以通过进一步处理生成的核糖体rna基因。

进一步检查发现是否microrna microrna / miRN可能形式双像mir - 3687和/或茎环结构,他们的乘客链序列也rDNA重复地区搜索。乘客链序列测定指他们在miRBase假定的茎环结构。因此,乘客股mir - 663 a, mir - 3648, mir - 3687, mir - 6087, mir - 6724附近发现导链(图1(一))。这一结果表明,这些rRNA-hosted miRNA-like rna可能形成茎环结构或至少microrna / miRN双工。有趣的是,发现mir - 3687的乘客链RNA45S尽管其导链没有检测到。因为这些rRNA-hosted RNA片段,尤其是mir - 3687,拥有高和合率每个已知pre-miRNA序列,因此我们称为rRNA-hosted microrna的模拟(rmiRNA)。

更严格的验证,假定的前体rmiRNAs序列被指预测已知人类pre-miRNAs相同的序列和结构检测rmiRNAs(图1(一))。随后,pre-rmiRNA序列的二级结构预测通过M-fold软件。执行相同的预测规范pre-miRNA序列也用作比较积极的控制,并证明所有的五个pre-rmiRNA候选人可以形成hairpin-loop结构具有很高的相似性,原始pre-miRNAs形式(图1 (b))。

3.2。勘探中的乘客链和前辈

自一个pre-rmiRNA序列是相同的pre - mir - 3687和四个pre-rmiRNAs已知的高度相似性,pre-miRNAs rDNA中发现,我们认为,其他十二rmiRNAs也可以形成茎环结构有不同的风格。检验这一假说,我们已经仔细研究了相邻区域的检测指导链。首先,一些RNA序列被剪了假定的pre-rmiRNA。每个人都包含导链序列及其规范化pre-miRNA有相同的长度。接下来,这些假定的pre-rmiRNAs相比,其规范化pre-miRNA基础序列二级结构。十二假定pre-rmiRs, pre - rmir - 663显示最高的相似pre - mir - 663 b在碱基序列和前体结构(补充图1)。pre - rmir - 3656,其他三个pre-rmiRNAs pre - rmir - 4417, pre - rmir - 4466和pre - rmir - 4508还显示高相似性在pre - mir - 3656二级结构,pre - mir - 4417, pre - mir - 4466, pre - mir - 4508,分别,虽然他们的前体序列显示低相似性标准的(补充图2 a)。这些结果暗示这些rmiRNAs获得新的客运链来维持其功能成熟的microrna。另一方面,假定的pre - rmir - 1268 b序列生成按照上面的规则中没有形成茎环结构根据M-fold预测。然而,我们发现,pre - rmirna - 1268 b可以构建茎环结构有轻微的修改,如延长3′末端区域(补充图1)。

此外,它是确定左六rmiRNAs,即rmir - 1268 a, rmir - 1275, rmir - 4488, rmir - 4492, rmir - 4516和mir - 4532,也可能形成茎环结构通过进一步修改。我们有了一个主意“反模式”的主要结构;例如,mir - 1275通常存在5 p序列在pre - mir - 1275但可能存在3 p序列pre - rmir - 1275。为了检验这个想法,更广泛的区域分析和一些新的候选人rmiRNA序列预测(补充图1 b)。结果,这是确认所有的新rmiRNAs可以形成秩序井然的茎环结构(表2和补充图2 b)。

3.3。DNS计算和比较

因为这么多序列的一致性必须不是无意中被发现的,人们很自然地认为隐藏机制背景。我们之前开发的量子基础分数,动态关系得分(DNS),评估microrna / microrna的交互和证明,生物活性的microrna的协同与DNS值呈正相关。DNS的平均价值在成熟rmiRNAs通过mes计算机程序进行了计算。dns 1032人类扶轮基金会,2588年人类microrna也计算控制。令人惊讶的是,平均DNS rmiRNAs标记130.23;这是远高于扶轮基金会的所有人类microrna(38.31)(40.76)和(补充图3和图3 b)。此外,扶轮基金会之间DNS值,rmiRNAs, microrna也计算。结果,这是证实microrna对包括rmiRNAs相对较高的DNS(补充图3 c)值,这意味着rmiRNAs可能诱发miRNA-miRNA biofunctions协同作用加速。

3.4。目标预测和本体的分析

rmiRNAs调查目标,我们使用TargetScan和miRTarBase。TargetScan用于收集假定的目标基因种子基于理论预测的算法;相比之下,miRTarBase用于收集实验验证靶基因。在这个实验中,我们专注于前5 rmiRNAs DNS高,即rmir - 1268, rmir - 3656, rmir - 4466, rmir - 6087和rmir - 6724,这些rmiRNAs rDNA-repeating位于分离地区的单位,比如5′ETS, 28 s rRNA, 3′ETS, nt。前10名的目标前5 DNS rmiRNAs 50(总目标)提取TargetScan和miRTarBase(补充表2);随后,他们的分类在生物过程(BP),分子功能(MF)和细胞组件(CC)及其执行结果通过GeneCodis3 web工具(列出的数字2(一个)和2 (b))。有趣的是,三个基因本体论(去)条款,即核(CC),蛋白结合(MF)和核苷酸绑定(MF),一般是排在前三位TargetScan和miRTarBase之间。此外,几乎所有他们的biofunctions一般相关基因调控转录和核苷酸等绑定虽然更大的部分详细分析结果是不同的。贡献总量的50个目标生物通路也分析了用GeneCodis3京都基因和基因组的百科全书(KEGG)路径选择。但是,没有途径提出了在这两种情况下的预测目标(TargetScan)和目标(miRTarBase)进行验证。因此,在大规模调查,我们提取所有预测目标TargetScan拥有超过0.1 + +的分数累计加权上下文。KEGG通路分析,这些目标和各种生物通路进行成功的表示。结果表明,大多数的假定的目标是与癌症或癌症相关通路如MAPK信号和ERBB信号(图2 (c))。这表明rmiRNAs有倾向目标癌症相关的基因,可能会有一些重要的角色在抗癌或反应力的途径。

3.5。预测rmiRNA Alu的目标

许多铝合金元素中rna存在于核仁,参与核糖体rna的合成。因此,寻求核仁的功能和rmiRNA RNA-RNA关系,目标站点内rmiRNAs Alu序列搜索。六支Alu家族的成员,即Alu共识,AluJo, AluSz, AluSc, AluSp, AluY,处理使用RNA22工具然后5、8、7、5、4、3假定rmiRNA没有探测到目标站点,分别为(补充表3)。其中几个rmiRNA目标网站是守恒的Alu序列。九17 rmiRNAs强有力的目标网站Alu序列和3 5高DNS rmiRNAs如mir - 4466, mir - 6087, mir - 6724 - 5 - p都包括在内。

4所示。讨论

核糖体,大量的核糖核蛋白复合体由各种rp和核糖体rna分子机器,mrna翻译成蛋白质,存在于所有活细胞(78年,79年]。本征函数正常细胞核糖体是至关重要的活动;因此,修改和组装石头剪刀在核糖体,核糖体rna是严格和复杂的监管施工过程(78年- - - - - -80年]。核糖体功能紊乱与多种疾病相关代表ribosomopathies如DBA, TCS, SDS和由ribosome-related基因的突变引起,核糖体haploinsufficiency,从化学或感染细胞压力等等(1- - - - - -3]。几个ribosomopathies增加致癌的风险和癌症细胞通常在核糖体功能异常将在RP和ribosome-related处理器基因突变导致ribosomopathies [4]。

核糖体的合成本身在很大程度上导致恶性细胞增殖(81年- - - - - -83年]。核糖体生物起源通常是调节在G1期细胞分裂,因为需要增强的蛋白质合成产生可行的子细胞(84年]。因此,抑制核糖体合成导致G1期逮捕和阻碍细胞增殖可逆正常细胞(85年]。核糖体合成的upregulation也观察到在不同的肿瘤细胞(82年,83年];因此,抑制核糖体合成已被公认为有效而新颖的抗癌策略81年,86年- - - - - -88年]。这个方法特别显示,核糖体合成的各种恶性肿瘤细胞凋亡诱导效应在高速率和表现出足够的效果只有3 h瞬态治疗。这种抑制作用是通过删除核糖体蛋白基因或通过与放线菌素D细胞治疗,阿霉素、5 -氟尿嘧啶、cx - 5461,肿瘤有明显的抑制作用(85年,88年,89年]。然而,这种抗肿瘤效应的抑制核糖体生物起源并不依赖抑制蛋白质合成但核糖体生物起源本身(81年]。这种抗癌机制可能取决于一个p53稳定p53通过抑制降解蛋白质,称为鼠双2分钟,通过竞争性结合核糖体蛋白,变得自由,因为它不再参与建设的核糖体(81年,88年]。额外的证据宣布已报告核糖体和细胞功能障碍之间的关联。28 s rRNA已被确定为一本小说融合伙伴carcinoma-related基因如BCL6 BCL11B IGKV3-20, COG1胃淋巴瘤或造血肿瘤(90年,91年]。相关联的特定基因的突变或抑制核糖体建设途径如DKC1中,AROS, snorna几件物品已经被确认影响正常的细胞功能,有时还会引起致癌作用在不同的细胞类型(92年- - - - - -95年]。Angiogenin-mediated核糖体rna转录被发现与鳞状细胞癌(96年]。几乎所有这些ribosome-related基因被认为是作为ribosomopathies强有力的治疗靶点。

类似于核糖体RNA, tRNA是第二个最丰富的非编码RNA和包含许多miRNA-like片段为扶轮基金会。各种扶轮基金会产生成熟或pre-tRNAs下令乳沟处理microrna和他们有相似的特征,比如进化保护目标RNA识别,转化规定,与前循环,互动蛋白质(57,59- - - - - -63年,97年,98年]。此外,microrna源自pre-tRNA或tRNA-miRNA由tRNA基因编码已报告(59,99年]。因此,它是适当的,microrna或miRNA-like功能片段也来自rRNA相关基因区域。

作为一个续集计算分析,我们发现17 pre-miRNA-like数组,包含相同的序列已知的人类成熟的microrna,位于rRNA基因编码区;因此,我们称之为rDNA-hosted pre-miRNA类似物(rmiRNA)。我们也进行了补充检查鼠标microrna和rDNA发现mir - 696几个序列是相同的,mir - 712 - 5 - p, mir - 712 - 3 - p, mir - 714, mir - 466 - i - 5 - p, mir - 5099和mir - 6538。这些microrna, mir - 696, mir - 712, mir - 714已经被报告为rRNA-locating的(47]。根据儿子et al ., mmu - mir - 712位于ITS2鼠标rRNA基因(Rn45s)和hsa - mir - 663位于ITS1地区人类核糖体rna基因(RNA45S) [48]。在我们的研究中,mir - 712是同样发现ITS2 Rn45s;然而,hsa - mir - 663不存在ITS1,但5′ETS RNA45S。这种差异可能是由于不同的检测工具或RNA45S序列数据的版本。例如,他们MirEval web工具用于序列分析和他们的研究可能会基于核糖体rna序列的旧版本数据。

我们还发现,几乎所有这些rmiRNAs形成茎环结构,位于RNA45S而非nt(图1、补充图2和表2)。假定的pre-rmiRNAs具有非常相似的序列与原来的microrna还显示相似到原来的microrna在茎环结构的热力学稳定性(补充图4 a)。此外,假定的pre-miRNAs具有温和的替换序列中除了导链同样显示出类似的稳定性和一些比他们的原始pre-miRNAs显示茎环结构更稳定。这表明rmiRNAs有足够的潜在稳定视为pre-miRNA形成茎环结构。这些结果表明,大量的rmiRNAs不断转录因为rRNA是真核细胞中含量最丰富的非编码RNA。rDNA转录如此频繁,rDNA区域在基因组形式multicopies核仁(One hundred.]。此外,rmiRNA可能不在经典里的细胞质中的核糖体RNA产生因为细胞质RNA是一种microrna的来源(55]。

等所有池microrna rmiRNAs和/或扶轮基金会,对免疫反应性很重要,转录调控,基因流动和细胞质内存17]。Sharma等人表示,父亲的饮食改变RNA信息,诸如人口和扶轮基金会的组成,在精子和影响后代表型(101年]。同样,虽然它不是证实了在这个研究rDNA-hosted microrna是否工作在活的有机体内与已知的相同的microrna, rmiRNAs可能作为居民microrna并参与确定基因型和记忆。物microrna的数量不足以产生立即的反应生成细胞损伤如果这些microrna只有从DNA转录。因此,快速生成的microrna现成的rna,如核糖体rna和tRNA,应考虑。此外,rmiRNAs和他们相同的microrna可能一起工作,因为同源microrna在不同位点的功能在一起(102年]。

据此前报道,rRNA-contained microrna如mir - 663, mir - 1275, mir - 3648, mir - 3656, mir - 3687, mir - 4417,和mir - 4516与肿瘤抑制癌、神经分化,乳腺癌乳腺癌/神经分化,乳腺癌和调节信号传感器和转录激活3,分别为(103年- - - - - -108年]。然而,剩余rRNA-hosted microrna的功能尚不清楚。这让我们预测rmiRNAs的目标和一些假定的和验证靶基因与癌症相关的通路被发现(图2 (c))。因此,RNA-RNA和/或rna蛋白质相互作用可能参与癌症相关的功能。这表明rmiRNAs,除了ribosome-associated蛋白质和snorna,也可能涉及细胞失调和障碍与ribosomopathies转录等多个步骤,posttranscription, biofunction。

在我们之前的研究中,DNS的强度呈正相关,microrna / microrna的协同效应(72年,109年]。随着这些rmiRNAs通常有很高的DNS价值观,rmiRNA-derived microrna也可能作为一个活动辅助其他microrna(补充图2)。这一特点将有效的快速反应细胞紧急情况不严重到足以引起细胞内RNA组成的变化(10,16,110年,111年]。在这项研究中,大部分的前十名rmiRNA目标预测基因调控中扮演的角色和参与癌症相关通路(图2 (c))。这一发现表明,rRNA拷贝数和表达水平可能与rmiRNA直接相关生物反应的生成和调节细胞应激导致致癌作用。

给定的已知机制pre-rRNA处理的microrna代rRNA,成熟的rmiRNA发生如下:(1)包含rmiRNAs rRNA基因转录是由Pol RNA45S我7,9];(2)RNA45S ETS由XRN1退化或其他核酸酶后rRNA的成熟,同时生成pre-rmiRNAs位于这些区域(7,9,48];(2 b) pre-rmiRNAs位于18 s rRNA生物生成成熟的核糖体rna的降解在核糖体或退化pre-rRNA在对压力的反应110年- - - - - -112年]。(3)Drosha、帽子或其相关的蛋白质和酶过程pre-rmiRNAs rmiRNAs到成熟。最后一步Drosha和帽子参与核糖体rna加工已观察到的一些研究。核糖核酸酶III酶包括Drosha和帽子在RNA加工miRNA-independent作用,因为帽子的损耗或Drosha损害rRNA处理但不影响核酸外切酶活动所需rRNA处理(113年,114年]。福田等人透露,出局区RNA解旋酶2 (Ddx5)和p72 (Ddx17)的子单元Drosha复杂,所需pre-rRNA和pri-miRNA处理。Woolnough等人报道,人类Ago2蛋白质结合核糖体rna的转录干扰新生的人类rRNA通过绑定和波尔三世和基因的转录因子三世复杂(66年,115年]。这些数据表明,核糖体rna酶处理密切相关,microrna的处理及其相关的蛋白质。相比之下,翟等人报道,mir - 10404的生成和endo-siRNA核糖体rna基因影响的突变Drosha,帕夏,Ago2,或者Dcr-2但Dcr-1果蝇(47]。儿子等人证明了pre - mir - 712的生成依赖于XRN1但独立Drosha和DGCR8老鼠(48]。pre - mir - 712处理mirtron-like,但它仍然是未知Drosha和帽子是否有助于生成rRNA-derived microrna Drosha的角色的细节,因为帽子和相关蛋白质rRNA处理是未知的。然而,这些研究结果表明,rRNA-derived microrna可以生成Drosha-dependent和Drosha-independent通路。

重复的数量rDNA数组与细胞衰老密切相关,基因完整性和核糖体的功能,尽管大多数rDNA是不活跃的15- - - - - -17]。此外,rDNA集群大小不同物种间和个人甚至单个细胞,当细胞应对DNA损伤或当rRNA重复号码被放大(15- - - - - -17,116年]。这些差异是遗传的,肯定rRNA, rRNA-hosted microrna参与细胞的身份(117年]。ETS和地区不像18岁相比,高度保守的5.8 s, 28 s RNA。所有三个——或者ETS-derived microrna之前报道,如mir - 663, mir - 712, mir - 10404,是人类,老鼠,和fly-specific microrna分别,守恒intraspecifically [47,48),这表明rmiRNAs和rDNA拷贝数的变化导致进化,特别是获得性遗传。

核仁,核糖体rna转录和加工,是最大的结构核形成于核糖体rna编码染色体区域,由不同的特定的蛋白质和rna (118年]。它已经表明,一些microrna在核仁存在和功能。例如,mir - 206,高度在骨骼肌microrna的表达,检测到和其他几个microrna在细胞核和细胞质中原位杂交(119年]。随后,它被深度测序显示一组的microrna在细胞质和细胞核,而不是有些人趋向于沉在核仁(120年]。核糖核酸干扰(RNAi)等因素前蛋白质,小礼帽,在细胞核和TRBP也发现,表明microrna的机械活动甚至在核仁(121年]。此外,它最近报道,Alu包含元素波尔二世在核仁(成绩单(aluRNA)是丰富的67年]。合金元素是最丰富的正弦家庭包含大约10%的基因组和存在于非编码和编码区包括内含子和3′UTR mRNA转录(122年,123年]。越来越多的证据,一部分mrna的3′UTR Alu-derived序列可以通过一系列有针对性的microrna [124年- - - - - -126年]。因为它据报道,运算器的转录率是调节细胞应激和强烈影响核仁的大小和pre-rRNA转录率(67年,127年,128年),我们认为aluRNAs也可能受microrna。在我们的调查中,几个microrna rmiRNA从核糖体rna序列检测,和一半的rmiRNAs潜在目标站点Alu家族序列(补充表3)。虽然它不是在本研究rmiRNAs是否真的确认调节aluRNAs,至少,rmiRNAs可能与aluRNA核仁和导致核糖体的规定功能和组成细胞压力看作是一个核糖体机械是隐含的反馈。

在技术上很难区分使用现成的技术来源的起源,因为成熟rmiRNA序列,如rmir - 663 a / b和rmir - 1268 a / b rDNA和non-rDNA基因之间都是相同的。因此,在这项研究中,我们进行在网上分析旁路这个问题。没有检测到rmiRNA从5 s rRNA基因但AGO2蛋白结合5 s rRNA [115年[],AGO2切片机活动129年),这表明各种rRNA-derived特定microrna与不同的成熟的序列注释microrna,也就是说,小说microrna,可能产生的核糖体rna编码区域。此外,成熟的rmiRNA可能产生另一种形式,如循环microrna [130年]。无数的未定义的RNA片段来自著名的RNA或其他非编码RNA可能推出RNA波谜和肿瘤发生的影响。因此,需要进一步的实验室和临床调查发现新生的人类microrna和精确的解读microrna之间互动,非编码rna,人类癌症。

5。结论

17 rDNA-hosted microrna的类似物(rmiRNAs)被发现在核糖体rna编码区在网上分析。这些rmiRNAs可能产生rRNA建设或退化的核糖体。rmiRNAs多数预测目标的压力——或癌症相关基因,表明rmiRNAs也可能目标AluRNA核仁,表明rmiRNAs可能调节核糖体功能在多个水平采用细胞压力。而rmiRNAs显示相当高的DNS值相比正常的microrna和扶轮基金会,rmiRNAs可能有效地提高其他microrna的生物活性减弱细胞作为量子存储器设备压力和肿瘤发生和居民的成员microrna基因。,人类ribosomopathy rmiRNAs会涉及。在未来,rmiRNA模仿或anti-rmiRNA代理可能会发展到癌症治疗,有可能rmiRNAs血清中可以应用ribosomopathy的预后和/或诊断。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突存在。

补充材料

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版权

版权©2016学者Yoshikawa Yoichi Robertus藤井裕久。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。