微分在癌症研究中基于Coexpression网络监管分析

文摘

高通量技术的快速发展和大的转录组数据,积累大量的计算方法和微分分析和网络分析等算法提出了探索全基因组基因表达特征。这些努力旨在将潜在的基因信息转换成有价值的知识在生物和医学研究领域。最近,巨大的综合研究方法,致力于解释肿瘤疾病的发展和进步,而微分监管分析(DRA)基于基因coexpression网络(GCN)越来越多地扮演一个健壮的补充常规微分表达式分析揭示监管职能的癌症相关基因如逃避生长抑制和抵抗细胞死亡。微分监管分析基于GCN前瞻性并显示其重要作用发现致癌特性的系统属性。在这里我们简要回顾基于GCN微分监管分析的范式。我们也关注的应用微分监管GCN癌症研究和分析的基础上指出,半径标注是必要的和非凡的大规模的致癌作用揭示潜在的分子机制研究。

1。介绍

在过去的十年中,大量的计算方法和算法如微分分析和网络分析1,2)提出了探索全基因组基因表达特征与高通量技术的快速发展和巨大的转录组数据的积累。这些努力在计算基因组领域致力于基础基因信息转换成有价值的知识在生物和医学研究领域(3,4]。最近,巨大的综合研究旨在解释癌症的发展和进步,因为阐明分子调节机制,特别是肿瘤疾病的失调机制,使得在医药方面大有好处。虽然部分不同的监管职能的癌症特征如逃避生长抑制和抵抗细胞死亡(5)透露,整个失调的机制尚不清楚。

癌症是一种复杂的疾病,一种有效的方法来研究监管基因在癌症中的作用是总结成网络(6]。建议基因具有相似或相关的表达模式可能导致相同的监管功能和基因coexpression模式揭示了coexpression网络分析可能会导致更多深刻的发现潜在的监管机制(2,7]。通过比较不同的癌症和正常状态之间的监管网络,具体差异的基因可以被确认为网络功能失调的癌症。大量的逆向工程方法开发了从基因表达数据构建监管网络。肖为例子,提出布尔模型来分析和刺激基因调控网络(8]。基于贝叶斯模型的一些方法导致贝叶斯网络和广泛应用9- - - - - -11]。非线性微分方程模型也是开发建设监管网络(12]。前生物知识,如转录因子(TF)目标管理关系或miRNA-target监管关系也可以集成到模型框架(11,13,14]。这些反向和正向综合方法应该有较小的假阳性率提取信息的见解转录组的行为。

虽然网络分析提供了可能性,全面理解生物过程,它增加了计算复杂度。减少搜索空间网络分析之前在高维数据分析是必要的。减少计算负担的一个显而易见的策略是建立一个子网在一个给定的一组基因,如之前报道疾病相关基因(15)或在差异表达基因(16- - - - - -18]。差异表达分析(DEA)比较均值之间的基因表达值,控制样品和识别统计检验显著差异表达的基因。在当前的转录组分析过程,DEA已经成为基础研究和分析的第一步。

最近,微分coexpression分析(DCEA)越来越多地扮演一个健壮的补充DEA (2),广泛用于发现致癌特性的系统属性。通过计算基因对之间的相关性的变化,而不是意味着表达水平,DCEA提供更多的信息关于表型变化相关监管网络19- - - - - -24]。因此,微分监管分析基于coexpression网络可能会发现更多的见解的监管机制。

在本文中,我们将介绍微分监管的模式分析(DRA)基于基因coexpression网络(GCN)。我们也关注基于政府通讯半径标注在癌症研究中的应用,指出半径标注是必要的和非凡的揭示潜在的监管机制在大规模致癌研究。

2。范式的微分监管分析基于基因Coexpression网络

微分监管分析基于基因coexpression网络已广泛应用于癌形成监管的研究,主要包括三个过程如图1:coexpression构建基因网络基于转录组数据,根据基因coexpression网络监管分析,微分监管比较不同条件下。

2.1。基因Coexpression网络建设

基因的基因coexpression网络,节点及其相关性是由网络的边缘。皮尔森相关系数(PCC)是主要用分数来衡量基因表达相关的趋势(25- - - - - -28]。PCC的价值范围从−1 - 1和PCC的绝对值越大,意味着更高的基因对之间的相关性。当构建基因coexpression网络,相关阈值被选中。后删除无意义的边缘或微不足道的协调基因双阈值,基因coexpression网络是由显著相关基因对保持如图1(一)29日]。

加权关联网络分析(WGCNA) [27,28)广泛用于构建coexpression网络基于基因表达数据和实现网络分析(19,21,30.]。它总结了集群高度相关的基因通过定义一个连续网络邻接是一个初始的力量减少low-adjacency基因配对。WGCNA分析集群结构,探讨了模块或模块与基因之间的关系。政府通讯拓扑字符可以深入研究WGCNA和这个伟大的优势使得WGCNA GCN施工方法在研究中使用最多的之一。有许多coexpression WGCNA提供的模块检测方法为用户选择自己的首选之一。与此同时,选择一个合适的WGCNA GCN建设所需的阈值。GCN建设WGCNA的限制之一是,它是无向。其他需要先验知识如果进一步监管分析基于政府通讯设计。

在DCGL性质的定量方法26,31日)采用half-thresholding策略构建特定的政府通讯。也就是说,如果至少一个特定的链接的两个coexpression值超过阈值时,该链接在coexpression网络从两个不同的条件下保存26,31日]。通过这种方式,忽略细微的差异通过过滤掉那些noninformative链接的相关性值在两个网络是无关紧要的。政府通讯由DCGL也没有方向。

高斯图形模型(药物)是另一种方法来构建基因coexpression网络(32- - - - - -34]。基于协方差的假设基因对遵循多元高斯分布,计算偏相关基因对之间的相关性程度其他基因的影响后删除。与事实的相关性在PCC-based方法计算了基因对自己,相关性的基因对GGM-based方法考虑信息的其他基因,这使得GGM-based GCN更类似于真正的生物网络。

提出了一些算法与关注如何推断基因相关的结构关系。准确的蜂窝网络的重建算法(ARACNE) [35,36政府通讯建设)是一种方法,也注重局部网络属性GCN通过计算基因的三胞胎。上下文关系的可能性(CLR) [37)算法计算基于相对关联的经验相关性周围的基因。MRNET是一个迭代的特征选择算法,并使用最大相关性和最小冗余标准(38]。

解码(微分coexpression和微分表达式)结合信息从微分coexpression和微分表达式设置阈值系统基于卡方最大化(39]。

最近政府通讯建设由平面过滤网络分析算法(PFNA)和多尺度嵌入基因Coexpression网络分析(MEGENA) [40,41]。根据这个算法,构造GCN球面上,基因之间的联系对别人不交叉。他们有优势从相似矩阵中提取最相关的信息从复杂网络系统基于拓扑球体。

2.2。根据基因Coexpression网络监管分析

后基因coexpression网络构造基于转录组数据,监管信息可以提取各种监管之下的分析方法根据研究欲望,如图1(b)。最常见的方法是使用TF-target监管关系的先验知识或miRNA-target监管关系强调具体的监管子网(25]。

另一个重要的方法寻找监管元素是聚类方法。coexpression分析的主要目标是发现生物相关模块或基因组。在WGCNA,层次聚类方法用于识别子网(高度相关的基因27]。明显紧凑subclusters验证的平均最短路径距离在每个集群的集群大小。非负矩阵分解聚类方法(42- - - - - -44)也采用集群利益coexpressed基因的特性。

根据基因coexpression网络的拓扑结构,一些有趣的人物,如中心基因可以帮助解释监管功能包含在政府通讯。连接之下提出了基因如何连接到其他基因和基因中心的非常高水平的连接。中心基因通常是不同的基因模块之间的联系,应该是一个具体的研究重点调查cancer-correlated基因模块。例如,杨等人构建基因coexpression网络基于转录组和临床数据的四种癌症的类型和发现预后信使rna基因往往不是中心基因(24]。他们建议中心协调基因在不同通路的基因参与监管流程。周等人研究了子宫内膜癌基因(ECs)中心通过构造WGCNA coexpression网络,这些中心基因参与抗原加工、细胞粘附和细胞循环调节(21]。另一方面,失去连通性coexpression网络中是一种常见的拓扑特征在不同种类的癌症(45]。

2.3。微分监管比较不同条件下

区分不同的监管元素在不同条件如肿瘤和正常组织,或者不同的癌症类型,甚至跨物种(人类和小鼠)46)有助于理解功能失调的监管。

有两种方法来执行监管比较不同条件下差。第一种方式是构建基因coexpression网络基于每个条件和比较不同构造gcn提取不同的监管元素,如图1(c) (24,30.]。另一种方法是计算各种条件明显不同的相关性,建立一个网络基于这些选择基因双(47,48]。微分监管比较不同条件下能够找到微分基因或基因模块在不同的条件下,提供有用的信息。在DCGL v2,不同coexpressed TFs被定义为微分调节基因(drg)和优先排名进行诊断相关监管机构认为诱发兴趣的表现型DRrank R的函数包DCGL2 [25]。例如,RIF DRrank功能的算法结合了三种类型的转录组信息和分配一个高分的TFs“累计大多数不同连接到最丰富的差异表达基因”(25,49]。

3所示。应用微分监管分析基于GCN癌症研究

最近,基于GCN微分监管分析应用于越来越多的癌症研究。在下面,我们举些例子的应用和总结该综合方法的优点。

3.1。揭示功能失调的监管在癌症研究中基因和子网

直接利用微分监管分析(DRA)半径标注是能够区分功能失调的监管子网或癌症通路状态。例如,江泽民等人构建高度保存基因本体生物过程(GO_BP)基因coexpression网络和前列腺癌coexpression网络通过使用WGCNA方法。与监管分析他们发现548 GO_BP coexpression模块和294名前列腺癌coexpression模块。通过比较这些模块的差异,他们发现了55守恒的前列腺癌coexpression模块(30.]。和有五个模块,大大丰富和前列腺癌候选基因。这五个模块以调控细胞凋亡,对压力的反应,细胞定位、蛋白质定位(30.]。Udyavar等人coexpression网络建设基于数据集进行组合正常,腺癌,鳞状细胞癌,小细胞肺癌(SCLC)由WGCNA组织标本。他们比较重要的模块分布在四种样品和派生一个SCLC-specific中心网络分类器和确定脾酪氨酸激酶作为候选生物标志物和治疗目标SCLC (19]。

癌症被认为是一种复杂的疾病与多层次发展的过程。基于政府通讯半径标注能够将光动态监管关系的癌症在其不同的发展水平。例如,曹等人首先构建基因coexpression网络正常的腺瘤,carcinoma-specific胃致癌作用减少搜索空间的潜在基因(48]。这些潜在的监管基因获得后,三个微分构造网络。通过比较构造微分网络信息和信号通路信息的三个发展阶段,监管角色GATA6和ESRRG及其信号通路的胃致癌作用提出了(48]。这项工作框架是前瞻性和可扩展到其他癌症研究。吴等人也进行了系统级的研究胃癌通过构造五phenotype-specific coexpression网络(50]。连接的比较分析表明,中心基因只在正常退出网络扮演了一个重要的角色在胃肿瘤发生和中心仅与肿瘤相关基因在特定的生物网络是丰富。阮等人确定具体途径与肾细胞癌(RCC)基于不同coexpressed链接检测的三种方法:皮尔逊相关性,贝叶斯网络,WGCNA。这些RCC-related通路有助于解释RCC的底层监管机制29日]。Khosravi等人建立了独立的从每个前列腺癌基因调控网络,发现关键转录因子参与前列腺癌根据中心类型变化(51]。这些动态网络研究在癌症阶段以及揭示监管模式的变化在癌症的发展。

3.2。实用和有益的多级网络分析时结合microrna和lncRNAs数据

与小分子核糖核酸的新兴角色(microrna)和长非编码rna (lncRNAs)基因调控网络,越来越多的microrna基因研究和lncRNAs执行在癌症研究方面52- - - - - -58]。通过整合基因组microrna与mrna lncRNAs数据构建多层次co-expression网络和分析微分调节机制,microrna的致癌作用的理解功能和lncRNAs可以大大提高从系统级别的观点。

例如,林等人建造了一个cross-cancer microrna的微分coexpression网络和识别两个潜在miRNA-regulated oncomodules相关(的患者生存预后较差59]。这项研究表明,中断的microrna积极coexpression癌症可能导致癌症发展。有很多努力发现lncRNAs在癌症的监管措施56,57]。半径标注基于coexpression网络还可扩展lncRNAs-cancer基因网络分析。InCaNet是一个包含预先计算的重要数据资源coexpression双9641 lncRNAs和2544 well-classified TCGA 2922年癌症基因匹配的样品(60]。和InCaNet有助于探索特定的监管职能lncRNA-cancer基因相互作用在癌症研究。大多数lncRNAs的监管职能是未知的和基于lncRNAs-cancer半径标注基因网络的能力进行预测。根据假设基因或节点组可以执行类似的功能,Cogill以和王确认之前无特征的列表lncRNAs coexpressed与主要癌症基因在他们的研究(20.]和浩等人推断lncRNAs与食管鳞状细胞癌ESCC从构造coexpression网络和微分监管分析61年]。此外,一个集成miRNA-mRNA-lncRNA coexpression网络分析是由吴等人研究雌激素receptor-regulated转录组在乳腺癌(62年]。所有这些多层次研究扩大我们对癌症生物学调控机制的理解。

3.3。适用于医药方面

由于基于政府通讯半径标注是一个系统级的分析方法,探讨了监管机制的疾病,它已被广泛应用在医学和制药方面。通过整合临床信息等其他信息或药物靶基因信息,基于政府通讯半径标注有更多的潜在贡献医药研究的理论基础。

例如,预后基因为癌症的预后和治疗是非常重要的。通过整合生存信息、杨等人研究了系统级预后基因在四种癌症类型由半径标注基于政府通讯(24]。发现新的生物标志物或分子亚型的癌症也是宝贵的分层的临床研究。DRA-based签名有能力为不同的亚型分类患者不同的临床结果。与此同时,DRA-based签名是特色每个亚型的不同的监管模式。吴等人发现小说three-transcription-factor签名包括AHR, NFIL3, ZNF423神经胶质瘤分子亚型的基于政府通讯半径标注。这three-gene DRA-based签名集群神经胶质瘤病人分成三大显著不同的亚型患者生存以及转录组模式(47]。金等人抓获12基因网络模块构造加权的卵巢癌生存和微分coexpression网络和该模块显示了一个与细胞死亡(密切相关63年]。所有这些预后半径标注研究基于GCN帮助生存提供一个更准确的预测。此外,DRA-based预后签名有更多潜在的探索致癌作用机制导致更好的精密医学在癌症诊断和治疗。

4所示。讨论

监管分析一直是生物学研究的焦点。理解每个监管元素在生物过程的功能是基本的和具有挑战性的。大规模、多层次测序数据提供更多的机会来揭示分子调控机制从系统的观点。微分监管分析是用于区分微分监管元素在不同的条件或不正常的监管特定异常状况。例如,癌症被认为是一个复杂的遗传疾病和癌症中不同的音标铅字体现监管机制。功能失调的监管元素优先在致癌作用的研究因为监管的重要作用以及潜在的癌症治疗。

早在过去的十年里,基因表达数据为特定表型是非常有限的,研究人员必须使用各种细胞系数据构建概念性的基因调控网络(14]。然后很难解释微分调节肿瘤类型之间的关系。最近,与大规模的积累和多尺度数据,研究人员能够运用微分监管分析来确定具体的监管模式在一个特定的癌症类型。由于微分监管分析基于coexpression网络系统级属性,它有很大的力量来发现潜在的分子机制和功能失调的监管元素从大规模数据的复杂系统。随着微分监管的发展分析基于coexpression网络本身及其应用在越来越多的基因组和大数据的研究,提出了其本质在癌症研究和潜在的作用。

从技术上讲,coexpression网络建设的基本出发点微分监管分析在整个调查过程中扮演着重要和关键的角色。因此,构建网络数据集和方法必须加以仔细地检查。例如,Ballouz等人建议最少的实验标准来获得有用的功能连通性和拓扑信息与微阵列coexpression大于20样品和阅读深度大于10 M /样本(64年]。微分监管基因的选择依赖于所选择的方法或算法在基于政府通讯半径标注(22,65年,66年]。例如,两个条件之间的差别分析,其次是监管分析,可以执行后两个基因coexpression网络构造。有时,监管分析基于两个条件之间coexpression网络进行了第一次和比较差的监管执行后的元素。所有这些步骤在电流差动监管分析方法相对灵活的根据具体研究和信息的目的。基于政府通讯半径标注方法可能需要进一步标准化和改进来更好地服务更多的致癌作用研究在医学和制药等领域。

5。结论

在这次审查中,我们总结微分监管的范式分析基于coexpression网络微分的转录组数据和应用的监管分析基于GCN癌症研究。基于GCN微分监管分析证明是一个必要的和潜在的工具在基础功能基因组研究揭示潜在的分子机制以及实用的致癌作用的研究。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作的赠款支持国家重点科学仪器和设备开发项目(2012 yq03026108),中国国家自然科学基金(31501077)、国家“973”重点基础研究发展计划(2012 cb316501和2013 cb910801)和基础研究项目上海市科学技术委员会(14 dz1951300 14 dz2252000)。

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