分析mirna基因网络，挖掘人和小鼠皮肤下重要的mirna

摘要

遗传网络为物种形态多样性提供了新的机制。在本研究中，我们整合了MGI、GEO和miRNA数据库，分析了人类和小鼠皮肤形态差异下的遗传调控网络。我们发现人类和小鼠皮肤中的基因表达网络差异很大。氧化石墨烯分泌期高度富集，与小鼠相比，这一范畴在人类中是特异性的。这些分泌基因可能参与了人类小汗腺系统的进化。此外，在人类珠体基因(IGs)中预测了62,637个miRNA结合靶位点，而在小鼠IGs中预测了26,280个miRNA结合靶位点。人类的mirna和IGs之间的相互作用比小鼠复杂得多。此外,hsa - mir - 548，mmu - mir - 466， 和mmu - mir - 467在IGs上有大量的靶点，两者都具有抑制宿主免疫应答的作用。这三个miRNA家族的染色体上的分布模式非常不同。miRNA / Igs的相互作用在传统的皮肤基因调节网络中增加了新的维度。我们的结果正在为人和小鼠之间的皮肤差异基因产生新的见解。

1.介绍

皮肤包括皮肤、外套/头发和指甲[1］．哺乳动物的被毛是哺乳动物的主要特征之一[2］．哺乳动物的被毛在形态上存在着巨大的差异，尤其是被毛。所有哺乳动物都有不同程度的毛发[3.］．在大多数哺乳动物中，毛发充足，足以覆盖身体并形成一层厚厚的皮毛，而海豚、裸鼹鼠和人类是所有哺乳动物中最无毛的[4］．然而，患有多毛症的人的面部、眼睑和身体上都有毛发[5，6］．因此，我们提出了一个假设，即在所有哺乳动物中都存在与毛发形成相关的关键基因。由于基因调控途径/网络的改变，哺乳动物具有不同的被毛形态。常见的遗传网络变异已经被证明影响许多复杂的性状，包括被毛形态。因此，为了了解小鼠和人类皮肤表型的分子机制差异，有必要利用系统生物学的范围。比较两个物种间的基因共表达网络和调控网络通常是识别与形态多样性相关的关键生物过程差异的一种有用方法。

哺乳动物表型本体论[7]（http://www.informatics.jax.org/)由17330个术语组成(截至2016年2月8日)，其中大多数术语的特征来自异常小鼠表型。本体论数据库中保存了1627个与被毛相关的小鼠/人类同源基因，具有表型注释(MP:0010771)。高通量实验已经产生了许多微阵列和下一代测序数据，这些数据收集在基因表达综合数据库(GEO)中[8］．遗传网络在生物学研究中得到了广泛的应用，通过研究不同基因之间的关系，弥合了单个基因与生物系统之间的鸿沟。

mirna是一种小的非编码RNA分子，在皮肤发育过程中起着重要作用[9］．miRNA和靶基因之间相互作用的变化可能影响物种之间的表型差异。在这里，我们使用加权基因共表达网络分析（WGCNA）来揭示人和小鼠皮肤基因网络的共享和独特性状。我们识别与生物功能相关的涂层形态有关的共同表达基因的网络，并探讨了两种物种之间这些生物过程的差异。我们还发现候选miRNA可能在皮肤中基因表达网络调节中发挥作用。这些结果提供了系统级洞察整数的进化变化。

2.材料和方法

在本研究中，我们强调了人类的基因网络与小鼠基因网络与小鼠和鉴定与单数遗传途径相关的候选miRNA的比较，并在miRNA和靶向基因之间构建了相互作用网络。图S1在线提供的补充材料http://dx.doi.org/10.1155/2016/5469371显示了研究的管道。

2．1．人类和小鼠的基因和mirna的选择

小鼠/人的表型注释从MGI数据库下载[10］．其中1627个基因与被毛表型相关(MP:0010771)。为了绘制被毛基因(IGs)的染色体位置，R package org.Mm.eg.db [11]和org.Hs.eg.db [12使用了。我们从基因表达（Geo）下载了鼠标和人类的皮肤基因表达数据[13]和来自miRBASE的小鼠和人类miRNAs (http://www.mirbase.org/cgi-bin/browse.pl/) [14］．小鼠和人类1627个基因的3'UTR序列从Ensemble (http://www.ensembl.org/)，由biomaRt用R语言编写[15］．

2．2.基因网络的构建

为了比较人类和小鼠皮肤的基因网络，我们从GEO数据库中选取了许多相关数据[8，然后我们过滤掉所有的数据集，只留下一个核心数据集，这些数据集足够相似，可以用于有用的生物信息学比较。首先，我们下载了所有在同一个Affymetrix平台上运行的数据集，一个在人类平台(GPL570)和一个在小鼠平台(GPL1261)(表S1)。其次，我们在平台上只选择了与皮肤样本相关的实验。第三，从芯片矩阵中提取IGs表达数据。最后，本研究共分析了1487个基因。然后，加权基因共表达网络分析(WGCNA) [16，17]用于这些表达数据集创建人鼠之间的共识网络，并在Cytoscape 3.3.0中对网络进行可视化[18］．

2．3.IGs网络的功能增强

为了对基因本体(GO)和KEGG通路中IGs的术语进行分类和分组，我们使用Cytoscape插件ClueGO实现富集分析。我们设置kappa评分阈值为0.5值为0.05;采用双侧试验、Bonferroni降压和GO term fusion。软件的其他参数设置为默认值[19］．

2．4．表皮基因miRNA靶点的预测

用于预测中枢基因的miRNA靶点，miRanda [20.]软件版本8010http://cbio.mskcc.org/microrna_data/miRanda-aug2010.tar.gz用于预测mirna调控的IGs。miRanda运行状态为sc≥180,en = 1(无能量过滤)，go =−9.0,ge =−4.0,scale = 4.0。我们设置选项严格的防止目标位点出现缝隙和非标准碱基配对。人/鼠miRNA序列作为查询序列，IGs序列作为[20.］．我们还预测了具有两个miRNA预测数据库的目标，Mirtarbase [21]和mirdb [22]，选择交叉靶点构建miRNA-mRNA调控网络。

3.结果

3．1.人与小鼠被毛基因的染色体定位

在人类和小鼠中，我们观察到1627个珠被基因在所有染色体上的均匀分布(补充图S2)。从图S1可以看出，人类和小鼠的染色体上一般有1627个被毛基因分布。这些结果提供了深入了解的生物学基础的表皮表型和性状之间的多效联系。由于被毛基因均匀分布在所有染色体上，因此很难检测出哪一条染色体是被毛表型所必需的。

３．２．基因表达网络

通过使用WGCNA，我们生成了人和小鼠的两种共识网络（图1)，显示一个基因网络的网络热图，以及相应的层次聚类树状图和生成的模块。然后，在Cytoscape中观察基因表达网络。人类皮肤共识网络由560个基因(节点)和18391个相互作用(边)组成，而小鼠皮肤基因网络只有一组由368个基因(节点)和1757个相互作用(边)组成(图)2)．为了评估基因网络的复杂性，我们计算了基因表达网络的相互作用度。人和小鼠的平均相互作用度分别为32.8（18391/560）和4.8（1757/368）。

我们使用ClueGO比较了人类和小鼠共识网络中第一组和第二组的三个基因簇(图)2)．44个显著超额代表的类别被确定(图)3.)．大多数细胞过程的正调控被聚为两个独立的模块。三个基因簇中有一半以上的共同基因参与了细胞和代谢过程的调控，如含碱基化合物代谢过程的负调控和大分子生物合成过程的调控。一些最重要的类别是对刺激的反应、定位的调节、生物过程的负调节、细胞分化、单细胞多细胞生物过程和对有机物的反应。模块分析表明，大多数对刺激基因的响应和对有机物的响应在三个簇中是共同的。

此外，我们发现四个氧化石墨烯术语高度富集，与小鼠相比，这些术语在人类中是特异性的。这四个GO术语可以分为三类(图4)．分泌调节范畴包含两个GO术语:分泌调节和细胞分泌调节。

3．3．IGs中的miRNA靶位点

mirna与表皮发育有关。为了研究miRNA是如何与基因网络相互作用的，我们使用miRanda来预测IGs的miRNA靶点。选取1627个人类IGs，预测了62,637个miRNA结合靶位点，并使用2588个人类miRNA数据集进行分析。选取1627个小鼠IGs，预测了26280个miRNA结合靶位点，并使用1915个小鼠miRNA数据集进行分析。一个单独的miRNA可以调控数百个转录本，一个单独的转录本可以有多个相同或不同序列的miRNA的结合位点。为了确定主要miRNA在miRNA靶文件中所占的比例，我们根据IGs的靶数量选择了排名前10的miRNA家族(表)1)．的hsa - mir - 548家庭已经预测了4643个目标网站，分布在541年的人类。的mmu - mir - 466家庭和mmu - mir - 467家系分别预测了1704个靶位点和956个靶位点，分布在小鼠375个和310个IGs上。的hsa - mir - 548家族广泛分布在整个人类基因组中。然而，这两个miRNA家族都位于内含子中Sfmbt2小鼠2号染色体上的基因(图5)．这三个miRNA家族有共同的靶基因(图)6）可能对皮肤形态发生呈现一些相似性功能。

3．4．miRNA-mRNA调控网络的构建

使用两个miRNA预测数据库miRTarBase和miRDB来验证miRanda的结果。选取三种算法的交叉靶点构建miRNA-mRNA调控网络(表S2)。在Cytoscape中可以看到人类和小鼠的miRNA/target mRNA对和基因网络，其中miRNA到基因的边代表一种潜在的调控关系，基因到基因的边代表一种表达相关性。网络由两个几乎独立的组组成，当microrna加入到人类表达基因网络中(图7)．这些miRNA-target相互作用是添加到小鼠的网络中，对小鼠皮肤中的共识网络没有显著影响(图)7)．

4.讨论

近年来，大量的生物数据库已经出版。如何在系统生物学中整合这些资源是分析某些生物学问题所面临的巨大挑战[23］．在本研究中，我们整合了MGI、GEO和miRNA数据库，分析了人类和小鼠皮肤形态差异下的遗传调控网络。MGI数据库中保存了1627个与被毛表型相关的鼠/人同源基因。这些基因广泛分布在小鼠基因组和人类基因组中，表明被毛是一种具有多基因决定论的数量表型。我们还利用GEO数据库中的基因表达矩阵构建了IGs的表达相关网络。随着进化的进程，生物的复杂性增加了。然而，有机体的复杂性并不仅仅与它的基因数量有关[24］．现在，交互程度作为一个直接的检测器被用来评估基因网络的复杂性[25］．我们的结果显示，人类皮肤的网络比老鼠的要复杂得多，这可能是因为人类的皮肤结构在解剖学层面上比老鼠复杂得多[26］．许多研究报道，在物种从低等物种向高等物种分化的过程中，一个基因可以进化出新的功能，以适应环境的变化[27，28］．Erwin和Davidson报告说，基因网络的重组可能改变动物的形态，而进化的基础是基因调控网络中的调控变化[29］．这些结果也证实了我们的假设，即与毛发相关的关键基因存在于每一个哺乳动物基因组中，哺乳动物形态的多样性正是由于基因调控网络的差异造成的。

GO术语类的分析表明，细胞过程和对刺激基因的反应的大多数正调控在三个簇中都是常见的，这可能是由于皮肤对体内和体外环境的感知功能[30.，31］．换句话说，这些普通类别在人和小鼠皮肤中涉及保护[32，33,感觉34]、温度调节[34),免疫(35]、外分泌和内分泌。通过比较表达网络中这些基因的GO术语，人类皮肤中丰富了分泌调节类术语。人类有小汗腺和热大汗腺。大汗腺总是与毛囊相联系，小汗腺几乎覆盖了人的整个体表[36]，而小鼠的小汗腺只在脚垫上发现[37］．这些结果可能为人类热汗腺系统的进化提供了重要的见解。这些基因的分泌类型可能与人体小汗腺系统有关。

miRNA在调节皮肤发育和形态发生中起重要作用[38］．miRNA家族是一组具有共同种子序列的miRNA，具有相似的调控功能[39］．我们发现了hsa - mir - 548家族在人类和人的mirna中具有最多的靶位点mmu - mir - 466和mmu - mir - 467家族是小鼠miRNAs列表的前两名。一般来说，增加一个基因内靶位点的数量可以提高miRNA调控的效率[40］．更多的靶位点为miRNA的识别提供了更多的机会，提高了转录调控的动力学和整体水平[41］．mir - 548是灵长类特有的miRNA家族，有69个成员分布在几乎所有的人类染色体上[42］．的hsa - mir - 548家族参与多种生物过程，如信号通路、免疫、成骨分化和一些癌症[43- - - - - -47］．hsa - mir - 548参加干扰素对细胞上的病毒和细菌感染作出反应的信号[46］．hsa - mir - 548也可以通过降解降低宿主的抗病毒反应干扰素-λ1［43］．UVB辐射可以下调hsa - mir - 548人表皮黑素细胞的48］．这些结果表明hsa - mir - 548可能有助于人类皮肤转录组的动态调控网络。与人类相比,mmu - mir - 466和467仅位于SFMBT2基因的内含子10中的家庭。Intron 10的该区域具有较大的miRNA簇，其特异性存在于小鼠和大鼠中[49］．基于MiRBase数据库（http://www.mirbase.org/)定义，集群mirna是位于同一染色体10kb距离内的一组mirna。在这项研究中,mmu - mir - 466，mmu - mir - 467， 和mmu - mir - 669与Sfmbt2基因共享一个核心启动子区域和转录起始位点。的表达式mmu - mir - 466和mmu - mir - 467在小鼠的毛囊周期中有明显的波动[50]并通过姜黄素饮食在小鼠的黑色素瘤中下调[51］．和组蛋白的脱乙酰化和代谢氧化应激可以诱导活性mmu - mir - 466［52］．皮肤作为身体和病原体(致病的有机体)之间的屏障，是先天免疫系统的一部分[53］．这两个hsa - microrna - 548和mmu - mir - 466和mmu - mir - 467能抑制宿主免疫反应[54］．未来有必要开展这些miRNAs如何参与被毛形态发生的研究。当我们通过三种预测算法将mirna与其靶基因的关系添加到表达相关网络中，将人类基因调控网络中的这两个簇整合在一起，为人类基因覆盖下的遗传网络增加了一个新的维度。基因调控网络中枢纽基因的变化导致了进化的交替和形态的差异[29］．

5.结论

遗传网络变异已经被证明会影响许多复杂的性状，包括被毛的形态。在这项研究中，我们试图比较人类和小鼠皮肤中mirna和IGs的调控网络。我们从GEO数据库下载人类和小鼠皮肤的mRNA表达数据，由WGCNA创建物种内共识网络。人与鼠之间的共识网络存在很大差异;与老鼠相比，人类的共识网络更为复杂。在人体中发现了两个主要的调节网络:一个模块包含286个专门参与分泌的IGs，而另一个模块包含250个在应激和分解代谢过程中富集的IGs。与小鼠相比，人类的分泌类基因可能与人的小汗腺系统有关。在人类IGs中预测了62,637个miRNA结合靶位点，在小鼠IGs中预测了26,280个miRNA结合靶位点。人类的mirna和IGs之间的相互作用也比小鼠复杂。为了进一步检测这些miRNA的作用，我们在IGs表达相关网络中加入了miRNA/IGs特异性调控网络，这将向皮肤调控网络的维度推进。hsa - mir - 548，mmu - mir - 466， 和mmu - mir - 467在IGs上有大量的靶点，两者都具有抑制宿主免疫应答的作用。在皮肤形态发生过程中，转录因子对下游基因的调控以及miRNA对转录因子的调控影响着基因的时空表达。我们的研究结果为了解人类和小鼠皮肤差异的遗传网络基础提供了新的途径。

相互竞争的利益

作者宣称没有相互竞争的利益。

作者的贡献

吴江洪、龚husile对这项工作贡献相当。

致谢

作者感谢美国印第安纳州立大学生物系的丁立中提供的R脚本，感谢美国印第安纳州立大学生物系的Ethan Rath对手稿的抛光，感谢印第安纳州立大学基因组倡导中心提供的工作空间和尖端的计算服务器。这项工作得到了国家自然科学基金(31560623 Jianghong Wu博士博士和31260538/31560622吴文光家张),内蒙古自然科学基金(2013 ms0414),创新的基础IMAAAHS (2013 cxjjm09 Jianghong Wu博士),遗传资源与进化国家重点实验室,中国科学院昆明动物研究所(GREKF13-02);中国博士后科学基金(2014M562351 -吴江红)。

补充材料

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