阿司匹林预防腺泡的细胞坏死严重急性胰腺炎的老鼠

文摘

阿司匹林具有明显抗炎作用和作为抗炎剂用于急性和长期的炎症。之前的研究表明,阿司匹林缓解急性胰腺炎引起caerulein老鼠。然而,阿司匹林的作用严重急性胰腺炎(SAP)和胰腺腺泡细胞的坏死尚未明确。本研究的目的是确定的影响阿司匹林治疗SAP模型caerulein结合脂多糖引起的。我们发现,阿司匹林降低血清淀粉酶和脂肪酶水平,降低MPO活性,减轻胰腺的组织病理学表现和pancreatitis-associated肺损伤。促炎细胞因子的表达减少,NF -κB p65腺泡的细胞核后抑制阿司匹林治疗。此外,阿司匹林诱导通过TUNEL检测腺泡细胞的凋亡,伯灵顿的表达和半胱天冬酶3是增加和bcl - 2的表达减少。重要的差别,有趣的是,对这些坏死相关蛋白质RIP1 RIP3, p-MLKL观察;另外更重要的是,我们发现,阿司匹林降低了考克斯的胰腺组织水平。总之,我们的数据表明阿司匹林可以防止胰腺腺泡的细胞坏死,减少SAP的严重程度。临床上,阿司匹林可能是SAP的治疗干预。

1。介绍

急性胰腺炎(AP)是一个复杂的病理过程,根据自身消化引起的过早激活发酵菌。美联社是轻微的大多数情况下,通过保守治疗恢复期在5 - 7天内。然而,有-20%的患者约15%严重,长期课程导致致命的攻击(1- - - - - -3]。大量研究显示,胰腺坏死轻微的急性胰腺炎的发展是至关重要的(MAP)对重症急性胰腺炎(SAP) [4- - - - - -6]。

地图有一个短期课程,胰腺结构和功能可以完全恢复,同时,在SAP,一旦腺泡的细胞坏死发生,腺泡的细胞膜的破裂可能发布的一系列炎症因子,包括TNF -和il - 6,导致全身炎症反应综合征;同时,胰腺结构和功能会受损严重。大量的临床和实验研究表明,在美联社之后,特别是在SAP、胰腺的内分泌和外分泌功能经常遭受不同程度的破坏,甚至发展永久性的后遗症,胰腺功能障碍(7- - - - - -9]。因此,防止腺泡的细胞坏死在早期阶段的美联社AP的病理过程中发挥重要作用。

阿司匹林(乙酰水杨酸(ASA),非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药),是世界上使用最广泛的药物之一,由于广泛的药理作用,如抗炎、镇痛和抗血小板效果(10]。除了上面的,早期的证据表明有有利影响阿司匹林在临床前和临床研究在癌症预防11,12),免疫系统(13),和精神疾病14例如,]。针对这一点,阿司匹林的临床价值可能超出我们的想象。

到目前为止,很少有研究解决阿司匹林在急性胰腺炎中的作用。Akyazi et al。15)报道,长期ASA预处理可以防止和/或改善某些血液,血清学,和组织学改变引起caerulein (Cae)诱导美联社。然而,特定的阿司匹林在急性胰腺炎中的作用尚未阐明,阿司匹林可以预防腺泡的细胞坏死是否不清楚。总的来说,本研究旨在探讨阿司匹林的作用在SAP实验模型由Cae结合脂多糖(LPS)。

2。材料和方法

2.1。动物

女性ICR小鼠,23和26克之间的权衡,是获得至关重要的河公司(中国,北京)。在实验之前,动物喂养标准啮齿动物食物和水,控制温度的监控,在12 h光/暗周期至少一个星期。实验动物保健原则(NIH发布85号每个,1996年修订)随访,和实验协议是动物保护委员会批准,北京大学健康科学中心(la2010 - 059)。

2.2。SAP和实验设计的感应

老鼠注射7剂量的Cae (50克/公斤,安娜规范,Inc . CA,圣何塞美国)每隔小时腹腔内;然后用LPS腹腔内注射(7.5毫克/公斤,圣克鲁斯、钙、美国)进行了一个小时后,诱导SAP模型。

动物被随机分配到4组(每组小鼠8 - 12):控制、SAP、L-ASA, H-ASA。对照组的老鼠老鼠给生理盐水(0.9%氯化钠)解决方案代替Cae和LPS腹腔内。阿司匹林(Sigma-Aldrich,圣路易斯,密苏里州)悬浮液体准备0.5%的羧基甲基纤维素钠(CMC-Na, Kemiou化学试剂有限公司,天津,中国)。两个剂量的阿司匹林(12.5毫克/公斤,125毫克/公斤)被用来预处理SAP、基于人体平均体重60公斤,而这些剂量相当于大约100毫克和1000毫克每天在人类,分别为(15,16]。车辆(CMC-Na)或阿司匹林服用1 h之前第一个Cae注入。

2.3。样本收集和准备

动物麻醉下牺牲的戊巴比妥钠腹腔内注射24 h,直到出现麻醉;他们的胰腺和肺部解剖。血液样本采集前和12和24小时后首次Cae注入淀粉酶和脂肪酶的分析。胰腺和肺的一部分在4%多聚甲醛固定磷酸盐(PBS, pH值7.4)12 h进行组织学分析。其余的部分胰腺和肺是储存在−80°C的进一步调查。

2.4。髓过氧化酶(MPO)和环氧合酶(COX)测定

进行化验,胰腺组织样本在生理盐水解冻和均质。组织匀浆是MPO活性和化验COX-1和cox - 2水平测试套件。所有程序按照制造商的指示(南京建成集团,南京,中国)。

2.5。血清淀粉酶和脂肪酶测定

血液通过retroorbital流血。血清淀粉酶和脂肪酶测定采用酶的方法。脂肪酶和淀粉酶的活性决定使用脂肪酶工具包(南京建成Corp .)、南京、中国)和淀粉酶包(中升Beikong生物技术,北京)。所有的程序都是按照制造商的指示。

2.6。组织学检查

胰腺和肺组织样本被固定在4%磷酸盐甲醛、嵌入在石蜡块,苏木精和伊红染色,光学显微镜检查。胰腺和肺部的组织病理学评分分析由两个病理学家进行盲目根据先前描述的方法(17,18]。

2.7。实时反向Transcriptase-PCR (rt - pcr)

胰腺组织的总RNA提取使用试剂盒试剂(美国英杰公司)根据制造商的指示。提取的总rna是溶解在diethylpyrocarbonate (DEPC)水和储存在−80°C。RNA是reverse-transcribed使用RT工具包(美国表达载体)。爆炸的特异性引物被确认使用程序。所有样本量化使用比较CT基因表达的相对定量方法,规范化的18岁。用于放大mrna的引物序列见表1。

2.8。免疫组织化学

提到的抗体是购自圣克鲁斯生物技术(美国加州Santa Cruz)。总之,formalin-fixed,石蜡包埋标本切成5μ米部分和每个组织切片deparaffinized和患者分级乙醇。组织是放置在EDTA抗原修复缓冲区(PH值8.0)抗原检索的微波炉。自然冷却后,组织是磷酸盐(PBS) pH值7.4三次,每次5分钟。然后组织在室温下孵化了25分钟在黑暗中有3%过氧化氢溶液。一夜之间,幻灯片被孵化在4°C潮湿室针对MPO抗体(1:100稀释),NF -κB p65(1: 100稀释),伯灵顿(1:200稀释),bcl - 2(1: 500稀释),半胱天冬酶3(1:300稀释)。然后组织被生物素化的二次孵化抗体(1:200稀释)50分钟。最后,部分与苏木精复染色。幻灯片光学显微镜下观察。免疫组织化学和定量分析蛋白质的表达是根据先前描述的方法(19,20.]。

2.9。免疫印迹(WB)

短暂,胰腺样本均质在冰冷的radioimmunoprecipitation化验(里帕,Beyotime生物技术,北京)缓冲区包含1更易与L phenylmethanesulfonyl氟化物(PMSF, Beyotime生物技术,北京)和鸡尾酒的蛋白酶抑制剂(1:100稀释,罗氏公司、上海、中国)。蛋白质浓度测定采用BCA法(热费希尔科学、马、美国)。等量的蛋白质(50µg)每车道分离10%钠十二烷基sulfate-polyacrylamide凝胶电泳和转移到聚乙二烯二氟化物薄膜(PVDF)。膜被5% (w / v)牛血清白蛋白(BSA, Biosharp,北京)Tris-buffered盐水/ 0.05% Tween-20 (TBST)在室温下2 h在密闭容器和孵化一夜之间在4°C主要抗体receptor-interacting丝氨酸/ threonine-protein激酶(RIP) 1和3蛋白质(1:1000稀释,CST,妈,美国),和phospho-mixed家族激酶域蛋白质(Abcam p-MLKL, 1: 1000稀释,香港,中国)在阻止缓冲区。第二天膜与TBST洗(3×10分钟)和二次孵化山羊anti-mouse或山羊anti-rabbit免疫球蛋白辣根过氧化物酶(合)抗体(1:10000稀释,Sigma-Aldrich有限公司,圣路易。美国密苏里州)稀释5% (w / v)干燥脱脂牛奶在室温下TBST 1 h。最后,膜与TBST洗(3×10分钟),使用ECL开发检测系统(圣克鲁斯生物技术),迅速干燥,暴露于ECL flm。

2.10。量化的细胞凋亡

在胰腺组织细胞凋亡是量化的终端原位dUTP-biotin尼克结束标记(TUNEL,罗氏、上海、中国)测定。简单地说,五部分μ米厚度从胰腺被准备。部分是彩色根据制造商的协议,用光学显微镜检查。细胞凋亡指数计算染色细胞的比例,如前所述[21]。

2.11。统计分析

结果提出了均值±SD。克鲁斯卡尔-沃利斯测试Mann-Whitney紧随其后U测试是用来评估组织病理评分的差异。执行统计分析使用单向方差分析其次是Student-Newman-Keuls测试作为一种事后测试。的值被认为是具有统计学意义。统计分析完成了SPSS 13.0统计程序。

3所示。结果

3.1。阿司匹林降低血清淀粉酶和脂肪酶水平和减轻胰腺的组织病理学改变SAP在老鼠身上

血清淀粉酶和脂肪酶最常见的获得作为美联社的生化标记,我们评估了SAP的严重程度通过测量这些酶的水平。如图1,阿司匹林能显著降低血清淀粉酶和脂肪酶的水平。

我们调查后的胰腺组织病理学改变政府的Cae和有限合伙人。在对照组,胰腺的组织学特征是典型的正常胰腺的架构。与SAP组相比,我们发现与阿司匹林预处理明显减少胰腺损伤的组织学特性L-ASA和H-ASA集团认为低程度的水肿,减少炎症细胞浸润,减轻腺泡的细胞坏死。此外,大剂量阿司匹林预处理是比低剂量的阿司匹林预处理(数据更有效2(一个)和2 (b))。

3.2。阿司匹林降低MPO活性SAP小鼠的胰腺

MPO活性在胰腺检查评估受损组织中性粒细胞浸润。如图3、老鼠与SAP显示胰腺MPO活性增加;然而,阿司匹林的MPO活性显著降低胰腺(图3 (c))。类似的变化也观察到在胰腺组织MPO的免疫组织化学染色(数字3(一个)和3 (b))。

促炎细胞因子的水平被用来评估AP的程度,参与美联社的恶化。在SAP的小鼠模型,正如预期的那样,我们发现的mRNA表达il - 6和TNF -在胰腺组织中显著调节但降低阿司匹林治疗后(数字4(一)和4 (b))。NF -的激活κB感应起着关键作用的多种促炎介质。核易位的NF -κB转录因子信号通路激活的标志。发病机制的炎症通路识别阿司匹林对SAP的角色,我们检查了NF -的表达水平κB p65免疫组织化学染色。如图4,阿司匹林降低NF -κB p65核蛋白质表达胰腺(数字4 (c)和4 (d))。

3.3。阿司匹林的腺泡细胞凋亡诱导缓解巴克斯的表达,bcl - 2,和半胱天冬酶3

腺泡细胞的凋亡被TUNEL染色分析。如数据所示5(一个)和5 (b),Cae结合有限合伙人可以诱导胰腺腺泡细胞凋亡。并与SAP组,TUNEL-positive细胞的数量明显增加了阿司匹林的治疗。与SAP组相比,伯灵顿的mRNA和蛋白表达水平和半胱天冬酶3明显更高,和bcl - 2在ASA集团(数据显著降低5 (c)- - - - - -5 (e))。

3.4。阿司匹林降低RIP1的表达,RIP3, p-MLKL胰腺与SAP的老鼠

最近的研究表明,坏死也受编程途径类似于细胞凋亡,这细胞程序性坏死的确存在于急性胰腺炎(22- - - - - -25]。根据胰腺)染色,我们发现阿司匹林显著缓解胰腺腺泡细胞的坏死(数字2(一个)和2 (b))。我们进一步采用免疫印迹检查RIP1的改变,RIP3, p-MLKL胰腺组织中的蛋白质含量;令人惊讶的是,RIP1的表情,RIP3 p-MLKL阿司匹林管理组显著降低,这是符合病理结果图6。

3.5。阿司匹林减少胰腺COX-1和cox - 2水平的SAP老鼠

阿司匹林是一种NASIDs而且可能抑制环氧合酶(COX)的活动。在我们的研究中,我们已经证实,阿司匹林对环氧酶的影响,我们的研究结果表明,经过Cae联合有限合伙人管理COX-1略有增加,而cox - 2与控制老鼠相比显著升高。同时,阿司匹林干预后,COX-1的活动和cox - 2抑制不同程度与SAP模型小鼠相比,如图7。

3.6。阿司匹林减轻肺组织病理学改变

急性肺损伤(ALI)是最常见的SAP并发症之一。因此,我们发现阿里的程度这个实验老鼠与SAP作为补充。结果表明,在SAP中肺损伤的组织学特性与阿司匹林预处理明显下降,特点是降低肺泡的厚度,减少中性粒细胞浸润,减轻肺泡充血,如图8。

4所示。讨论

在这项研究中,我们首次证实,阿司匹林可显著减轻SAP的严重程度和预防腺泡的细胞坏死的差别,对这些RIP1, RIP3, p-MLKL表达式。在小鼠模型中,SAP及其相关的Cae联合注射LPS引起的肺损伤临床表现类似人类的SAP和肺损伤(26,27]。在我们目前的研究中,我们调查了阿司匹林的效果在一个SAP和相关肺损伤小鼠模型。我们的观察表明,阿司匹林显著减轻胰腺损伤在SAP和相关肺损伤,结果如图所示的组织学特点,MPO活性,血清淀粉酶和脂肪酶水平(数字1- - - - - -3和8)。此外,阿司匹林抑制NF -的核内蛋白表达κB p65腺泡的细胞和肿瘤坏死因子-的信使rna表达水平和il - 6在胰腺(图4),这是至关重要的局部组织损伤扩大美联社的系统性炎症反应。

细胞凋亡和坏死的发病机制产生重大影响。在美联社的早期阶段,各种因素可能导致胰腺腺泡细胞损伤或死亡;因此腺泡的细胞坏死会增加胰腺的细胞内胰蛋白酶的活性组织,释放多种炎症介质和触发炎症级联。然而,腺泡细胞的凋亡减少胰岛素的释放和活动,减轻炎症级联。因此,它通常是公认的炎症坏死是发起者,和细胞凋亡对腺泡的细胞有保护作用26,28]。

阿司匹林可以促进细胞凋亡和监管的表达伯灵顿,bcl - 2,在其他细胞类型(29日,30.]。在我们的研究中,阿司匹林促进腺泡的细胞凋亡,TUNEL染色(数字5(一个)和5 (b)),免疫组织化学和rt - pcr的结果表明,阿司匹林显著抑制bcl - 2的表达和调节伯灵顿(数据的表达5 (c)- - - - - -5 (e));值得注意的是,阿司匹林进一步增加半胱天冬酶3蛋白表达腺泡的细胞,这样upregulation与腺泡细胞凋亡和相关积极预防腺泡的细胞坏死。此外,高剂量的阿司匹林组显示比低剂量的阿斯匹林更好的保护作用。

在过去,程序性细胞死亡被认为只在细胞凋亡发生。这种形式的细胞死亡的特点是诱导变化,最大限度地减少对邻近的活细胞的影响。然而,最近的研究结果显示,另一种形式的死亡,坏死也可以由定义的分子途径,其中一种涉及RIP1 RIP3, p-MLKL关键分子,这种程序性坏死命名necroptosis [31日- - - - - -33]。发现胰腺腺泡细胞的坏死Cae诱导AP模型RIP3缺陷小鼠或MLKL缺陷小鼠与野生型小鼠相比显著降低(23,34,35),这表明,在美联社necroptosis发挥了重要的作用。据我们所知,没有研究目前专注于阿司匹林对necroptosis通路的影响。在我们的研究中,我们采用免疫印迹观察阿司匹林明显减少了RIP1的表情,RIP3, p-MLKL第一次是一致的)染色(图的结果6)。集体,我们推测,阿司匹林保护胰腺腺泡的细胞通过削弱对坏死necroptosis通路RIP1下调表达,RIP3, p-MLKL。

此外,阿司匹林是一种环氧酶抑制剂,主要抑制COX-1的活动以及cox - 2在一些时候。正如我们所知,COX-1根本上是各器官而cox - 2表达的诱导表达和各种创伤性化学,物理和生物因素可以激活cox - 2的表达。以往的研究表明,cox - 2在美联社的发病机制和发挥了重要作用的抑制cox - 2可以明显减轻炎症反应在美联社的老鼠36- - - - - -41]。我们的研究结果表明,在SAP模型的感应Caerulein结合有限合伙人,COX-1水平胰腺组织没有明显升高而cox - 2的水平增长了2.5倍,这是按照它们的生理功能。在我们的研究中,发现阿司匹林可以减少COX-1和cox - 2在剂量依赖性的方式(图7),一方面证实了阿司匹林的药理作用NASIDs另一方面证明了阿司匹林的腺泡细胞损伤减轻炎症反应和保护反对通过抑制cox - 2在美联社。

综上所述,我们的研究表明,阿司匹林可以降低SAP的严重程度,保护胰腺腺泡的细胞在小鼠与坏死。阿司匹林可能可能是一个有前途的临床治疗策略在未来治疗SAP。

相互竞争的利益

本文的所有作者没有利益冲突披露。

作者的贡献

专业化Lu和Zhihui通了同样的工作。

确认

特别感谢将黄魏教授对她的评论和专家技术援助。这项研究是由中国国家自然科学基金(没有。81170438也没有。81300360),国家自然科学基金委扬州市(SQN20140063)、中国博士后科学基金会(2014 m562664),和实验动物平台项目的浙江省科学技术振兴机构(2013 c37022)。

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