这表情签名预测卵巢浆液性囊腺癌的临床结果

文摘

卵巢浆液性囊腺癌是一种常见的女性生殖器官恶性肿瘤。治疗通常是不那么有效,患者通常是诊断晚期阶段。因此,一个设计良好的预后标记为优化治疗提供了有价值的数据。在这项研究中,我们分析了303个样本的卵巢浆液性囊腺癌和相应的RNA-seq数据。我们观察到基因表达之间的相关性和患者的生存,最终建立了风险评估模型使用Cox比例风险五个因素的回归分析。我们发现高危患者的生存时间明显短于低风险病人kaplan meier分析后在训练集和测试集。AUROC值为0.67时预测测试组的生存时间,这表明一个相对较高的特异性和敏感性。结果显示诊断和治疗的应用我们的卵巢浆液性囊腺癌这模型。

1。介绍

卵巢浆液性囊腺癌是一种常见的女性生殖器癌症导致死亡人数最多的女性生殖系统。根据全球癌症统计,每年大约有230000名妇女被诊断为卵巢癌,每年估计有150000妇女死于这种疾病(1]。卵巢浆液性囊腺癌,卵巢癌上皮的类型,约占90%的卵巢癌(2]。研究表明,疾病的风险因素包括未产妇,初潮早、绝经晚,和家族历史3]。自疾病通常无症状,大部分患者诊断处于高级阶段,与肿瘤的侵袭。研究表明,I期患者的5年存活率大于90%,而病人在第四阶段III小于20% (4,5]。最近在卵巢癌的发病率增加吸引了全世界研究者的兴趣和关注。

随着测序技术的发展,研究重点是特征分析研究卵巢癌的预后监测(6- - - - - -12]。微阵列研究需要精确的调查,尽管目前的设计和研究卵巢癌生物标记。其他研究使用microrna作为生物标志物还建议临床应用价值有限,临床和microrna的治疗仍不可行。与上述方法相比,基因表达标记不仅具有更高的实用价值,而且收益率更高的精度。

在这里,我们分析了303个卵巢浆液性囊腺癌的临床样本和对应的RNA-seq数据。我们决定基因表达数据之间的关系和生存时间,为了开发有效和准确的结果预测生物标志物和个性化治疗。

2。材料和方法

2.1。患者样本和基因表达数据

我们收集的数据共587个样本的浆液性囊腺癌(2016年4月),TCGA (http://cancergenome.nih.gov/),最后用303个样本(表S1,在网上补充材料http://dx.doi.org/10.1155/2016/6945304)在本研究中与未知的存活时间不包括284个样本后或足够的基因表达数据。303年的样本分为13个批次和随机分配到训练集和测试集。预后标记模型建立了一个训练集包含8批次(第11 - 15批次9日和17 - 18)168个样本和验证使用一个测试集,包括5批次(批次19日至22日,24,409),135个样本。

2.2。统计分析

起初,我们筛选样本排除那些不清楚生存时间或状态。我们只保留这些基因表达超过一半的样本进行进一步分析。表达水平是由对数转换和单变量Cox回归分析。基因的重要性值小于0.001评估使用随机森林。我们选择最大的100个基因进行多变量Cox重要性的分析。考虑到临床试验的可行性,我们建立了75287520个模型与变量从一到五基因使用Cox比例风险回归分析(35]。此外,所有的75287520模型受到接受者操作特征(ROC)分析和模型最大的区域被选中。

kaplan meier分析然后进行训练和测试组验证模型的效率。为了测试我们的模型的独立和再现性,我们将样品分成不同的数据集根据他们的年龄和疾病阶段。然后执行kaplan meier和ROC分析分析在每个条件与IBM SPSS统计22 (http://www.ibm.com/analytics/us/en/technology/spss/)。

3所示。结果

3.1。样本特征

根据筛选标准描述,我们随机分配明确的生存时间的303个样本,生存状态,和表达数据为训练集和测试集的建模和验证,分别。诊断在选定的病人的平均年龄是58岁,平均存活时间为949天,晚期患者的生存中值是1069天。一个病人被发现在临床阶段我和21岁的241年,和38患者在第二阶段中,III, IV,分别。两个病人的临床阶段是未知的(表1)。

3.2。获得与生存时间相关的基因

随后,我们建造75287520模型组成的因素从1到5是基于最高的100个基因在随机森林方法意义。每个病人的生存风险评分是根据相应的风险计算公式在每个模型中,和ROC曲线。我们提取一批5基因(GPR128, AGXT, CYTH3、C10orf76 TSPAN9)(表2)最大的AUROC使用以下公式:风险得分=(0.0796×表达式GPR128点)+(0.3451×表达式AGXT点)+(0.3402×表达式CYTH3点)+(0.6198×表达式C10orf76点)+(0.2534×表达式TSPAN9点)。所有这些基因被报道之前(表3)。的CYTH3在肝脏基因表达,发挥关键作用在调节蛋白质排序和膜贩运[21]。它的使用作为肝脏疾病的预后分子标记。TSPAN9可能是直接关系到癌细胞的扩散。其他基因没有直接与癌症的发展可能会影响新陈代谢通过信号转导和间接影响癌症的发展。

3.3。测试使用测试集构造模型的预测能力

与训练集构造five-variable模型后,我们进行了kaplan meier生存分析的训练集和测试集来确定它的预后价值。在训练集,通过计算每个病人的风险评分使用模型,我们将患者分成两组,指定为高风险()和低风险组(),基于他们的风险分数。低风险组的患者平均存活时间是1443天,比在高危人群,892天。kaplan meier分析表明显著差异()之间的高风险和低风险组生存时间(图所示1(一)]。预后的高危人群比低风险组的出现,说明我们的模型成功卓越的风险模式。更高的风险往往导致更短的生存时间。类似的结果中发现的kaplan - meier分析测试组(图1 (b)),这说明我们的模型在确定风险级别和普遍适用的预测患者的生存。

为了进一步证实我们的模型在预测生存的预后价值,我们执行的ROC分析测试组,设置截止3年,和计算风险评分作为变量。(图0.670的AUROC价值2)表示一个相对较高的特异性和敏感性。

3.4。这模型的独立和再现性

患者的生存与他们的年龄有关,临床阶段,和其他因素。确定我们的模型的独立性,我们进行了多变量Cox回归分析使用年龄和疾病阶段。我们发现这模型是独立于年龄和疾病阶段(表4)。

进一步然后kaplan - meier分析和ROC分析(表进行5)。我们合并成一个整体数据集训练集和测试集,由年龄57分成两个单独的组。kaplan meier分析表明,这两个组的患者在低风险组存活的时间比在高危人群()。也获得了类似的结果组患者在不同疾病阶段(阶段I和II是合并的,因为有限的标本)除了四期(图S1),这可能是由于相对较小的样本大小。然而,这组的AUROC相当高。这些分析证实,我们的模型是独立于其他风险因素,成功地在每个数据集卓越的低风险高的风险。

4所示。讨论

卵巢浆液性囊腺癌是一种常见的女性生殖器癌症。由于缺乏早期临床症状和有效的诊断,大多数患者被诊断为先进的疾病。此外,由于缺乏有效的治疗,卵巢癌上皮的管理是被动的。开发可靠的预后分子标记提供了有意义的指导一个合理而有效的管理项目。

在这项研究中,我们分析了303份临床样本的卵巢浆液性囊腺癌和相应的RNA-seq数据,观察到的基因表达和生存之间的关系,并最终建立了基于五个因素的风险评估模型。其中两个基因(TSPAN9 [30.- - - - - -34],CYTH3 [21- - - - - -24)直接与癌症相关,CYTH3确定为肝癌的生物标志物。

通过计算每个病人的风险评分,我们发现每一组显示,存活时间显著差异之间的低风险和高风险组,表明该模型准确地预测死亡率。AUROC值测试组为0.670,表示一个相对较高的特异性和敏感性。

总之,我们的基因表达标记可用于准确病人风险评估,预测临床结果证明实用价值。我们的研究结果是基于样本来自303人。扩大样本容量,特别是包括早期癌症患者,将进一步提高模型的预后价值。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

李伟刘和张Qiuhao贡献同样这项工作。

确认

这项工作得到了国家自然科学基金(31471200)。作者感谢南京大学高性能计算中心(HPCC)进行数值计算摘要IBM刀片集群系统。

补充材料

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